醫(yī)藥行業(yè)mRNA產(chǎn)業(yè)鏈深度報(bào)告

1、 第三代疫苗時(shí)代來臨，mRNA 技術(shù)大放異彩自新冠疫情出現(xiàn)以來，mRNA 疫苗一舉走紅成為全球歡迎的明星產(chǎn)品。2020 年，新冠肺炎在全球爆發(fā)，即使到 2022 年，Omicron 等各個(gè)突變體仍然在全球傳播。在競(jìng)速開發(fā)疫苗的道路上，各種技術(shù)路線百花齊放。不到一年時(shí)間，mRNA 疫苗得到快速發(fā)展通過臨床試驗(yàn)并于 2021 年獲得美國 FDA 授權(quán)的緊急使用許可（EUA），并隨后正式獲批。根據(jù)各公司官網(wǎng)，BioNTech 與Moderna 的mRNA 疫苗針對(duì)新冠原始毒株保護(hù)率均超過90%，為當(dāng)時(shí)有效率最高的新冠疫苗，在全球疫情防控中起著重要作用。新冠疫情推動(dòng) mRNA 技術(shù)大露鋒芒接種疫苗構(gòu)建

2、群體免疫，是應(yīng)對(duì)疫情的必要防控方式。對(duì)于所有傳染性疾病而言，注射疫苗進(jìn)行預(yù)防是性價(jià)比最高的手段，具備非常強(qiáng)的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)屬性。根據(jù) Our World inData 統(tǒng)計(jì)，截止 2022 年 7 月 9 日，全球累計(jì)新冠疫苗接種量已超過 121 億劑，61.28%的人口完成了全程基礎(chǔ)免疫接種。根據(jù)國家衛(wèi)健委公布數(shù)據(jù)，截至 2022 年 7 月 9 日，中國接種新冠疫苗超過 34 億劑；接種總?cè)藬?shù) 12.9 億人，其中完成全程接種人數(shù) 12.6 億人，接種覆蓋率和全程接種覆蓋率分別達(dá)約 92%、89%；完成加強(qiáng)免疫接種 7.9 億人，其中序貫加強(qiáng)免疫接種超 4000 萬人；60 歲以上老年人接種覆

3、蓋人數(shù)和全程接種人數(shù)分別占約 88%、83%。中國新冠疫苗接種率在主要國家中位居前列。圖 1：全球新冠疫苗接種情況Our World in Data. 數(shù)據(jù)截至 2022 年 7 月 9 日mRNA 疫苗為第三代疫苗技術(shù)，新冠 mRNA 疫苗首次驗(yàn)證該技術(shù)平臺(tái)。滅活疫苗是經(jīng)典的第一代疫苗，滅活疫苗的生產(chǎn)和使用已經(jīng)相當(dāng)成熟，目前我國使用的大部分疫苗都屬于滅活疫苗；第二代疫苗即亞單位基因工程疫苗，這種疫苗安全性大大提高，近些年也有產(chǎn)品陸續(xù)問世；而包括 mRNA 疫苗在內(nèi)的核酸疫苗，屬于第三代疫苗技術(shù)。目前，美國 FAD 已批準(zhǔn)乙肝疫苗等 10 余種核酸疫苗進(jìn)入臨床試驗(yàn)，這預(yù)示核酸疫苗在 21 世紀(jì)

4、或?qū)⒊蔀槿祟惡蛣?dòng)物抵抗疾病的有利武器，而在 2020 年開始這場(chǎng)的新冠疫情中，mRNA 疫苗技術(shù)真正登上舞臺(tái)。圖 2：疫苗技術(shù)的發(fā)展歷程Tahamtan E. An Overview of History, Evolution, and Manufacturing of Various Generations of Vaccines. J Arch Mil Med. 2017;5(3):e12315. doi: 10.5812/jamm.12315mRNA 疫苗研發(fā)速度快，打破傳統(tǒng)疫苗繁長研發(fā)周期。新冠病毒基因序列于 2020 年1 月 11 日公布，Moderna 公司于 1 月 13 日完

5、成 mRNA 疫苗序列研究工作，2 月 7 日完成首批樣品的制備，mRNA-1273 產(chǎn)品于當(dāng)年 3 月 3 日進(jìn)入 I 期臨床，并于 3 月 16 日完成 首例受試者接種。相比傳統(tǒng)疫苗，mRNA 疫苗借助其平臺(tái)化研發(fā)速度快的優(yōu)勢(shì)，在大型突 發(fā)性傳染病的防控中發(fā)揮重要作用，成為全球首個(gè)進(jìn)入臨床的新冠疫苗。2020 年 12 月 2 日，英國首先批準(zhǔn)了 Pfizer/BioNTech 新冠 mRNA 疫苗 BNT162b2 緊急使用授權(quán)，隨后 FDA 于 11 日和 18 日分別批準(zhǔn)了 Pfizer/BioNTech 和 Moderna 的新冠 mRNA 疫苗 BNT162b2 和 mRNA-1

6、273 的緊急使用授權(quán)。2021 年 8 月 23 日和 2022 年 1 月 31 日， 基于新冠疫情形勢(shì)和mRNA 疫苗優(yōu)異的臨床數(shù)據(jù)，F(xiàn)DA 完全批準(zhǔn)了Comirnat（y BNT162b2）和 Spikevax（mRNA-1273）的上市使用。圖 3：BNT162b2 Study C4591001 臨床研究結(jié)果FDA新冠 mRNA 疫苗有效率出色，BNT162b2 成為 2021 年度新晉藥王。2020 年 11 月18 日，輝瑞發(fā)布了 BNT162b2 的 III 期臨床試驗(yàn)結(jié)果，結(jié)果顯示疫苗整體保護(hù)率高達(dá) 95%。2021 年 3 月 31 日，Moderna 發(fā)布了 mRNA-1

7、273 的 III 期臨床試驗(yàn)結(jié)果，結(jié)果顯示疫苗整體保護(hù)率達(dá)到 94.1%。從臨床數(shù)據(jù)來看，BioNtech 與 Moderna 的 mRNA 疫苗保護(hù)率為目前有效率最高的新冠疫苗，出色的保護(hù)效果使得該兩款 mRNA 暢銷全球。根據(jù)輝瑞 2021年財(cái)報(bào)，其新冠 mRNA 疫苗 BNT162b2 全球范圍內(nèi)（除 BioNtech 負(fù)責(zé)的德國、土耳其和復(fù)星醫(yī)藥負(fù)責(zé)的大中華區(qū)外）的銷售額為 367.81 億美元，成為 2021 年度新晉藥王。 Moderna 的 mRNA-1273 2021 年度全球銷售額達(dá) 176.75 億美元。回顧 mRNA 疫苗的“明星”之路mRNA 技術(shù)探索歷經(jīng)半世紀(jì)，21

8、 世紀(jì)初起步商業(yè)化探索。1961 年，首次發(fā)現(xiàn) mRNA并使用魚精蛋白作為 RNA 遞送系統(tǒng)；1978 年，脂質(zhì)體被應(yīng)用轉(zhuǎn)染到人和小鼠細(xì)胞以表達(dá)相關(guān)蛋白；1984 年，首次利用一種來自病毒的 RNA 合成酶成功合成了具有生物活性的 mRNA；1990 年，Wolff 等人發(fā)現(xiàn)在小鼠肌肉組織中注射含有特定基因的質(zhì)粒 DNA 或 mRNA，小鼠組織局部會(huì)產(chǎn)生該基因編碼的蛋白產(chǎn)物；1995 年，mRNAs 被用于腫瘤免疫治療。隨后在 2000 年，CureVac 創(chuàng)立；2005 年，BioNTech 創(chuàng)立；2010 年，Moderna創(chuàng)立；2016 年，斯微生物成立；2019 年，艾博生物、珠海麗凡

