細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與疾病課件

1、細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與疾病井岡山大學(xué)醫(yī)學(xué)院黃 玉 珊pathophysiology細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)概述井岡山大學(xué)醫(yī)學(xué)院黃 玉 珊pathophysiology細(xì)胞間隙連接膜表面分子接觸通訊非直接接觸型直接接觸型 釋放出化學(xué)物質(zhì)（信號(hào)分子），信號(hào)分子通過(guò)血液、體液的幫助到達(dá)相應(yīng)的靶細(xì)胞，傳遞各種各樣的信息。 旁分泌 突觸連接 內(nèi)分泌 自分泌 細(xì)胞間的通訊與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的作用：調(diào)節(jié)細(xì)胞周期，使DNA復(fù)制相關(guān)的基因表達(dá)，細(xì)胞進(jìn)入分裂和增殖階段；控制細(xì)胞分化，使基因有選擇性地表達(dá)，細(xì)胞不可逆地分化為有特定功能的成熟細(xì)胞；調(diào)節(jié)代謝,通過(guò)對(duì)代謝相關(guān)酶活性的調(diào)節(jié)，控制細(xì)胞的物質(zhì)和能量代謝；實(shí)現(xiàn)細(xì)胞功能，如肌肉的收縮和舒

2、張，腺體分泌物的釋放；影響細(xì)胞的存活。 基本概念 細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo) 指細(xì)胞通過(guò)胞膜或胞內(nèi)受體感受胞外信息的刺激，通過(guò)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)影響其生物學(xué)功能的過(guò)程。 細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng) 由受體或能接受信號(hào)的其他成分（如離子通道和細(xì)胞粘附分子）以及細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路組成。細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程 由受體接受信號(hào)，并啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的過(guò)程。細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的典型過(guò)程配體與細(xì)胞膜受體的識(shí)別與結(jié)合； 跨膜信號(hào)傳遞； 細(xì)胞內(nèi)蛋白級(jí)聯(lián)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)； 細(xì)胞反應(yīng)； 信號(hào)終止。特點(diǎn)： 多為糖蛋白，一般至少包括兩個(gè)功能區(qū)域，與配體結(jié)合的區(qū)域和產(chǎn)生效應(yīng)的區(qū)域; 當(dāng)受體與配體結(jié)合后，構(gòu)象改變而產(chǎn)生活性，啟動(dòng)一系列過(guò)程，最終表現(xiàn)為生物學(xué)效

3、應(yīng); 受體與配體間的作用具有三個(gè)主要特征：特異性；飽和性；高親和力。 受體（receptor）概念：一種能夠識(shí)別和選擇性結(jié)合某種配體（信號(hào)分子）并產(chǎn)生特定生物學(xué)效應(yīng)的大分子物質(zhì)。細(xì)胞受體分類膜受體離子通道型受體 G蛋白偶聯(lián)型受體 具有酶活性的受體核受體甾體激素受體G蛋白偶聯(lián)受體G蛋白是一種GTP酶。GPCR具有7跨膜區(qū)結(jié)構(gòu)特征。 調(diào)節(jié)AC活性的GPCR：第二信息cAMP 興奮性：-腎上腺素能受體、胰高血糖素受體及味覺(jué)分子受體 抑制性：-腎上腺素能受體 激活PLC- 的GPCR：第二信使DAG和IP3 血管緊張素受體、緩激肽受體、血管加壓素受體 光子受體：第二信使cGMP G蛋白轉(zhuǎn)導(dǎo)素核受體 這

4、類受體在細(xì)胞內(nèi)與配基結(jié)合后移入細(xì)胞核，配基受體復(fù)合物在核內(nèi)直接影響基因表達(dá)。 包括糖皮質(zhì)激素受體、維生素D受體、視黃酸受體、甲狀腺素受體等。 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)級(jí)聯(lián)ppp磷酸酶 激酶基因表達(dá) DNA合成激活 蛋白質(zhì)合成改變 細(xì)胞骨架重排 離子通透性變化 細(xì)胞代謝酶變化細(xì)胞反應(yīng) （一）通過(guò)可逆的磷酸化快速調(diào)節(jié)效應(yīng)蛋白的活性 代謝酶、離子通道、離子泵、受體、運(yùn)輸?shù)鞍?、收縮蛋白、核內(nèi)蛋白的活性和功能，導(dǎo)致快速的生物效應(yīng)，包括神經(jīng)的興奮和抑制、肌肉的收縮、腺體的分泌、離子的轉(zhuǎn)運(yùn)、代謝等。 （二）通過(guò)調(diào)控基因表達(dá)產(chǎn)生較為緩慢的生物效應(yīng) 一是胞外信號(hào)啟動(dòng)細(xì)胞的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，在信號(hào)通路中激活的蛋白激酶首先磷酸化細(xì)胞中的轉(zhuǎn)

