從循證證據(jù)看卒中極高?；颊咚∈褂貌呗哉n件

1、從循證證據(jù)看卒中極高危人群的他汀治療第1頁，共41頁。2006年，SPARCL的發(fā)表使他汀防治卒中有據(jù)可依Amarenco P, et al. N Engl J Med. 2006;355:549-559.第2頁，共41頁。SPARCL頸動脈狹窄亞組分析SPARCL糖尿病亞組分析SPARCL卒中亞型亞組分析SPARCL LDL-C亞組分析SPARCL出血亞組分析SPARCL性別亞組分析2007年薈萃分析2008年薈萃分析與時俱進“他汀預(yù)防卒中”新證據(jù)不斷涌現(xiàn)第3頁，共41頁。卒中二級預(yù)防策略“ASA”抗血小板藥、他汀、降壓藥Stroke. 2007;38:1110-1112所有的動脈粥樣硬化性

2、卒中患者，均應(yīng)該接受“三大藥物”的卒中二級預(yù)防策略抗血小板、降壓和他汀的治療.Antiplatelet抗血小板藥Antihypertensive降壓藥Statins他汀ASA第4頁，共41頁。 卒中合并冠心病或癥狀性動脈粥樣硬化病的患者，他汀降LDL-C的目標(biāo)值為100mg/dl，對合并多種危險因素的極高?；颊週DL-C 2.1mmol/L（80mg/dl）其它缺血性卒中或TIA（除外心源性卒中）2.6mmol/L（100mg/dl）標(biāo)準(zhǔn)40%極高危(I)極高危(II)高危2.1mmol/L（80mg/dl）強化40%極高危(II) 卒中+糖尿病卒中顱內(nèi)外動脈粥樣硬化斑塊證據(jù)+糖尿病顱內(nèi)外動脈

3、粥樣硬化斑塊證據(jù)第7頁，共41頁。關(guān)注兩類卒中極高危人群卒中+顱內(nèi)外動脈粥樣硬化斑塊證據(jù)+糖尿病卒中第8頁，共41頁。糖尿病患者的動脈粥樣硬化血栓性卒中風(fēng)險顯著增高Adri Arboix, et al. BMC Neurology 2005, 5:941%27%010203040糖尿病非糖尿病動脈粥樣硬化血栓性卒中發(fā)生率（）P 0.01第9頁，共41頁。卒中合并糖尿病，主要心腦血管事件風(fēng)險更高美國糖尿病學(xué)會第67屆年會合并2型糖尿病 (n=794) vs 無2型糖尿病(n=3937)再發(fā)卒中冠心病事件血運重建1.61 1.32-1.971.84 1.40-2.402.41 1.80-3.22P

4、值0.00010.00010.000111.41.82.22.63.03.43.80.80.60.4風(fēng)險較高風(fēng)險較低卒中/TIA患者第10頁，共41頁。支持卒中+糖尿病患者強化他汀治療糖尿病亞組分析第11頁，共41頁。全球200多個中心6個月內(nèi)發(fā)生過卒中或TIA無CHD史LDL-C100mg/dl并190mg/dl立普妥80mg/天立普妥用于卒中二級預(yù)防的研究雙盲階段安慰劑主要終點：致死性或非致死性腦卒中Amarenco P, et al. N Engl J Med 2006;355:549-559540個主要終點事件入選患者(n=4731)第12頁，共41頁。立普妥能更大幅度降低卒中糖尿病患

5、者的事件風(fēng)險冠心病事件包括：心源性死亡、心肌梗死、心臟驟停復(fù)蘇、不穩(wěn)定性心絞痛、血運重建或需急診入院的胸痛主要冠脈事件包括：心源性死亡、心肌梗死或心臟驟停復(fù)蘇美國糖尿病學(xué)會第67屆年會16%P=0.03卒 中35%P=0.003冠心病事件和主要冠脈事件51% P=0.0001全部卒中/TIA患者（n=4731）30%P=0.0001合并糖尿病的卒中/TIA患者（n=794）第13頁，共41頁。CARDS： 立普妥針對2型糖尿病患者的研究立普妥 10 mg/ 天隨機雙盲階段304個主要終點事件安慰劑主要終點：到首次發(fā)生主要終點事件的時間包括急性冠心病死亡、非致死性心梗（包括無癥狀型心梗、不穩(wěn)定性

6、心絞痛）CABG 或其它冠脈血管成形術(shù)、心臟驟停復(fù)蘇、腦卒中Colhoun HM et al. Lancet. 2004;364:685-696.在英國和愛爾蘭的132所研究中心登記注冊2型糖尿病，無心梗和冠心病病史至少一個其它冠心病危險因素，LDL-C 4.14 mmol/L (160 mg/dL) 、 TG 6.78 mmol/L (600 mg/dL) 40-75歲入選患者 (n=2838)第14頁，共41頁。CARDS： 立普妥治療2年即顯著降低卒中風(fēng)險卒中危險比率 (95%Cl)012344.500.511.522.5Colhoun HM et al. Diabetologia (2