9、達(dá)生物相繼成立；2020年，新冠 mRNA 疫苗上市。圖 4：mRNA 疫苗的發(fā)展歷史Dolgin E. The tangled history of mRNA vaccinesJ. Nature, 597(7876):318-324遞送技術(shù)/核酸修飾技術(shù)等發(fā)展帶動(dòng) mRNA 技術(shù)落地，并構(gòu)成企業(yè)研發(fā)核心壁壘。早期 mRNA 不穩(wěn)定性問題和遞送難題導(dǎo)致研究進(jìn)展緩慢，脂質(zhì)納米顆粒 LNP 遞送技術(shù)和假尿嘧啶替換技術(shù)奠定 mRNA 技術(shù)落地基礎(chǔ)。遞送載體對(duì)改善 mRNA 疫苗的穩(wěn)定性和翻譯效率有非常重要的作用，LNP 體系的成功應(yīng)用極大地推動(dòng)了 mRNA 的應(yīng)用發(fā)展；LNP 技術(shù)最早出自 Piet

10、er Cullis 實(shí)驗(yàn)室，該技術(shù)的最初目的是用于 siRNA 遞送，目前已廣泛用于遞送 RNA 藥物、疫苗或基因編輯等。此外 mRNA 在體內(nèi)會(huì)被 TLR 識(shí)別，并被視作外源入侵物而清除，所以在動(dòng)物試驗(yàn)中會(huì)引發(fā)嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)；而在 2007 年，賓大 Katalin Karik 和 Drew Weissman 創(chuàng)立的 RNARx 拿到了美國政府的基金并發(fā)現(xiàn)了用假尿嘧啶替換尿嘧啶逃脫天然免疫的攻擊，解決了防止 mRNA 被視作外源入侵物而清除的問題。圖 5：LNP 包封的 mRNA 疫苗示意圖Granados-Riveron JT, Aquino-Jarquin G. Engineering

11、of the current nucleoside-modified mRNA-LNP vaccines against SARS-CoV-2. Biomed Pharmacother. 2021 Oct;142:111953.mRNA 疫苗可激活體液免疫和細(xì)胞免疫，免疫原性強(qiáng)且有效性高。進(jìn)入 21 世紀(jì)后，mRNA 合成、修飾和遞送技術(shù)的發(fā)展使得 mRNA 疫苗原有缺陷得以克服，mRNA 疫苗的研發(fā)重新得到重視。作為一種核酸疫苗，mRNA 疫苗的工作機(jī)理是：當(dāng)體外合成的 mRNA分子（含有編碼特定抗原的 mRNA 序列）搭乘脂質(zhì)納米顆粒進(jìn)入細(xì)胞后，宿主細(xì)胞攝取 mRNA 后進(jìn)行翻譯表達(dá)，核糖

12、體會(huì)合成病毒蛋白（抗原蛋白），通過兩種方式刺激機(jī)體免疫系統(tǒng)，產(chǎn)生體液免疫和細(xì)胞免疫應(yīng)答，從而在沒有病毒感染的情況下使機(jī)體產(chǎn)生對(duì)病毒的免疫力。圖 6：mRNA 疫苗工作原理示意圖Qin S, et al. mRNA-based therapeutics: powerful and versatile tools to combat diseases. Signal Transduct Target Ther. 2022 May 21;7(1):166.mRNA 技術(shù)疫苗彎道超車，顛覆全球疫苗產(chǎn)業(yè)格局mRNA 疫苗相比傳統(tǒng)疫苗具備有效性高、生產(chǎn)成本低等優(yōu)勢(shì)。相比傳統(tǒng)疫苗（減毒、滅活、重組亞單位等疫

13、苗），mRNA 疫苗生產(chǎn)工藝簡單、無需細(xì)胞培養(yǎng)或動(dòng)物源基質(zhì)、合成速度快、成本低。從作用機(jī)制上講，跟傳統(tǒng)滅活疫苗相比，傳統(tǒng)疫苗是直接將抗原蛋白注射進(jìn)入人體，引起免疫反應(yīng)，因其成熟的技術(shù)和研發(fā)生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)，不良反應(yīng)率較低，簡單說更安全；而 mRNA 是將編碼病毒抗原的 mRNA 注入體內(nèi)，由人體自身細(xì)胞產(chǎn)生對(duì)應(yīng)的抗原，以此激活特異性免疫。滅活疫苗呈遞抗原的過程是一次性的，此后不會(huì)有新增抗原。而 mRNA 疫苗抗原呈遞的過程是可短暫持續(xù)的，保護(hù)效率相對(duì)更高。但相比同屬核酸疫苗的 DNA 疫苗，mRNA 疫苗發(fā)揮作用無需進(jìn)入細(xì)胞核，沒有整合至宿主基因組的風(fēng)險(xiǎn)，且為一過性表達(dá)，半衰期可以通過修飾進(jìn)行調(diào)整。表

14、 1：mRNA 疫苗的優(yōu)勢(shì)mRNA 疫苗相較于傳統(tǒng)疫苗的特點(diǎn)安全性高無整合到宿主基因組風(fēng)險(xiǎn)，可通過正常生理過程代謝在人體內(nèi)細(xì)胞內(nèi)表達(dá)，可以同時(shí)刺激機(jī)體產(chǎn)生固有免疫和特異免疫反應(yīng)，可表有效性高達(dá)多種抗原生產(chǎn)成本低、速度快mRNA 通過體外合成制備，無需細(xì)胞培養(yǎng)和動(dòng)物源基質(zhì)，生產(chǎn)線可復(fù)用研發(fā)周期短mRNA 疫苗基于平臺(tái)技術(shù)研發(fā)，技術(shù)復(fù)用性強(qiáng)，縮短研發(fā)周期資料來源： Barbier, A.J., Jiang, A.Y., Zhang, P. et al.The clinical progress of mRNA vaccines and immunotherapies，Nature Biotechn

15、ology.Omicron 毒株或?qū)⒁龑?dǎo)新冠疫情泛流感化，mRNA 疫苗序貫接種加強(qiáng)針有效率保持領(lǐng)先。目前研究數(shù)據(jù)顯示臨床效果較好的方案是混合接種，序貫接種激發(fā)的免疫反應(yīng)明顯高于同種疫苗接種，選擇其他技術(shù)路線的疫苗進(jìn)行加強(qiáng)免疫有可能打破滅活疫苗的保護(hù)性免疫反應(yīng)瓶頸。所以進(jìn)行 mRNA、腺病毒載體以及重組蛋白的加強(qiáng)接種有望進(jìn)一步提高疫苗對(duì)人群的保護(hù)率。mRNA 疫苗憑借研發(fā)速度快、有效率高的優(yōu)勢(shì)，在加強(qiáng)針市場(chǎng)有望繼續(xù)保持領(lǐng)先地位。圖 7：多款新冠疫苗三期臨床分析數(shù)據(jù)詳細(xì)對(duì)比項(xiàng)目BioNTech/輝瑞ModernaGamaleya強(qiáng)生康希諾阿斯利康NovavaxSCB-2019技術(shù)路線mRNAmR