5、錄因子，導(dǎo)致它們激活、核轉(zhuǎn)位、與DNA的結(jié)合力增強(qiáng)，后者調(diào)節(jié)立早基因(immediate early gene)，如c-fos，c-jun的表達(dá)。 二是某些信號(hào)如甾體激素可直接進(jìn)入細(xì)胞與細(xì)胞內(nèi)或核內(nèi)作為轉(zhuǎn)錄因子的核受體結(jié)合，后者激活后通過(guò)調(diào)節(jié)靶基因的表達(dá)產(chǎn)生生物效應(yīng)。 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路對(duì)效應(yīng)器的調(diào)節(jié) 細(xì)胞信號(hào)的功能細(xì)胞生長(zhǎng) 細(xì)胞分裂 細(xì)胞分化 細(xì)胞凋亡 細(xì)胞應(yīng)激適應(yīng) 細(xì)胞功能協(xié)同刺激反應(yīng)B反應(yīng)A反應(yīng)C刺激B反應(yīng)刺激A刺激C細(xì)胞信號(hào)網(wǎng)絡(luò)細(xì)胞信號(hào)的反饋調(diào)節(jié)+- 刺激反應(yīng)刺激反應(yīng)ABCCBA理化因素遺傳因素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白數(shù)量改變信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白功能改變失活性突變功能獲得性突變免疫因素自身免疫病內(nèi)環(huán)境因素一、信

6、號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常的原因生物學(xué)因素 （一）信號(hào)的接受與轉(zhuǎn)導(dǎo)： 1、受體： 細(xì)胞表面或細(xì)胞內(nèi)的一種大分子物質(zhì)（通常是蛋白質(zhì)），能特異性與配體結(jié)合并導(dǎo)致細(xì)胞的生物反應(yīng)。 分為膜受體和核受體兩類膜受體（占大多數(shù)） G蛋白偶聯(lián)受體、酪氨酸蛋白激酶受體、細(xì)胞因子受體超家族、絲/蘇氨酸蛋白激酶受體、死亡受體家族、離子通道型受體以及粘附分子等。一、細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的基本過(guò)程和機(jī)制 （一）信號(hào)的接受與轉(zhuǎn)導(dǎo)： 膜受體接受的信號(hào)化學(xué)信號(hào)： 激素、神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)肽、局部體液因子、細(xì)胞的代謝物以及外源性的藥物和毒物；物理信號(hào) 如機(jī)械刺激（牽拉和血流切應(yīng)力刺激等）以及細(xì)胞之間和細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)間直接接觸產(chǎn)生的刺激一、細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的

7、基本過(guò)程和機(jī)制 細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程是由細(xì)胞內(nèi)一系列信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白的構(gòu)象、活性或功能變化來(lái)實(shí)現(xiàn)?？刂菩盘?hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白活性的方式：1.通過(guò)配體調(diào)節(jié)細(xì)胞外信號(hào)（配體）與受體結(jié)合后，可直接激活受體核受體具有轉(zhuǎn)錄活性，使受體酪氨酸激酶的酶激活，使受體型離子通道開(kāi)放IP3可激活平滑肌和心肌內(nèi)質(zhì)網(wǎng)/肌漿網(wǎng)上Ca2+通道的IP3受體，使Ca2+通道開(kāi)放cAMP和DAG能分別激活蛋白激酶A和蛋白激酶C信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白通常具有活性和非活性兩種形式。2.通過(guò)G蛋白調(diào)節(jié)激素（第一信使）G蛋白腺苷酸環(huán)化酶（第二信使）依賴于cAMP的蛋白激酶蛋白質(zhì)磷酸化效應(yīng)絲裂原激活的蛋白激酶家族（MAPK）的激活機(jī)制都通過(guò)磷酸化的三級(jí)酶促級(jí)聯(lián)反應(yīng)

