臨床藥理學：第二章 臨床藥物代謝動力學

1、第二章 臨床藥物代謝動力學目的與要求：1.掌握藥物在人的體內過程以及各種因素對藥物在人的體內過程的影響。2.熟悉各種藥動學參數(shù)及其臨床意義。3.了解藥動學的臨床應用以及疾病對臨床藥動學的影響。 教學內容：（2 學時）一、藥物的體內過程及其影響因素二、藥動學基本原理及其參數(shù)的計算三、藥動學的臨床應用四、疾病對藥動學的影響臨床藥物代謝動力學： （clinical pharmacokinetics）簡稱臨床藥動學，是藥動學的分支，它是應用動力學原理和數(shù)學模型，定量、動態(tài)地描述藥物的吸收、分布、代謝、排泄過程隨時間變化規(guī)律，即藥物的體內過程。第一節(jié) 藥物體內過程及其影響因素一、吸 收（Absorpti

2、on）二、分 布（Distribution）三、代 謝（Metabolism）四、排 泄（Excretion）一、吸 收（Absorption） 吸收是指藥物從給藥部位進入血液循環(huán)的過程。 影響因素：藥物的理化性質、劑型、吸收部位的血流量、給藥途徑等(一) 藥物的理化性質1、脂溶性2、解離度3、相對分子量脂質雙分子層（二）給藥途徑不同給藥途徑吸收速度依次為： 氣霧吸入 腹腔注射 吸入給藥 舌下給藥 肌內注射 皮下注射 口服 直腸給藥 皮膚給藥消化道內吸收消化道外吸收人體胃腸道示意圖1、消化道內吸收消化道吸收部位：（1）口 服給藥（2）舌下給藥（3）直 腸胃小 腸大 腸影響口服給藥吸收的因素：1

3、）藥物 方面因素2）機體 方面因素 1）藥物方面因素解離度、脂溶性、相對分子質量劑型因素：藥物粒徑的大小、賦形劑種類等2）機體方面因素胃腸內 pH胃排空速度及腸蠕動腸內容物首關效應 ( first pass effect )藥物的轉運體2、消化道外吸收（1）皮膚、粘膜吸收（2）注射部位吸收（3）呼吸道吸收（三）制劑因素口服劑型生物利用度高低順序依次為： 溶液劑 混懸劑 顆粒劑 膠囊劑 片劑 包衣片二、分 布（ Distribution ） 分布是指吸收入血的藥物隨血流轉運至各組織、器官的過程。 藥物的分布速率主要取決于藥物的理化性質、器官血流量及膜的通透性。影響藥物分布的因素：（一）血漿蛋白結

4、合率（二）細胞膜屏障 : BBB、胎盤屏障等（三）器官血流量與膜的通透性（四）體液pH與藥物的解離度（一）血漿蛋白結合率白蛋白 - 酸性糖蛋白脂蛋白血 漿:血細胞：如紅細胞（二）細胞膜屏障 Blood Brain Barrier ,BBB2. 胎 - 盤屏障3. 血 - 眼屏障4. 血 - 關節(jié)囊屏障血-腦屏障 Blood Brain Barrier胎盤屏障 孕婦服藥應非常慎重（三）器官血流量與膜的通透性（四）體液 pH 與藥物的解離度7.07.4三、代謝（Metabolism）又稱生物轉化（Biotransformation） 生物轉化或稱藥物的代謝是指藥物在體內發(fā)生的化學結構的改變。 肝臟

5、是藥物代謝的主要部位，其它如胃腸道、肺、腎、皮膚、腦、腎上腺、睪丸、卵巢等也能不同程度的代謝某些藥物。（一）生物轉化的類型及其催化酶類 型： I 相反應：氧化、還原、水解 II 相反應：結 合催化酶： 微粒體酶系 非微粒體酶系藥物代謝的臨床意義：代謝使藥物失去活性代謝使藥物降低活性代謝使藥物活性增強代謝使藥理作用激活代謝產生毒性代謝物（二）生物轉化的影響因素1、遺 傳2、環(huán) 境3、生理因素與營養(yǎng)狀態(tài)4、病理因素1、遺 傳遺傳因素對生物轉化影響很大。 如：異煙肼 異喹胍 美芬妥英2、環(huán) 境I 、 酶的誘導II、 酶的抑制3、生理因素與營養(yǎng)狀態(tài)如：年 齡 食物及營養(yǎng)4、病理因素如：嚴重肝病 心力衰

6、竭四、排 泄（Excretion） 排泄是指體內藥物及其代謝產物排出體外的過程。 腎臟是藥物排泄的主要器官，其它排泄器官如膽汁、肺、乳腺、唾液腺、汗腺等（一）腎排泄藥物的機制及其影響因素1、腎小球濾過2、腎小管分泌3、腎小管重吸收腎排泄示意圖：（二）膽汁排泄及其影響因素 膽汁排泄是腎臟外排泄中最主要的途徑。 維生素A 、 D 、 E 、 B12、性激素、甲狀腺素及其這些物質的代謝物從膽汁排泄非常顯著。（三）乳汁排泄及其他排泄途徑 乳 汁 唾 液 肺 汗 腺第二節(jié) 藥動學的基本原理及其參數(shù)的計算一、藥動學的基本原理二、藥物代謝動力學參數(shù)及其基本計算方法一、藥物代謝動力學的基本原理 藥物代謝動力學