16、NA病毒載體病毒載體病毒載體病毒載體重組蛋白重組蛋白重組蛋白滅活滅活/三葉草智飛科興生物國藥集團(tuán)初步宣布時(shí)間2020年11月18日 2020年11月30日 2020年12月15日 2021年1月29日 2021年02月08日 2020年7月22日 2021年01月28日 2020年1月28日 2021年8月27日 2021年2月5日 2020年12月30日臨床入組/萬人4.432.34.44.53.24491.5/2.851.2 3.1分析感染人數(shù)（疫苗組：安慰劑組）有效率重癥保護(hù)率170(8:162)196(11:185)78(16:62)46810113162(6:56)/221(34:1

17、87)253(85:168)41（9:32）未披露81 （部分接種） 94.1091 （完全接種）100.00100.00針對(duì)原始株、Beta變異株、Delta變 針對(duì)B.1.351和異株的中和抗體滴P1，度水平分別提升5- 中和抗體滴度提高8倍，5-21倍，5倍40倍（18-55歲）/11倍（65-85歲）93.00幾乎沒有減弱75.00降低8.4倍滴度降低3.5倍滴度88.00降低2.1倍滴度95.0086.4091.4066 （1針中重癥）65.7079.0090.4067.2081.76100.00100.00100.00功能抗體滴度增加4.6倍針對(duì)Delta變體的/功能性ACE-2結(jié)

18、(25ug-3針法)合抑制抗體交叉反應(yīng)提高6倍86.30/92.9360.00/91.80仍然有效78.70 77.54/50.70 （巴西） 79.3483.5 （土耳其）100.0085.0090.98100.00100.00100.00抗體水平提高6/倍，對(duì)Alpha、/Beta和Delta突變株的中和活性中和抗體滴度增加3-5倍/增強(qiáng)/66.00/57 （中重癥）/幾乎無效/仍然有效 60.00仍然有效仍然有效/80.00/加強(qiáng)三針有效率針對(duì)英國變異株的有效性針對(duì)南非變異株的有效性針對(duì)巴西變異株的有效性針對(duì)印度變異株的有效性老年組65歲疫苗組和安慰劑組重癥數(shù)1；90；30全身不良反應(yīng)0

19、；60；未披露疲勞（3.8)（16.5），分析3000人數(shù)據(jù) 未具體披露，無安全性3級(jí)不良事件頭疼（2）局部不良反應(yīng)（9.1）1例輕微過敏疫苗相關(guān)嚴(yán)重不良反應(yīng)事件兩劑注射間隔EUA/有條件上市批準(zhǔn)時(shí)間21天2020年12月11日28天12月18日21天2020年8月11日（1針）2021年2月27日（1針）2021年2月25日 2020年12月30日21天未上市30天2021年3月10日14天2021年2月5日21天2020年12月31日批準(zhǔn)人群2021年產(chǎn)能12歲以上30億劑12歲以上5-10億劑18歲以上5億劑18歲以上10億劑18歲以上4-7億劑12歲-64歲7億劑/12億劑預(yù)計(jì)10億劑

20、5億劑3歲以上6億劑3歲以上10億劑0；20/局部不良反應(yīng)/免疫性血小板減少性紫癜（0.010；16:36未披露（0.7），全身不/）/疲勞（1）/良反應(yīng)（1.8）嚴(yán)重不良事件率0.7資料來源：各公司官網(wǎng)，圖 8：2 劑病毒載體疫苗接種后繼續(xù)接種同型疫苗與加強(qiáng)接種mRNA 疫苗的效果對(duì)比Schmidt, T., Klemis, V., Schub, D. et al. Immunogenicity and reactogenicity of heterologous ChAdOx1 nCoV-19/mRNA vaccination. Nat Med 27, 15301535 (2021).mR

21、NA 技術(shù)具備預(yù)防和治療應(yīng)用前景，傳染病、癌癥治療和蛋白替代領(lǐng)域空間廣闊。mRNA 藥物可分為 3 類， 預(yù)防性疫苗、治療性疫苗和治療性藥物(protein-encoding therapies)。隨著新冠 mRNA 疫苗產(chǎn)品的上市和優(yōu)異亮相，mRNA 技術(shù)在傳染病預(yù)防疫苗領(lǐng)域的應(yīng)用得到充分的驗(yàn)證。而 mRNA 技術(shù)平臺(tái)在腫瘤個(gè)體治療、蛋白替代等領(lǐng)域的巨大開發(fā)潛力也逐漸顯現(xiàn)，吸引了眾多藥企紛紛布局，推動(dòng) mRNA 遞送技術(shù)和修飾技術(shù)不斷完善，加快 mRNA 技術(shù)的商業(yè)化落地。圖 9：mRNA 技術(shù)的潛在應(yīng)用領(lǐng)域和策略Qin S et al. mRNA-based therapeutics: p

22、owerful and versatile tools to combat disease. Signal Transduct Target Ther. 2022 May 21;7(1):166. mRNA 上游生產(chǎn)過程及產(chǎn)業(yè)鏈龍頭企業(yè)概覽核酸序列修飾和遞送載體技術(shù)構(gòu)成研發(fā)核心壁壘，LNP 組裝為生產(chǎn)工藝放大難點(diǎn)。 mRNA 疫苗的生產(chǎn)過程主要包括 DNA 原液制備、mRNA 原液制備、mRNA 制劑組裝三大環(huán)節(jié)，各環(huán)節(jié)生產(chǎn)加質(zhì)控周期分別約為 17 天、16 天、30 天，總生產(chǎn)周期約為 2 個(gè)月，其中質(zhì)控檢測(cè)所需的時(shí)間接近一半。不同 mRNA 疫苗研發(fā)企業(yè)的產(chǎn)品差異性主要體現(xiàn)在 mRNA 的

23、序列優(yōu)化設(shè)計(jì)技術(shù)和遞送載體 LNP 的合成技術(shù)，構(gòu)成產(chǎn)品研發(fā)的主要技術(shù)壁壘。同時(shí)生產(chǎn)工藝過程具備諸多 know-how，關(guān)鍵難點(diǎn)在于 LNP 合成，是產(chǎn)業(yè)化的重要制約因素。上游提供生產(chǎn)所需的質(zhì)粒、酶、核苷酸底物、脂質(zhì)、反應(yīng)試劑、罐裝玻璃瓶、生產(chǎn)純化設(shè)備等原材料和設(shè)備耗材；下游提供冷鏈運(yùn)輸和醫(yī)藥流通等服務(wù)。圖 10：mRNA 疫苗生產(chǎn)過程、成本及產(chǎn)業(yè)鏈分析Public Citizen2021 年新冠 mRNA 疫苗上游原材料市場(chǎng)規(guī)模約 400 億元（人民幣）。以 Moderna100g/劑的新冠 mRNA 疫苗為例，根據(jù) Moderna 2021 年報(bào)數(shù)據(jù)，其產(chǎn)品毛利率約為 82%，1 劑 mR

24、NA-1273 疫苗售價(jià)約為 20 美元，對(duì)應(yīng)的生產(chǎn)成本約為 3.6 美元，按照 2021 年底匯率換算大約為 23 元人民幣。根據(jù) Public Citizen 數(shù)據(jù)，Moderna 和 BioNTech 的新冠 mRNA 疫苗原材料成本占比分別為 55.9%和 41.7%，考慮到其定價(jià)接近，按照 2021 年銷售額（mRNA-1273 和 BNT162b2 分別為 176.75 億美元和 404 億美元）進(jìn)行加權(quán)平均后得到 mRNA 疫苗原材料成本占比約為 51%。按照 23 元的生產(chǎn)成本計(jì)算，每劑 mRNA 疫苗的原材料成本約為 11.7 元；根據(jù) Moderna 和 BioNTech