8、3.通過(guò)可逆磷酸化調(diào)節(jié)（二）信號(hào)對(duì)靶蛋白的調(diào)節(jié)最重要的方式是可逆性的磷酸化調(diào)節(jié) 細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)通過(guò)對(duì)信號(hào)的加工整合，最終將信號(hào)傳給其終端，通過(guò)對(duì)靶分子的作用，導(dǎo)致一系列生物效應(yīng)，使機(jī)體得以適應(yīng)復(fù)雜和多變的內(nèi)外環(huán)境。信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中激活的蛋白激酶或磷酸酶通過(guò)對(duì)各種效應(yīng)蛋白進(jìn)行可逆性的磷酸化修飾，快速調(diào)節(jié)它們的活性和功能，導(dǎo)致神經(jīng)的興奮和抑制、肌肉的收縮、離子的轉(zhuǎn)運(yùn)、代謝變化等效應(yīng)。信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中激活的蛋白激酶或磷酸酶通過(guò)對(duì)轉(zhuǎn)錄因子的可逆性磷酸化修飾，調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子的活性，調(diào)節(jié)基因表達(dá)，進(jìn)而調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖、分化和凋亡等。（三）膜受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路舉例以GPCR介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路為例Gs 激活A(yù)C

9、Gi 抑制ACGq 激活PLCG12 激活小G蛋白 其配體包括多種激素（如去甲腎上腺素、抗利尿激素、促甲狀腺激素釋放素等）、神經(jīng)遞質(zhì)、趨化因子以及光、氣味等。功能：調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)、分化、代謝和組織器官的功能，并可介導(dǎo)多種藥物（腎上腺素受體阻斷劑、組胺拮抗劑、抗膽堿能藥物、阿片制劑等）的作用。 腎上腺素能受體 胰高血糖素受體激活Gs增加AC活性cAMP蛋白激酶A（PKA）L型Ca2+通道磷酸化促進(jìn)心肌鈣轉(zhuǎn)運(yùn)心肌收縮性增強(qiáng)磷酸化酶激酶磷酸化增加肝臟糖原分解cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（CREB）磷酸化激活靶基因轉(zhuǎn)錄使許多Pr特定Ser/Thr殘基磷酸化從而調(diào)節(jié)物質(zhì)代謝和基因表達(dá)1.通過(guò)Gs,激活腺苷酸環(huán)

10、化酶(AC),引發(fā)cAMP-PKA途徑核內(nèi)2.通過(guò)Gi，抑制AC活性，導(dǎo)致cAMP水平降低，導(dǎo)致與Gs相反的效應(yīng)3.通過(guò)Gq蛋白，激活PLC，產(chǎn)生雙信使DAG和IP3DAG激活蛋白激酶C（PKC）4.G蛋白-其他磷脂酶途徑磷脂酶A2：產(chǎn)生花生四烯酸、前列腺素、白三烯酸和TXA2磷脂酶D：產(chǎn)生磷脂酸和膽堿5.激活MAPK家族成員的信號(hào)通路激活后轉(zhuǎn)入核內(nèi)，使轉(zhuǎn)錄因子磷酸化，調(diào)節(jié)其活性，影響基因表達(dá)7.離子通道途徑直接或間接調(diào)節(jié)離子通道的活性，調(diào)節(jié)神經(jīng)和心血管組織的功能6.PI-3K-PKB通路調(diào)節(jié)胰島素介導(dǎo)的糖代謝、促進(jìn)細(xì)胞存活、抗凋亡、細(xì)胞變形運(yùn)動(dòng)二、細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)主要介紹受體調(diào)節(jié)1.受