7、005) 48: 24822485.時間（年）HR=0.52(95%CI 0.31-0.89)第15頁，共41頁。CARDS研究結(jié)束：立普妥使糖尿病患者腦卒中風(fēng)險降低近半腦卒中48%(P=0.016)Colhoun HM et al. Lancet. 2004;364:685-696.第16頁，共41頁。即使發(fā)生卒中，DM服用他汀者與未用他汀者相比，卒中的嚴(yán)重程度更低 Greisenegger S,et al. J Neurol Sci. 2004;221:5-10100%(N=55)84%(N=290)16%(N=55)020406080100mRS 5-6 （重度/致死性卒中）mRS 0-

8、4 （輕/中度卒中）DM使用他汀DM未使用他汀發(fā)生卒中事件的人數(shù)百分比(%)缺血性卒中/TIA患者n=1691，其中糖尿病患者n=400，之前服用他汀者n=55，未服用他汀者n=345；使用mRS評分評估卒中的嚴(yán)重程度第17頁，共41頁。小 結(jié)卒中合并糖尿病患者具有極高的卒中和其他心血管事件風(fēng)險立普妥強化治療可有效降低卒中合并糖尿病患者的卒中和心血管事件風(fēng)險卒中糖尿?。簭娀≈委煹?8頁，共41頁。關(guān)注兩類卒中極高危人群卒中 + 糖尿病卒中顱內(nèi)外動脈粥樣硬化斑塊證據(jù)+第19頁，共41頁。頸動脈狹窄是卒中重要危險因素之一卒中危險因素對卒中風(fēng)險的影響(RR)不能改變的危險因素年齡 男性種族卒中/

9、冠心病家族史2.4(父方), 1.4(母方)可改變的危險因素吸煙1.8靜息生活方式2.7酒精/毒品1.6-1.8肥胖1.75-2.37無癥狀的頸動脈狹窄2.0房顫 2.6-4.5高血壓1.0-4.0糖尿病1.8-6血脂異常1.8-2.6Goldstein LB et al. Stroke. 2001;32:280-299. 第20頁，共41頁。顱內(nèi)外動脈粥樣硬化使卒中再發(fā)風(fēng)險增加1倍卒中后一年內(nèi)死亡和腦血管疾病的事件風(fēng)險（705例急性缺血性卒中患者，其中345例超聲顯示大動脈損傷）風(fēng)險（）7.2%10.9%14.1%24.3%051015202530死亡腦血管事件無動脈粥樣硬化（n=360）伴

10、有顱內(nèi)外動脈粥樣硬化斑塊（n=345）Stroke. 2003;34:2361-2366第21頁，共41頁。他汀，通過多種機制穩(wěn)定逆轉(zhuǎn)斑塊降脂+改善內(nèi)皮功能抗炎抗氧化穩(wěn)定/逆轉(zhuǎn)斑塊第22頁，共41頁。ATROCAP：評估立普妥對斑塊穩(wěn)定性影響的研究研究設(shè)計：隨機、雙盲、安慰劑對照Cortellaro M et al. Thromb Haemost. 2002;88:41-47.注：研究過程中所有患者均接受標(biāo)準(zhǔn)抗血小板治療（阿司匹林100mg/d），不耐受者給予噻氯匹定 400mg/d。第一次頸動脈內(nèi)膜剝脫術(shù)對切除標(biāo)本進行組化分析立普妥 20 mg/ 天安慰劑平均治療4.5個月第二次頸動脈內(nèi)膜剝

11、脫術(shù)對切除標(biāo)本進行組化分析雙側(cè)頸動脈狹窄準(zhǔn)備分兩步做頸動脈內(nèi)膜剝脫術(shù)入選患者 (n=59)第23頁，共41頁。ATROCAP：立普妥20mg/日能夠穩(wěn)定頸動脈斑塊“穩(wěn)定斑塊是他汀減少心腦血管事件的重要機制”各參數(shù)的降低百分比（%)-60-50-40-30-20-100潰瘍炎癥巨噬細(xì)胞安慰劑（n=30）立普妥20mg（n=29）Cortellaro M et al. Thromb Haemost. 2002;88:41-47.第24頁，共41頁。ASAP: 立普妥強化治療 VS 辛伐他汀標(biāo)準(zhǔn)治療對動脈粥樣硬化進程影響研究設(shè)計：隨機、雙盲、平行組研究與辛伐他汀的“頭對頭”研究Smilde TJ,