25、2021 年報(bào)數(shù)據(jù)，其銷售量分別為 8.07 億劑、26 億劑，合計(jì)約 34 億劑，對(duì)應(yīng)上游原材料市場(chǎng)規(guī)模約為 400 億元（人民幣）。表 2：新冠 mRNA 疫苗生產(chǎn)成本拆分ModernaBioNTech原材料55.9%41.70%設(shè)備/生產(chǎn)運(yùn)營13.5%10.30%耗材18.20%13.60%人力2.20%1.60%封裝運(yùn)輸9.20%31.70%其它1.00%1%Public Citizen，酶和修飾底物占據(jù)主要原材料成本，國產(chǎn)替代空間廣闊。在 mRNA 疫苗原材料成本中，根據(jù) Public Citizen 數(shù)據(jù)，DNA 模板占比 4%，對(duì)應(yīng)質(zhì)粒市場(chǎng)規(guī)模約為 15.92 億元；Cap 類似

26、物、T7 RNA 聚合酶、無機(jī)焦磷酸酶等 mRNA 合成所需酶產(chǎn)品占比 74%，對(duì)應(yīng)市場(chǎng)規(guī)模 294.52 億元；核苷酸及修飾核苷 NTP 占比 7%，對(duì)應(yīng)市場(chǎng)規(guī)模 27.86 億元；合成 LNP 所需陽離子脂質(zhì)、膽固醇等占比 5%，對(duì)應(yīng)市場(chǎng)規(guī)模 20 億元。酶和修飾核苷占據(jù)最主要的原材料成本，國產(chǎn)產(chǎn)品和進(jìn)口產(chǎn)品差距不斷縮小，同時(shí)新冠疫情催生本土供應(yīng)鏈需求，國產(chǎn)替代空間廣闊。表 3：新冠 mRNA 疫苗原材料成本拆分DNA 模板4%NTP7%合成 mRNACap 類似物T7 RNA 聚合酶46%7%無機(jī)焦磷酸酶13%RNase 抑制劑8%陽離子脂質(zhì)4%合成 LNP膽固醇1%其他原料10%Pub

27、lic Citizen，質(zhì)粒生產(chǎn)環(huán)節(jié)工藝成熟外包化程度高，品牌+質(zhì)量構(gòu)建核心壁壘。在 DNA 原液制備環(huán)節(jié)，通過對(duì)目標(biāo)病原體基因組測(cè)序，篩選靶點(diǎn)確定目標(biāo)抗原，設(shè)計(jì)靶抗原的基因序列并插入到質(zhì)粒，轉(zhuǎn)染到大腸桿菌大規(guī)模體內(nèi)表達(dá)，最后提取和純化攜帶目的序列的質(zhì)粒，即得到 DNA 轉(zhuǎn)錄模板。目前質(zhì)粒的生產(chǎn)提取和純化工藝成熟，進(jìn)入壁壘較低，mRNA 疫苗研發(fā)企業(yè)中除輝瑞自建質(zhì)粒生產(chǎn)工廠外，大部分 mRNA 企業(yè)將質(zhì)粒生產(chǎn)環(huán)節(jié)外包。圖 11：質(zhì)粒構(gòu)建及 DNA 模板體外轉(zhuǎn)錄 mRNA 示意圖Linares-Fernndez S, Lacroix C, Exposito JY, Verrier B. Tail

28、oring mRNA Vaccine to Balance Innate/Adaptive Immune Response. Trends Mol Med. 2020 Mar;26(3):311-323.酶原料占據(jù)上游原材料主要成本，本地供應(yīng)鏈需求加速國產(chǎn)替代。mRNA 原液制備環(huán)節(jié)中，從 DNA 模板體外轉(zhuǎn)錄得到 mRNA，再對(duì) mRNA 進(jìn)行體外修飾和純化，需要一系列酶和底物的參與，包括 RNA 聚合酶、無機(jī)焦磷酸酶、RNase 抑制劑、加帽酶、加尾酶、DNA 酶等，占據(jù)產(chǎn)業(yè)鏈上游主要市場(chǎng)空間。 RNA 聚合酶是 DNA 模板體外轉(zhuǎn)錄 mRNA 的關(guān)鍵酶； 無機(jī)焦磷酸酶可以催化水解 mRN

29、A 疫苗生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的大量無機(jī)焦磷酸鹽，促進(jìn)產(chǎn)物生成提高 mRNA 產(chǎn)量； RNase 抑制劑可以減少 RNase 污染物，減少 mRNA 的降解； 加帽酶可以在 mRNA 的 5端添加一個(gè)甲基化的鳥苷酸帽子，從而保護(hù) mRNA免遭核酸外切酶的攻擊； 加尾酶可以在 mRNA 的 3末端添加 Poly(A) 尾，從而增強(qiáng) mRNA 的穩(wěn)定性、提高翻譯起始效率等； DNA 酶可以消除殘余的 DNA 模板。加帽酶是其中最昂貴的酶，通過一步法途徑在反應(yīng)體系中加入 cap 類似物，可以節(jié)省加帽酶的使用和處理時(shí)間，但加帽效率相較加帽酶參與的兩步法途徑有所降低。mRNA 體外合成需要四種核苷酸底物的參與，

30、常用到尿苷修飾的假尿嘧啶，從而增強(qiáng) mRNA 穩(wěn)定性和表達(dá)效率。圖 12：加帽的一步法和兩步法途徑Rosa SS et al. mRNA vaccines manufacturing: Challenges and bottlenecks. Vaccine. 2021 Apr 15;39(16):2190-2200.核酸序列優(yōu)化設(shè)計(jì)是 mRNA 平臺(tái)核心技術(shù)，“AI+高通量驗(yàn)證法”將成為研發(fā)平臺(tái)基礎(chǔ)設(shè)施。通過對(duì) mRNA 序列進(jìn)行設(shè)計(jì)優(yōu)化可以提高 mRNA 疫苗的穩(wěn)定性和翻譯效率，主要包括密碼子優(yōu)化和 mRNA 二級(jí)結(jié)構(gòu)優(yōu)化兩個(gè)方向。密碼子優(yōu)化常用的手段包括 5帽子修飾，3尾巴修飾，假尿嘧啶替

31、換，以及將低豐度的稀有密碼子替換為高豐度的常見密碼子，增加 CG 含量等，從而提高翻譯效率和增強(qiáng) mRNA 穩(wěn)定性。mRNA 在體內(nèi)會(huì)形成不同的二級(jí)結(jié)構(gòu)，二級(jí)結(jié)構(gòu)越穩(wěn)定，mRNA 在體內(nèi)的半衰期越長，蛋白表達(dá)量越豐富，基于目標(biāo)蛋白質(zhì)的高級(jí)結(jié)構(gòu)來優(yōu)化氨基酸序列，使其能夠高效折疊或形成特定構(gòu)象，如在新冠 mRNA 疫苗中廣泛使用的 S-2p Furin 酶切位點(diǎn)設(shè)計(jì)，利用 2 個(gè)脯氨酸突變達(dá)到穩(wěn)定 S 蛋白融合前構(gòu)象的效果，使其誘導(dǎo)的中和抗體水平更高、免疫原性更強(qiáng)。但隨著氨基酸數(shù)量的增多，可供選擇的 mRNA 序列數(shù)量指數(shù)級(jí)增加，如目前的新冠疫苗均以全長刺突蛋白為靶點(diǎn)，該蛋白有 1273 個(gè)氨基酸