11、體數(shù)量的調(diào)節(jié)（配體濃度發(fā)生明顯而持續(xù)性變化） 向下調(diào)節(jié)：受體數(shù)量減少 向上調(diào)節(jié)：受體數(shù)量增多 機(jī)制： 受體合成速度和/或分解速度變化 膜受體介導(dǎo)的內(nèi)吞與受體的再循環(huán) 受體的位移或活性部位的暴露 配體與受體之間還存在異源性調(diào)節(jié) 甲狀腺激素可使腎上腺素受體明顯增多 甲亢患者易出現(xiàn)心悸癥狀2.受體親和力調(diào)節(jié)（受體磷酸化與脫磷酸化）GsPGsGsP抑制蛋白PP抑制蛋白P 低pH受體去磷酸化PKAGRK內(nèi)吞再循環(huán)溶酶體降解配體 當(dāng)體內(nèi)某種激素/配體劇烈變化時(shí)，受體的改變可緩沖激素/配體的變動(dòng)，以減少有可能導(dǎo)致的代謝紊亂和對(duì)細(xì)胞的損害。 但過(guò)度或長(zhǎng)時(shí)間刺激，使靶細(xì)胞對(duì)配體反應(yīng)性改變，可導(dǎo)致疾病的發(fā)生或促進(jìn)

12、疾病的發(fā)展；亦可造成長(zhǎng)期應(yīng)用某一藥物時(shí)出現(xiàn)藥效減退。 脫敏：受體接觸激素/配體一定時(shí)間后其功能減退， 對(duì)特定配體的反應(yīng)性減弱。 高敏：受體接觸激素/配體一定時(shí)間后其功能增強(qiáng)， 對(duì)特定配體的反應(yīng)性增強(qiáng)。信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常的原因和機(jī)制井岡山大學(xué)醫(yī)學(xué)院黃 玉 珊pathophysiology一、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常的原因（一）生物學(xué)因素通過(guò)Toll樣受體介導(dǎo) 在病原體感染和炎癥反應(yīng)中起重要作用干擾細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路 如霍亂弧菌引起的烈性腸道傳染病 霍亂弧菌產(chǎn)生分泌的外毒素（霍亂毒素），有選擇性的催化Gs亞基上的精氨酸201核糖化，使GTP酶活性喪失，不能將GTP水解成GDP，從而使Gs處于不可逆激活狀態(tài),不斷刺激

13、AC生成cAMP,胞漿中的cAMP含量可增加至正常的100倍以上，導(dǎo)致小腸上皮細(xì)胞膜蛋白構(gòu)型改變，大量氯離子和水分子持續(xù)轉(zhuǎn)運(yùn)入腸腔 ，引起嚴(yán)重腹瀉和脫水。(二）理化因素體內(nèi)某些信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)成分是致癌物的作用靶點(diǎn) 多環(huán)芳烴類化合物-鳥(niǎo)苷酸加合物誘導(dǎo)小G蛋白K-Ras基因突變，使Ras的GTP酶活性降低，使Ras處于與GTP結(jié)合的持續(xù)激活狀態(tài)，激活Ras-Raf-MEK-ERK通路，使細(xì)胞異常增生機(jī)械刺激 心肌牽拉刺激和血流切應(yīng)力可通過(guò)特定的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，激活PKC和ERK等。適度可促進(jìn)細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化和功能的維持過(guò)于強(qiáng)烈則引起細(xì)胞損傷。電離輻射 激活細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，機(jī)制不詳（三）遺傳因素染色體

14、異常信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白基因突變信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白數(shù)量改變（減少或增多）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白功能改變 失活性突變：信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白功能減弱或喪失 如TSHR的失活性突變 TSH抵抗征 功能獲得性突變：某些信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白在突變后獲得了自發(fā)激活或持續(xù)性激活的能力 如TSHR的失活性突變 甲亢顯性負(fù)性作用（dominant negative effect）：某些信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白突變后不僅自身無(wú)功能，還能抑制或阻斷野生型信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白的作用。這種作用被稱為顯性負(fù)性作用。具有顯性負(fù)性作用的突變體被稱為顯性負(fù)性突變體（dominant negative mutant)。組成型激活突變（constitutively activated mu