12、et al. Lancet. 2001;357:577-581.0周：立普妥40mg/日4周：立普妥80mg/日0周：辛伐他汀20mg/日4周：辛伐他汀40mg/日主要終點：2年后內(nèi)膜中膜厚度(IMT)的平均變化值隨訪2年雜合子型高膽固醇血癥患者頸動脈內(nèi)膜中膜厚度平均值至少達到0.7mm或球部達0.9mm入選患者 (n=325)第25頁，共41頁。ASAP:立普妥80mg/日強化降脂逆轉(zhuǎn)頸動脈斑塊-0.031*顯著逆轉(zhuǎn)P=0.0017-0.04-0.03-0.02-0.0100.010.020.030.04IMT的變化 (mm)立普妥辛伐他汀0.036*顯著進展P=0.0005Smilde T

13、J, et al. Lancet. 2001;357:577-581P=0.0001*同基線相比第26頁，共41頁。支持卒中合并顱內(nèi)外頸動脈粥樣硬化斑塊證據(jù)的極高危患者強化他汀治療Henrik Sillesen, Pierre Amarenco, Michael Hennerici, Larry Goldstein, Alfred Callahan, Justin Zivin, Michael Szarek, Amy Rudolph, Liss Simunovic and KMA Welch頸動脈狹窄亞組分析第27頁，共41頁。立普妥治療卒中合并頸動脈狹窄的患者，腦血管事件風(fēng)險降幅更大0.40

14、.71.01.31.62.2 卒中非致死性卒中 卒中或 TIA 頸動脈狹窄無頸動脈狹窄P值異質(zhì)性0.12450.42450.2592立普妥更好安慰劑更好HR (95% CI)Sillesen H, Amarenco P, Hennerici MG, et al. Stroke. 2009;40:E-pub 頸動脈狹窄無頸動脈狹窄 頸動脈狹窄無頸動脈狹窄第28頁，共41頁。42%P2.1mmol/L（80mg/dl）40% 極高危(I)極高危(II)卒中二級預(yù)防危險分層及他汀治療LDL-C目標(biāo)值第32頁，共41頁。是否增加腦出血風(fēng)險？積極他汀治療的安全性問題第33頁，共41頁。SPARCL出血風(fēng)

15、險的分析：總體獲益出血風(fēng)險卒中卒中和主要冠脈事件事件(%)11.2%13.1%14.1%17.2%Amarenco P, et al. N Engl J Med 2006;355:549-559.P=0.03P=0.002048121620立普妥(N=2365)安慰劑(N=2366)立普妥(N=2365)安慰劑(N=2366)主要冠脈事件缺血性卒中出血性卒中無法歸類的卒中第34頁，共41頁。SPARCL腦出血亞組分析：與腦出血相關(guān)的因素探索分析發(fā)現(xiàn)腦出血風(fēng)險當(dāng)基線有出血時風(fēng)險最大男性更高并隨年齡增長而增加在導(dǎo)致出血前，隨血壓（尤其是2期高血壓）的升高而增加基線或治療后的LDL-C水平對腦出血無

16、影響Goldstein LB, et al. Neurology. 2008(70):2364-70 第35頁，共41頁。2008年的最新薈萃分析：他汀未增加出血性卒中風(fēng)險Statin therapy in Stroke Prevention: A Meta-analysis Involving 121,000 PatientsAm J Med. 2008 Jan;121(1):24-33 0.51.51.0治療組對照組終點事件RR（99CI）心血管死亡0.81 (0.740.90)非出血性腦血管事件0.81 (0.690.94)出血性卒中0.94 (0.681.30)致死性卒中0.99 (0

17、.801.21)第36頁，共41頁。他汀治療腦出血風(fēng)險小結(jié)他汀用于卒中預(yù)防一級預(yù)防 二級預(yù)防不會增加腦出血風(fēng)險總體安全以下人群應(yīng)需警惕：既往有腦出血病史老年男性， 存在控制不良的嚴(yán)重高血壓第37頁，共41頁。立普妥是唯一具有卒中防治充分循證證據(jù)的他汀Sever PS, et al. Lancet. 2003;361:1149-1158. Colhoun HM. et al. Lancet. 2004;364:685-696. Athyros VG. et al. Current Medical Research and Opinion. 2002;18:220-228. LaRosa JC,

18、et al. N Engl J Med 2005;352. Amarenco P, et al. N Engl J Med 2006;355:549-559.高血壓糖尿病冠心病卒中ASCOTCARDSGREACETNTMIRACLSPARCL腦卒中48P=0.016腦卒中27P=0.0236腦卒中47P=0.0018腦卒中25P=0.02腦卒中50P=0.45腦卒中16P=0.003第38頁，共41頁。AtorvastatinIts Clinical Role in Cerbrovascular PreventionDrugs. 2007;67 :55-62 立普妥已經(jīng)在腦血管疾病的一級和二級預(yù)防中擔(dān)當(dāng)了重要的角色。同時，在冠心病患者、已發(fā)作卒中和TIA而無冠心病的患者的心腦血管疾病的防治方面立普妥同樣地位顯著！Gaspardone A,et al. Drugs. 2007;67 Suppl 1:55-62 In summary, atorvastation has developed a well defined role in the primary and secondary pre