32、，可供選擇的 mRNA 序列數(shù)量達(dá)到 10 的 632 次方。因此序列設(shè)計(jì)對(duì)算法的要求極高，目前通過 AI 技術(shù)結(jié)合高通量驗(yàn)證法，是序列設(shè)計(jì)平臺(tái)發(fā)展的新路徑；在復(fù)雜龐大的序列數(shù)據(jù)庫中進(jìn)行技術(shù)迭代，我們認(rèn)為“AI+高通量驗(yàn)證法”也將成為 mRNA 研發(fā)平臺(tái)的基礎(chǔ)設(shè)施。圖 13：mRNA 疫苗的序列優(yōu)化設(shè)計(jì)及其效果資料來源： Granados-Riveron JT, Aquino-Jarquin G. Engineering of the current nucleoside-modified mRNA-LNP vaccines against SARS-CoV-2. Biomed Pharmac

33、other. 2021 Oct;142:111953.頭部藥企積極引入序列優(yōu)化云計(jì)算平臺(tái)，與 AI 科技公司合作構(gòu)建數(shù)據(jù)和算法壁壘。由于序列設(shè)計(jì)對(duì)算法的要求極高，需要借助計(jì)算機(jī)軟件設(shè)計(jì)對(duì)二級(jí)結(jié)構(gòu)進(jìn)行優(yōu)化，幫助提高 mRNA 序列的結(jié)構(gòu)緊密性、轉(zhuǎn)錄穩(wěn)定性及翻譯效率，最終提升疫苗誘導(dǎo)的免疫原性；對(duì)于 mRNA 研發(fā)企業(yè)來說，能夠進(jìn)行全面整合新的 AI 技術(shù)進(jìn)入研發(fā)、并建立高通量的篩選平臺(tái)是大趨勢(shì)，也是其與傳統(tǒng)醫(yī)藥研發(fā)企業(yè)區(qū)分開的重要標(biāo)志。2020 年 4 月，百度推出全球首個(gè) mRNA 疫苗基因序列設(shè)計(jì)算法 LinearDesign，專門用于優(yōu)化 mRNA 序列設(shè)計(jì)； 2021 年 10 月 11

34、 日，百度與斯微生物等利用新算法 LinearDesign 優(yōu)化新冠 mRNA 疫苗序列的研究結(jié)果發(fā)表在預(yù)印本期刊 arXiv 上；2021 年 11 月 22 日，賽諾菲與百度達(dá)成合作協(xié)議，將利用后者的 LinearDesign 技術(shù)幫助開發(fā)和優(yōu)化新一代 mRNA 療法或疫苗。圖 14：mRNA 序列設(shè)計(jì)優(yōu)化概覽LinearDesign: Efficient Algorithms for Optimized mRNA Sequence Design.表 4：Moderna 和 BioNTech 新冠疫苗的序列設(shè)計(jì)對(duì)比mRNA-1273BNT162b2序列長度（核苷酸數(shù)量）40044284Ca

35、pCap 1Cap 15-UTRKozak 序列上游具有一段富含 GC 的序列并入來自高度表達(dá)的人類基因 -珠蛋白 (HBA1) 的 5-UTR的 35-nt 片段Kozak 序列GCCACCAUGGCCACCAUG刺突蛋白基因中的 GAG 密碼子取代了編碼區(qū)序列(GAAAAG)3-UTR人類 -珠蛋白基因 (HBA1) 的 110-nt 3-UTR 位于最后一個(gè)終止密碼子和 Poly(A) 尾之間3-UTR 包含人類 AES/TLE5 基因片段 (136-nt)，插入到第二個(gè)終止密碼子下游 6-nt，以及人類線粒體 12S rRNA (mtRNR1) 片段 (139-nt)，位于第一個(gè)終止密

36、碼子下游Poly-A 尾A30(GCATATGACT)A70劑量100g30g終止密碼子所有 GAA 密碼子使用了三種不同的終止密碼子14 個(gè) GAA 密碼子不變使用兩個(gè)連續(xù)的 UGA 終止密碼子 (GAGA)Granados-Riveron JT. Engineering of the current nucleoside-modified mRNA-LNP vaccines against SARS-C oV-2.Biomed Pharmacother.2021 Oct;142:111953.LNP 是主流 mRNA 疫苗遞送載體，為目前 mRNA 研發(fā)企業(yè)核心壁壘。由于 mRNA是一個(gè)含

37、負(fù)電荷的大分子，無法穿過由陰離子脂質(zhì)構(gòu)成的細(xì)胞膜，并且在體內(nèi)會(huì)被先天免疫系統(tǒng)的細(xì)胞吞噬，或者被核酸酶降解，因此需要合適的遞送載體才能實(shí)現(xiàn) mRNA 的胞內(nèi)表達(dá)。遞送載體包括病毒載體和非病毒載體兩種，非病毒載體具備安全性高和給藥次數(shù)少的優(yōu)勢(shì)已經(jīng)成為主流；目前的非病毒遞送載體主要包括以下幾種類型：陽離子脂質(zhì)體復(fù)合物(lipoplex，LP)、脂質(zhì)體聚合物(lipopolyplex，LPR)、脂質(zhì)體納米粒(lipid nanoparticle，LNP)、陽離子納米乳(cationic nanoemulsion，CNE)等。脂質(zhì)納米顆粒 LNP 是目前主流遞送載體，可以幫助 mRNA 進(jìn)入細(xì)胞膜，促進(jìn)

38、 mRNA 釋放到細(xì)胞基質(zhì)內(nèi)完成抗原蛋白翻譯。通常 LNP包含四種成分，可電離脂質(zhì)、膽固醇、輔助磷脂和 PEG 修飾的脂質(zhì)分子。 可電離脂質(zhì)分子是 LNP 中最重要的成分，其在酸性環(huán)境下攜帶正電荷，可以與攜帶負(fù)電荷的 mRNA 結(jié)合；在生理 pH 值時(shí)呈中性，從而提高了安全性并且延長在血液循環(huán)中的駐留時(shí)間；體內(nèi)的酸性環(huán)境會(huì)讓可電離脂質(zhì)分子重新攜帶正電荷，從而促進(jìn)與內(nèi)體細(xì)胞膜的融合，將 mRNA 釋放到細(xì)胞質(zhì)中。 膽固醇提高納米顆粒的穩(wěn)定性，并且?guī)椭|(zhì)體與內(nèi)體細(xì)胞膜的融合。 輔助脂質(zhì)分子調(diào)節(jié)納米顆粒的流動(dòng)性，并且輔助與內(nèi)體的細(xì)胞膜融合。 PEG 修飾的脂質(zhì)成分提高 LNP 的穩(wěn)定性，而且通過限

39、制脂質(zhì)融合調(diào)節(jié)納米顆粒的大小，并通過降低與巨噬細(xì)胞的非特異性相互作用來提高納米顆粒的半衰期。圖 15：LNP 作為遞送載體的mRNA 制劑結(jié)構(gòu)示意圖Fang, E., Liu, X., Li, M. et al. Advances in COVID-19 mRNA vaccine development. Sig Transduct Target Ther 7, 94 (2022).陽離子脂質(zhì)設(shè)計(jì)構(gòu)成 LNP 核心技術(shù)，遞送載體靶向性穩(wěn)定性等仍有待提升。目前 Arbutus 和Genevant 合作擁有LNP 遞送系統(tǒng)專利，BioNTech 和CureVac 通過與Genevant合作獲得 L