15、tation） 某些信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白在突變后獲得了自發(fā)激活和持續(xù)性激活的能力。（四）免疫學(xué)因素受體抗體產(chǎn)生的原因和機(jī)制自身免疫性疾病：因體內(nèi)產(chǎn)生抗受體的自身抗體而引起的疾病。 重癥肌無(wú)力 自身免疫性甲狀腺病 抗受體抗體的產(chǎn)生機(jī)制尚不清楚抗受體抗體的類型： 刺激型抗體： 阻斷型抗體：刺激型抗體：可模擬信號(hào)分子或配體的作用，激活特定的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，使靶細(xì)胞功能亢進(jìn)。 如Graves病。阻斷型抗體：該抗體與受體結(jié)合后，可阻斷受體與配體的結(jié)合，從而阻斷受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的效應(yīng)，導(dǎo)致靶細(xì)胞功能低下。 如橋本病、重癥肌無(wú)力。（五）內(nèi)環(huán)境因素 缺血、缺氧、炎癥、創(chuàng)傷等內(nèi)環(huán)境紊亂時(shí)會(huì)引起神經(jīng)內(nèi)分泌紊亂，使某些

16、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路過(guò)度激活或障礙，使得機(jī)體功能和代謝紊亂。二、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常的發(fā)生環(huán)節(jié) 無(wú)論是配體、受體或受體后信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的任何一個(gè)環(huán)節(jié)出現(xiàn)障礙都可能會(huì)影響到最終效應(yīng)，使細(xì)胞增殖、分化、凋亡、代謝或功能失常，并導(dǎo)致疾病。 以尿崩癥為例 ADHV2 受體位于遠(yuǎn)端腎小管或集合管上皮細(xì)胞膜上，當(dāng)ADH與受體結(jié)合時(shí) 激活Gs AC活性 PKA 使微絲微管磷酸化 促進(jìn)位于胞漿內(nèi)的水通道蛋白插入集合管上皮細(xì)胞管腔側(cè)膜 管腔內(nèi)水進(jìn)入細(xì)胞 腎小管腔內(nèi)的尿液濃縮 按逆流倍增機(jī)制 尿量減少 ADH分泌減少 中樞性尿崩癥 ADH-V2受體變異 腎小管上皮細(xì)胞水通道蛋白（AQP2）異常集合管上皮細(xì)胞對(duì)ADH的反應(yīng)性降低家族

17、性尿崩癥不同受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路存在cross-talk 并非所有的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白異常都能導(dǎo)致疾病尿崩癥的發(fā)生至少可由ADH作用的三個(gè)環(huán)節(jié)異常導(dǎo)致：第三節(jié) 細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與疾病受體數(shù)量減少受體親和力降低受體阻斷型抗體的作用受體功能所需的協(xié)同因子或輔助因子缺陷受體功能缺陷受體后信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白的缺陷特定信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程減弱或中斷激素抵抗征一、受體、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙與疾病 雄激素受體缺陷與雄激素抵抗征原因和機(jī)制：AR減少和失活性突變AIS可分為：男性假兩性畸形性分化發(fā)育障礙（睪丸女性化綜合征，尿道下裂，陰莖短小）特發(fā)性無(wú)精癥和少精癥延髓脊髓性肌萎縮運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元變性疾病，表現(xiàn)為進(jìn)行性的延髓和脊髓性的肌無(wú)力及肌萎

18、縮（二）胰島素受體與胰島素抵抗性糖尿病1.遺傳性胰島素受體異常有家族史，有表現(xiàn)為嚴(yán)重高血糖和高胰島素血癥，多數(shù)還伴有黑色棘皮及多毛癥，面容丑陋。點(diǎn)突變導(dǎo)致：受體合成減少受體與配體的親和力降低，如受體精氨酸735突變?yōu)榻z氨酸受體酪氨酸蛋白激酶（PTK)活性降低，如甘氨酸1008 突變?yōu)槔i氨酸PTK結(jié)構(gòu)異常2.自身免疫性胰島素受體異常 血液中存在抗胰島素受體的抗體Insulin pathway二、受體、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)度激活與疾病某些信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白過(guò)度表達(dá)某些信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白組成型激活突變刺激型抗受體抗體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路過(guò)度激活如肢端肥大癥和巨人癥生長(zhǎng)激素（GH）是腺垂體分泌的多肽激素，其功能是促進(jìn)機(jī)體的生長(zhǎng)。垂