7、（簡稱藥動學，pharmacokinetics）是應用動力學原理和計算公式闡明藥物體內的過程隨時間而改變的量變規(guī)律，從而揭示藥物在體內的位置以及藥物濃度與時間的關系，以便更好的了解藥物的作用和指導合理用藥。（一）動力學模型1、一室開放型模型（open onecompartment model）2、二室開放型模型（open two compartment model ）- 房室模型1、一室開放型模型 藥物進入體內后，能迅速向各組織器官分布，以致藥物能很快在血液與各組織臟器之間達到動態(tài)平衡的都屬單室模型。例：一室模型靜脈注射給藥X0Xk轉運方程：2、二室開放型模型 藥物進入體內之后，能很快的進入機

8、體的某些部位，但對另一些部位需要一段時間才能完成分布。從速度論的觀點將機體劃分為藥物分布均勻程度不同的兩個獨立系統(tǒng)，即二室模型 “中央室” “外周室”k21k12Central compartmentPeripheral compartmentk10Dose例：二室模型靜脈注射給藥 中央室 周邊室轉運方程：二室模型靜脈注射給藥分布相消除相tlgC- /2.303 - /2.303（二）速率過程1、一級速率過程 （first order kinetics process）2、零級速率過程 （zero order kinetics process）3、非線性速率過程（nonlinear proce

9、sses)1、一級速率過程 是指藥物在某房室或某部位的轉運速率與該房室或部位的藥量或濃度的一次方成正比，即單位時間內轉運或消除恒定比例的藥量。d Cd t= - k C即經拉氏變換得：C = C0 ek t取對數(shù)得：lg C lg C0 - kt/2.303一級動力學過程的特點：（一） 藥物轉運呈指數(shù)衰減，單位時間轉運的百分比不變，轉運量隨時間而變化。 半衰期恒定，與藥物劑量或濃度無關。 一次給藥血藥濃度時間曲線下面積與給藥劑量成正比。一級動力學過程的特點：（二） 按相同劑量、相同間隔時間給藥，約經5個半衰期達到穩(wěn)態(tài)血藥濃度，停藥后約經5個半衰期藥物在體內完全消除。2、零級速率過程 是指藥物自

10、某房室或部位的轉運速率與該房室或該 部位的藥量或濃度的零次方成正比。d Cd t= - k C 0 = kC = C0 k t 轉運速率與劑量或濃度無關，單位時間轉運的量不變，轉運的百分比隨時間而改變。 半衰期與初始給藥劑量有關。 藥時曲線下面積與給藥劑量不成正比。零級速率過程特點：3、非線性速率過程可用 Michaels-Menten 方程描述 dC/dt 是t 時刻的藥物消除速率，Vm是該過程的最大速率，Km是米氏常數(shù)，表示消除速率達到Vm一半時的藥物濃度。dCdt-=Vm CKm + C（線性動力學）1、當 Km C 時，米氏方程可簡化為：dCdt-=Vm CKm + CdCdt-=Vm

11、 C Km2、當 Km C 時，米氏方程可簡化為：（恒速消除）dCdt-=Vm CKm + CdCdt-=Vm C C= Vm非線性速率過程特點：藥物動力學方程服從米氏方程。消除半衰期隨劑量增加而延長。AUC和平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度與劑量不成正比。其它藥物可能與其競爭酶或載體系統(tǒng)，影響其動力學過程。藥物代謝物的組成比例可能由于劑量變化而變化。 引起非線性藥物動力學的原因： 藥物在消化道的主動轉運，在肝臟的代謝，在腎小管的分泌等過程都有酶或載體參與。當藥物濃度超過某一限度時，酶和載體可能發(fā)生飽和現(xiàn)象。也就是說其轉運或消除有一定的限度，稱之為容量限制(Capacity Limited)的速度過程。二、藥

12、物動力學參數(shù)及其基本計算方法血藥濃度時間曲線下面積（AUC）生物利用度 （F） 半衰期 （t1/2）表觀分布容積（V）穩(wěn)態(tài)血藥濃度CSS與平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度CSS總體清除率（TBCl）1、血藥濃度時間曲線下面積（AUC）（Area under the concentration-time curve）梯形法積分法2、生物利用度 （ Bioavailability 、 F） 是指藥物從某制劑中吸收進入血液循環(huán)的速度和程度?？煞譃榻^對生物利用度和相對生物利用度。速 度 tmax程 度 AUC Cmax血管外給藥的血藥濃度時間曲線：Ct消除相吸收相 （Absolute Bioavailability，

13、Fabs)是藥物吸收進入體循環(huán)的量與給藥劑量的比值。絕對生物利用度 ：Fabs AUCTAUCiv 100% （Relative Bioavailability，F(xiàn)rel）又稱比較生物利用度（Comparative Bioavailability)是指同一種藥物不同制劑之間比較吸收程度和速度而得到的生物利用度。相對生物利用度 ：Frel 100%AUCTAUCR3、半衰期 （half-life ， t1/2） 是指藥物在體內分布達到平衡后，血漿藥物濃度下降一半所需的時間。對一級動力學消除的藥物：t1/20.693k表：消除某一百分數(shù)所需時間t1/2剩余消除t1/2剩余消除0100046.2593.751505053.1296.882257561.5698.44312.587.570.7899.224、表觀分布容積（V）（Apparent Volume of Distribution） 是指藥物藥物在體內分布達到平衡時，體內藥物量按測得的血漿藥物濃度分布所需的體液的總容積。V X0C0 體重60kg的成人，約有總體液36L（60%），其中血漿約2.5L，細胞間液8L，細胞內液25L，血漿以外的水分多達33L。 人的體液是由細胞內液、細胞間液和血漿三部分組成的。