40、NP 遞送系統(tǒng)，Moderna 在 2018 年Arbutus 授權(quán)終止后自研了 LNP 遞送系統(tǒng)。LNP 遞送系統(tǒng)專利包括納米顆粒制備專利（069 專利）和陽離子脂質(zhì)（MC3）專利，前者保護(hù)制備 LNP 的成分，可以通過選擇不同的成分繞過專利，后者是專利壁壘的核心，也是構(gòu)成 BioNTech、Moderna、CureVac 三家新冠疫苗產(chǎn)品遞送載體的主要差異。LNP 為主流的 mRNA 疫苗遞送系統(tǒng)，但其微結(jié)構(gòu)和各組分相互作用機(jī)理等尚不清晰，是影響疫苗效果和安全性的重要因素，各組分結(jié)構(gòu)和比例設(shè)計(jì)對(duì) LNP 穩(wěn)定性、交付、效率、免疫反應(yīng)和最終患者結(jié)果的影響需要進(jìn)一步科學(xué)地驗(yàn)證探索，遞送技術(shù)有待

41、進(jìn)一步優(yōu)化成熟；此外，LNP 存在缺乏靶向性、體內(nèi)不穩(wěn)定等問題，新型遞送系統(tǒng)的開發(fā)或可提供差異化解決方案，斯微生物等正在探索雙層脂質(zhì)多聚物納米載體 LPP 等獨(dú)家遞送載體。圖 16：LNP 遞送系統(tǒng)專利格局Nature BiotechnologymRNA 疫苗制劑合成工藝壁壘高，國外廠商占據(jù)主導(dǎo)地位。在 mRNA 制劑組裝環(huán)節(jié)，通過微流體泵精確地控制著 mRNA 原液和脂質(zhì)的流速和配比，混合的 LNP 和 mRNA 顆粒自組裝形成 mRNA 制劑；組裝過程中需要控制 LNP 的組分比例、流體形態(tài)等參數(shù)，從而完成結(jié)構(gòu)復(fù)雜的納米微粒組裝。LNP 合成技術(shù)的差異會(huì)顯著影響 mRNA 疫苗的安全性和效

42、果，Moderna 最初使用的不夠成熟的 LNP 合成技術(shù)使得產(chǎn)品會(huì)激活機(jī)體強(qiáng)烈的炎癥反應(yīng)和肝毒性，也直接導(dǎo)致了其早期產(chǎn)品線的失敗。而目前微流控等 LNP 合成工藝核心技術(shù)掌握在極少數(shù)企業(yè)手中， KNAUER 和 Aquarius 等提供的碰撞噴射混合器（IJM）、微流控納米顆粒合成系統(tǒng)等技術(shù)壁壘高，是國產(chǎn)設(shè)備廠商需要重點(diǎn)攻關(guān)的方向。表 5：四種 RNA 產(chǎn)品 LNP 組分對(duì)比公司AlnylamPfizer/BioNTechModernaCureVac技術(shù)路徑siRNAmRNAmRNAmRNA產(chǎn)品OnpattroBNT162b2mRNA-1273CVnCoV劑量0.3mg/kg30g100g1

43、2g給藥方式靜脈注射肌肉注射肌肉注射肌肉注射陽離子脂質(zhì)DLin-MC3-DMAALC-0315SM-102ALC-0315組分比例（陽離子脂質(zhì)：輔助脂質(zhì)：膽固醇：PEG50: 10 : 38.5 : 1.546.3 : 9.4 : 42.7 : 1.650 : 10 : 38.5 : 1.550 : 10 : 38.5 : 1.5修飾脂質(zhì)）陽離子脂質(zhì)/核苷酸摩爾比例3666資料來源： Schoenmaker L et al. mRNA-lipid nanoparticle COVID-19 vaccines: Structure and stabilityJ. International Jo

44、urnal of Pharmaceutics 601 (2021) 120586.金斯瑞：全球領(lǐng)先的基因合成領(lǐng)域龍頭企業(yè)金斯瑞生物科技股份有限公司于 2002 年在美國新澤西州成立，2015 年在港股上市（01548.HK），現(xiàn)已成為覆蓋生命科學(xué)服務(wù)、生物藥 CDMO、工業(yè)合成生物學(xué)、細(xì)胞療法四大業(yè)務(wù)板塊的全球領(lǐng)先的基因合成領(lǐng)域龍頭企業(yè)；擁有金斯瑞生物科學(xué)（生命科學(xué)服務(wù)及產(chǎn)品平臺(tái)）、百斯杰（工業(yè)合成生物學(xué)平臺(tái)）、金斯瑞蓬勃生物（生物藥 CDMO 平臺(tái)）、傳奇生物（細(xì)胞療法平臺(tái)）四家子公司，在中國、美國、日本、歐洲等地區(qū)均建立了研發(fā)生產(chǎn)基地，具備全球化生產(chǎn)和銷售能力。圖 17：金斯瑞發(fā)展歷程金斯

45、瑞公司官網(wǎng)，圖 18：金斯瑞股價(jià)復(fù)盤（港元/股），。注：截止至 2022 年 7 月 8 日金斯瑞為國內(nèi) GMP 質(zhì)粒生產(chǎn)龍頭，獨(dú)家供應(yīng)沃森/艾博 mRNA 疫苗項(xiàng)目質(zhì)粒。金斯瑞生命科學(xué)研究業(yè)務(wù)于 2000 年開始提供實(shí)驗(yàn)室級(jí)別質(zhì)粒服務(wù)，積累了豐富的質(zhì)粒生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)，累計(jì)幫助客戶獲得 10 個(gè) IND 批件，完成超過 50 個(gè)臨床用 GMP 質(zhì)粒生產(chǎn)批次，可信賴的生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)和高質(zhì)量的服務(wù)使得金斯瑞幾乎包攬了國內(nèi)所有頭部 mRNA 疫苗研發(fā)公司的臨床和臨床前質(zhì)粒的供應(yīng)。2021 年 10 月 22 日，金斯瑞蓬勃生物、艾博生物與沃森生物宣布，三方就 mRNA 疫苗項(xiàng)目 ABO-028M 的 BLA 申

46、報(bào)及商業(yè)化生產(chǎn)達(dá)成合作，由蓬勃生物為 ABO-028M 項(xiàng)目中質(zhì)粒相關(guān)的商業(yè)化生產(chǎn)獨(dú)家提供服務(wù)。圖 19：金斯瑞蓬勃生物與沃森生物、艾博生物就 mRNA 項(xiàng)目達(dá)成戰(zhàn)略合作金斯瑞公司官網(wǎng)，金斯瑞提供臨床前到商業(yè)化全階段質(zhì)粒供應(yīng)，具備國內(nèi)最大質(zhì)粒商業(yè)化產(chǎn)能。金斯瑞蓬勃生物生產(chǎn)的質(zhì)粒，可用于生產(chǎn)病毒載體、mRNA 疫苗、DNA 疫苗等，根據(jù)客戶需求可提供現(xiàn)貨質(zhì)粒、非注冊(cè)臨床質(zhì)粒以及臨床 GMP 質(zhì)粒，多年積累形成了成熟穩(wěn)健的質(zhì)粒生產(chǎn)工藝。金斯瑞于 2018 年在鎮(zhèn)江投產(chǎn)使用 1200 平米的 GMP 質(zhì)粒車間，擁有兩條獨(dú)立生產(chǎn)線，可提供 5L-150L 不同規(guī)模的質(zhì)粒生產(chǎn)；同時(shí)其位于鎮(zhèn)江 6400