19、體腺瘤Gs基因突變GTP酶活性Gs持續(xù)激活肢端肥大（成人）身材高大（兒童）分泌生長(zhǎng)激素（GH）過(guò)多的垂體腺瘤中，有3040%是由于編碼Gs的基因突變所致，其特征是Gs的精氨酸201被半胱氨酸或組氨酸取代;或谷氨酰胺227被精氨酸或亮氨酸取代，這些突變抑制了GTP酶活性，使Gs處于持續(xù)激活狀態(tài)，cAMP含量增多，垂體細(xì)胞生長(zhǎng)和分泌功能活躍。三、多個(gè)環(huán)節(jié)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與疾?。ㄒ唬┠[瘤早期：細(xì)胞呈現(xiàn)高增殖、低分化、凋亡減弱等特征。與增殖、分化、凋亡有關(guān)的基因發(fā)生改變調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)、分化和凋亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常晚期：腫瘤細(xì)胞獲得轉(zhuǎn)移性 控制細(xì)胞粘附和運(yùn)動(dòng)性的基因發(fā)生變化腫瘤過(guò)度增殖的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)1、促細(xì)胞增殖的信

20、號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)強(qiáng)2、抑制細(xì)胞增殖的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)弱（一）腫瘤1.促細(xì)胞增殖的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)強(qiáng)（1）生長(zhǎng)因子產(chǎn)生增多（自分泌機(jī)制）多種腫瘤組織能分泌生長(zhǎng)因子（轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子,血小板衍生性生長(zhǎng)因子，成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子等），且細(xì)胞上具有相關(guān)受體。（2）受體的改變某些生長(zhǎng)因子受體表達(dá)異常增多（表達(dá)量與生長(zhǎng)速度相關(guān)） 如酪氨酸蛋白激酶受體,表皮、神經(jīng)及血管生長(zhǎng)因子受體等突變使受體組成型激活 如多種腫瘤組織中證實(shí)有RTK及EGFR的組成型激活突變細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白的改變細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白的改變?nèi)缧蛋白R(shí)as的基因突變 使Ras自身GTP酶活性下降 造成Ras-Raf-MEK-ERK通路的過(guò)度激活 導(dǎo)致細(xì)胞的過(guò)度增殖與腫

21、瘤的發(fā)生。生長(zhǎng)抑制因子受體減少、喪失受體后信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路異常細(xì)胞的生長(zhǎng)負(fù)調(diào)控機(jī)制減弱或喪失2.抑制細(xì)胞增殖的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)弱Smad2 SARASmad2Smad2Smad4Smad4P300Fast2P300Smad4Smad2Fast2-P-P-PP15、P21Smad6,7細(xì)胞膜胞漿核膜GSBetalycnEndoglin（TGF-）2TGF-途徑（）具有抑制增殖及激活凋亡的作用細(xì)胞周期素依賴性激酶（CDK4）,CDK抑制因子,細(xì)胞阻于G1期（二）高血壓心肌肥厚說(shuō)明信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)在疾病發(fā)展中的作用高血壓血管的改變：血管收縮血管平滑肌細(xì)胞增殖血管平滑肌細(xì)胞肥大結(jié)締組織含量增加血管阻力增加左心負(fù)荷增加細(xì)

22、胞外基質(zhì)成分變化心肌細(xì)胞肥大血管結(jié)構(gòu)改變心 肌 重 塑 （二）高血壓心肌肥厚機(jī)制 牽拉刺激 直接導(dǎo)致信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、基因表達(dá)改變 促進(jìn)分泌血管活性物質(zhì)、生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子 激素信號(hào) CA、Ang、ET-1 GPCR 細(xì)胞增殖局部體液因子 TGF-，F(xiàn)GF2.激活的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路1.促心肌肥厚的信號(hào)：細(xì)胞膜Na+/H+交換蛋白磷酸化H+外流增加、Na+內(nèi)流增加心肌細(xì)胞被拉長(zhǎng)、膜變形Na+內(nèi)流PI-3KJAK-STAT激活PLC-PKC通路自發(fā)性高血壓大鼠、牽拉心肌細(xì)胞刺激細(xì)胞增殖改變基因表達(dá)模式,呈現(xiàn)胚胎期特點(diǎn) -肌球蛋白基因表達(dá)增加8倍(2)激活MAPK家族信號(hào)通路(3)細(xì)胞內(nèi)鈉、鈣增加RNA、蛋白質(zhì)合成增加炎癥其他疾病TLR (Toll-lik