47、平米的廠房投產(chǎn)后將成為中國最大的質(zhì)粒商業(yè)化 GMP 廠房，具備質(zhì)粒的商業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)供應(yīng)能力。圖 20：金斯瑞蓬勃生物 GCT CDMO 產(chǎn)能擴(kuò)張規(guī)劃金斯瑞公司公告，營收快速穩(wěn)健增長，收入結(jié)構(gòu)逐步多元化。2013 至 2021 年，金斯瑞營收由 3.67 億元提升至 32.64 億元，CAGR+31.41%，各板塊業(yè)務(wù)均持續(xù)增長，營收增速穩(wěn)健。生命科學(xué)研究服務(wù)業(yè)務(wù)為公司基石業(yè)務(wù)，2017-2021 年收入 CAGR+25%，保持快速增長，收入占比由2017 年的80%降低至2021 年的60%。公司施行多元化經(jīng)營戰(zhàn)略，生物制劑CDMO、 CGT 和工業(yè)合成生物產(chǎn)品板塊加速放量，收入占比持續(xù)提升

48、，構(gòu)建生物大分子研發(fā)領(lǐng)域平臺(tái)型公司。圖 21：金斯瑞 2013-2021 年?duì)I收穩(wěn)健增長40.0030.0020.0010.000.00-10.00-20.00-30.00營業(yè)收入（億元）凈利潤（億元）營收yoy(%,右軸)32.646051.3319.0825.585015.8643.30403.674.280.370.385.631.147.971.829.9832.431.7132.99 1.4630.593023.8813.6216.2718.37-6.7620-13.3710-22.180201320142015201620172018201920202021公司處于快速擴(kuò)張階段，期

49、間費(fèi)用率高，業(yè)務(wù)國際化程度高。公司各項(xiàng)業(yè)務(wù)處于快速擴(kuò)張階段，2021 年研發(fā)費(fèi)用率達(dá) 70%，主要系子公司傳奇生物核心 CAR-T 產(chǎn)品開展全球臨床試驗(yàn)，2022 年 2 月，傳奇生物 Cilta-cel 獲 FDA 批準(zhǔn)用于末線治療多發(fā)性骨髓瘤，成為國內(nèi)首個(gè)獲批出海的 CAR-T 產(chǎn)品。隨著公司各項(xiàng)業(yè)務(wù)持續(xù)放量和 CAR-T 產(chǎn)品盈利，并發(fā)揮平臺(tái)協(xié)同效應(yīng)，各項(xiàng)費(fèi)用率將持續(xù)降低。公司業(yè)務(wù)國際化程度高，2021 年海外收入占比 72%，核心業(yè)務(wù)生命科學(xué)服務(wù)的海外收入占比超 60%。圖 22：金斯瑞四大板塊業(yè)務(wù)收入拆分占比圖 23：金斯瑞毛利率及三項(xiàng)費(fèi)用率生命科學(xué)研究服務(wù)細(xì)胞療法銷售費(fèi)用率管理費(fèi)用

50、率100%90%80%70%60%50%40%30%20%10%0%提供生物制劑發(fā)現(xiàn),開發(fā)及生產(chǎn)服務(wù) 工業(yè)合成生物產(chǎn)品 研發(fā)費(fèi)用率毛利率(%，右軸)0.771.21.221.421.611.5741.862.594.942.445.123.545.518.019.6811.8916.0819.580%7070%6860%6650%6440%6230%6020%5810%560%542017201820192020202120172018201920202021圖 24：金斯瑞 2013-2021 年地區(qū)收入拆分占比100%90%80%70%60%50%40%30%20%10%0%中國大陸北美歐

51、洲日本亞太地區(qū)(不包括中國,日本)其他地區(qū)0.050.30.210.760.060.340.220.90.240.430.241.110.110.550.271.260.252110.31.3201.1120.490.870.891.270.30.331.862.082 0 42.7.22 0 7.74.265.619.1111.7814.2817.041.912.232.830.440.530.81.512.013.293.876.429.2201320142015201620172018201920202021諾唯贊：國內(nèi)生物試劑領(lǐng)域領(lǐng)先企業(yè)南京諾唯贊生物科技股份有限公司成立于 2012

52、年，為國內(nèi)生物試劑領(lǐng)域領(lǐng)先企業(yè)，圍繞酶、抗原、抗體等功能性蛋白及高分子有機(jī)材料進(jìn)行技術(shù)研發(fā)和產(chǎn)品開發(fā)，目前終端產(chǎn)品已涵蓋多個(gè)領(lǐng)域，現(xiàn)有 200 余種基因工程重組酶和 1000 余種高性能抗原和單克隆抗體等關(guān)鍵生物原料，產(chǎn)品廣泛應(yīng)用于科學(xué)研究、體外診斷、藥物研發(fā)等領(lǐng)域。公司依托自主研發(fā)的蛋白質(zhì)定向改造與進(jìn)化平臺(tái)，能夠提供用于 mRNA 疫苗生產(chǎn)中從模板合成、轉(zhuǎn)錄、修飾到純化的全套酶解決方案，提供加帽酶、轉(zhuǎn)錄酶和加尾酶、修飾核苷酸等關(guān)鍵生物原料，助力 mRNA 疫苗企業(yè)研發(fā)與生產(chǎn)。圖 25：諾唯贊發(fā)展歷程諾唯贊招股書，立足生命科學(xué)上游原料研發(fā)，持續(xù)拓展下游終端產(chǎn)品線。公司基礎(chǔ)科學(xué)研究院負(fù)責(zé)底層技術(shù)

53、開發(fā)和上游核心原料開發(fā)，根據(jù)下游產(chǎn)品類型設(shè)立生命科學(xué)事業(yè)部、體外診斷事業(yè)部和生物醫(yī)藥事業(yè)部，并在各事業(yè)部內(nèi)部設(shè)立研發(fā)中心。公司創(chuàng)始人均具備實(shí)驗(yàn)室研究經(jīng)歷背景，2012 年創(chuàng)立公司首先切入生物科研試劑市場(chǎng)，2014 年進(jìn)入測(cè)序試劑市場(chǎng)；2016年完成 IVD 產(chǎn)品研發(fā)，成立醫(yī)療子公司進(jìn)入臨床市場(chǎng)，同年擴(kuò)充了核酸診斷原料的研發(fā)管線和產(chǎn)品線，2018 年擴(kuò)充動(dòng)檢試劑等產(chǎn)品線，并于 2022 年開發(fā)了新冠抗原檢測(cè)試劑；2019年成立生物醫(yī)藥事業(yè)部服務(wù)于制藥企業(yè)，并于 2020 年進(jìn)入 CRO 領(lǐng)域，提供研發(fā)試劑、抗體篩選、疫苗臨床 CRO 評(píng)價(jià)、疫苗原料等產(chǎn)品及服務(wù)。圖 26：諾唯贊公司架構(gòu)諾唯贊招股

54、書，校友團(tuán)隊(duì)下海創(chuàng)業(yè)，技術(shù)背景扎實(shí)知識(shí)儲(chǔ)備豐富。公司創(chuàng)始團(tuán)隊(duì)，曹林博士、唐波博士、張力軍博士和徐曉昱先生，均畢業(yè)于南京大學(xué)生物醫(yī)藥國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，團(tuán)隊(duì)技術(shù)背景扎實(shí)分工明確，核心團(tuán)隊(duì)穩(wěn)固。創(chuàng)始人曹林博士擁有南京大學(xué)生物化學(xué)與分子生物學(xué)博士學(xué)位，曾于南京農(nóng)業(yè)大學(xué)生物工程系擔(dān)任講師、副教授，任期超 10 年，在蛋白質(zhì)技術(shù)領(lǐng)域擁有深刻的技術(shù)和行業(yè)認(rèn)知。公司擁有生物試劑、IVD 行業(yè)第一梯隊(duì)的研發(fā)團(tuán)隊(duì)，截至 2020 年 9 月 30 日，公司共有研發(fā)人員 428 名，其中博士 17 名，碩士 198 名，研發(fā)團(tuán)隊(duì)專業(yè)知識(shí)儲(chǔ)備豐富。表 6：諾唯贊創(chuàng)始團(tuán)隊(duì)同出院校，核心成員資歷深厚姓名職務(wù)簡介南京大學(xué)生物

55、化學(xué)與分子生物學(xué)博士，中歐國際工商管理學(xué)院高級(jí)EMBA；曹林董事長，總經(jīng)理胡小梅董事，副總經(jīng)理徐曉昱副總經(jīng)理張力軍董事，副總經(jīng)理畢文新財(cái)務(wù)總監(jiān)黃金董事會(huì)秘書唐波董事曾任南京農(nóng)業(yè)大學(xué)生物工程系講師，副教授；IVD 行業(yè)經(jīng)驗(yàn)約 10 年澳門城市大學(xué)工商管理碩士；工商管理行業(yè)經(jīng)驗(yàn)近 20 年南京大學(xué)生物化學(xué)與分子生物學(xué)碩士；IVD 行業(yè)經(jīng)驗(yàn) 12 年 南京大學(xué)生物學(xué)博士； IVD 行業(yè)經(jīng)驗(yàn) 10 年南京財(cái)經(jīng)大學(xué)會(huì)計(jì)學(xué)專業(yè)學(xué)士；財(cái)務(wù)經(jīng)驗(yàn)逾 20 年南京大學(xué)工業(yè)工程碩士；投資經(jīng)驗(yàn)約 6 年南京大學(xué)生物化學(xué)與分子生物學(xué)博士；醫(yī)藥行業(yè)研發(fā)經(jīng)驗(yàn)約 12 年新冠產(chǎn)品帶動(dòng)營收大幅增長，常規(guī)業(yè)務(wù)持續(xù)高速增長。新冠疫

56、情相關(guān)業(yè)務(wù)帶動(dòng) 2020年以來公司營收大幅增長，公司 2020、2021、2022Q1 新冠疫情相關(guān)業(yè)務(wù)分別實(shí)現(xiàn)營收 11.84 億元、11.49 億元、7.6 億元，收入占比分別達(dá) 75.7%、61.5%、77.8%，新冠相關(guān)產(chǎn)品主要包括抗原/抗體/核酸檢測(cè)試劑盒及其原料，2022Q1 公司新冠抗原自測(cè)試劑盒獲批帶動(dòng)新冠產(chǎn)品占比提升。剔除新冠疫情影響后，常規(guī)業(yè)務(wù)保持高速增長態(tài)勢(shì)，2017-2021年公司常規(guī)業(yè)務(wù)收入由 1.12 億元增長至 7.19 億元，CAGR +59.2%。圖 27：諾唯贊 2017-2022Q1 營收及歸母凈利潤營業(yè)收入（億元）歸母凈利潤（億元）營收yoy(%)歸母凈

57、利潤yoy(%)15.649.758.226.784.311.120.041.710.012.680.262018.69181614121086420201720182019202020212022Q16005004003002001000-100國產(chǎn)替代成長空間廣闊，業(yè)務(wù)延展放量利潤率持續(xù)提升。Thermo Fisher、Takara、 QIAGEN 等進(jìn)口企業(yè)占據(jù)生物試劑市場(chǎng)主要份額，具備質(zhì)量及品牌優(yōu)勢(shì)，諾唯贊等國產(chǎn)企業(yè)通過價(jià)格及服務(wù)優(yōu)勢(shì)切入，持續(xù)提升平臺(tái)技術(shù)實(shí)力，逐步打破進(jìn)口壟斷，新冠疫情的本地供應(yīng)鏈需求加速國產(chǎn)替代進(jìn)程，國產(chǎn)企業(yè)成長空間廣闊。公司基于共性技術(shù)平臺(tái)持續(xù)延展新業(yè)務(wù)領(lǐng)域，各業(yè)

58、務(wù)板塊快速放量，規(guī)模效應(yīng)下期間費(fèi)用率持續(xù)降低，2022Q1 凈利率達(dá) 44.23%。圖 28：諾唯贊 2017-2021 營收結(jié)構(gòu)拆分圖 29：諾唯贊 2017-2022Q1 毛利率凈利率及三項(xiàng)費(fèi)用率100%80%60%40%20%0%生物產(chǎn)品POCT診斷試劑 技術(shù)服務(wù)0.120.070.285.60 0.09 4.291.001.572.389.9613.74POCT診斷儀器 其他業(yè)務(wù)40%35%30%25%20%15%10%5%0%銷售費(fèi)用率管理費(fèi)用率研發(fā)費(fèi)用率毛利率(%，右軸)凈利率(%，右軸)10090807060504030201002017201820192020202120172

59、0182019202020212022Q1鍵凱科技：國際化聚乙二醇衍生物研發(fā)生產(chǎn)龍頭鍵凱科技于 2001 年 10 月成立，2020 年 8 月在科創(chuàng)版上市，是一家醫(yī)用藥用聚乙二醇( Polyethylene Glycol，PEG)及其活性衍生物材料的研發(fā)及生產(chǎn)企業(yè)，是少數(shù)能進(jìn)行 GMP 級(jí)聚乙二醇衍生物規(guī)?；a(chǎn)的企業(yè)之一，填補(bǔ)了國內(nèi)長期缺乏規(guī)?；a(chǎn)該類產(chǎn)品的空白，也是全球市場(chǎng)的主要參與者。其藥物修飾 PEG 產(chǎn)品得到諸多客戶認(rèn)可，國內(nèi)已批準(zhǔn)上市的 7 款 PEG 修飾藥物中，鍵凱科技支持了其中 4 款的研發(fā)和生產(chǎn)，在研藥物中支持超過三分之二 PEG 修飾藥物的臨床試驗(yàn)。鍵凱科技可為 mR

60、NA 疫苗研發(fā)企業(yè)提供各類 LNPs 遞送系統(tǒng)輔料的實(shí)驗(yàn)室與 GMP 級(jí)別產(chǎn)品。圖 30：鍵凱科技研發(fā)部門架構(gòu)鍵凱科技招股書，構(gòu)建覆蓋 PEG 全產(chǎn)業(yè)鏈平臺(tái)，掌握 PEG 規(guī)模化生產(chǎn)工藝 know-how。鍵凱科技業(yè)務(wù)覆蓋從環(huán)氧聚合衍生物生產(chǎn)到下游應(yīng)用的全產(chǎn)業(yè)鏈，形成了高純度 PEG 原料研制技術(shù)平臺(tái)、醫(yī)用藥用 PEG 材料平臺(tái)、PEG 醫(yī)藥應(yīng)用創(chuàng)新平臺(tái) 3 大核心技術(shù)平臺(tái)，實(shí)現(xiàn)從 PEG原料、PEG 衍生物到 PEG 修飾藥物研制的全流程覆蓋。公司具備高度自動(dòng)化 PEG 生產(chǎn)線，擁有 cGMP 獨(dú)立廠房，是全球少數(shù)可規(guī)?；a(chǎn) GMP 級(jí) PEG 的企業(yè)之一，積攢了一系列生產(chǎn)工藝 know-