注射劑藥學進展

1、關于注射劑的藥學進展第一張，PPT共一百零七頁，創(chuàng)作于2022年6月內(nèi)容前言常見注射用輔料的安全性和功能性新劑型無菌和無菌保證結語第二張，PPT共一百零七頁，創(chuàng)作于2022年6月一、前言臨床意義：皮下、皮內(nèi)、肌肉和靜脈注射。近年來，新機型發(fā)展微粒：埋植用微球在臨床中具有重要意義；脂質體：控釋、緩釋、靶向給藥；納米制劑：靶向制劑的重要支撐。注射給藥的關注：無菌性熱原或細菌內(nèi)毒素第三張，PPT共一百零七頁，創(chuàng)作于2022年6月給藥途徑和生物利用度AbsorbtionPlasma waterMetabolismExcretionSite of ActionTissueoralintramuscula

2、rsubcutanoustopicalintravenous第四張，PPT共一百零七頁，創(chuàng)作于2022年6月5注射途徑示意圖Intravascular IntramuscularSubcutaneousIntradermalIntraarticularIntraspinalIntrathecalIntracardiacIntrasynovialIntravaginal Intraarterial第五張，PPT共一百零七頁，創(chuàng)作于2022年6月常見注射部位視圖 subcutanouslyintramuscularlyintravenously第六張，PPT共一百零七頁，創(chuàng)作于2022年6月皮下注

3、射Absorption depending on blood flowConstant & slow absorptionProlonged effectDrugsInsulinHeparin第七張，PPT共一百零七頁，創(chuàng)作于2022年6月皮下注射的部位腹部大腿三角區(qū)第八張，PPT共一百零七頁，創(chuàng)作于2022年6月肌肉注射Absorption depending on blood flowRapid onset & shorter duration ShockDrugsGlucagonAdrenaline第九張，PPT共一百零七頁，創(chuàng)作于2022年6月肌肉注射第十張，PPT共一百零七頁，創(chuàng)作于

4、2022年6月Intramuscular Injection Sites第十一張，PPT共一百零七頁，創(chuàng)作于2022年6月Intramuscular Injection Sites第十二張，PPT共一百零七頁，創(chuàng)作于2022年6月肌肉注射的優(yōu)缺點LimitationsNeurovascular damageBleeding (eg anticoagulant therapy)PainInfectionDelayed absorption in shockInterpretation of diagnostic tests第十三張，PPT共一百零七頁，創(chuàng)作于2022年6月靜脈注射Rapid im

5、mediate onsetPermits titrationAdminister slowlyDrugsMidazolam第十四張，PPT共一百零七頁，創(chuàng)作于2022年6月靜脈注射部位PeripheralCentral第十五張，PPT共一百零七頁，創(chuàng)作于2022年6月靜脈注射的缺點LimitationsMay be more difficult to obtainIncreased risk of adverse effectsRequires intravenous accessInfectionPain第十六張，PPT共一百零七頁，創(chuàng)作于2022年6月過敏反應DefinitionImmun

6、ologically mediated reaction to antigen causing systemic symptomsPotentially life threateningFrequent AntigensAntibioticsLatexAnaesthetic agents Colloid fluids第十七張，PPT共一百零七頁，創(chuàng)作于2022年6月過敏反應DiagnosisCollapseDifficulty breathingWheezeAngio-oedemaUrticaria第十八張，PPT共一百零七頁，創(chuàng)作于2022年6月對付過敏PreventionAvoid unn

7、ecessary drugs particularly ivTake drug historyAdequate staff training and facilities 第十九張，PPT共一百零七頁，創(chuàng)作于2022年6月措施 1Remove trigger agent Stop injection or infusion of drug Remove triggering materials Remember latex allergy Chlorhexidine Summon assistance 第二十張，PPT共一百零七頁，創(chuàng)作于2022年6月措施2 Basic life suppor

8、tCheck airway, breathing, circulationOxygenGive adrenaline (0.5-1mg im) Elevate legs(Give intravenous fluids)第二十一張，PPT共一百零七頁，創(chuàng)作于2022年6月繼續(xù)措施Antihistamines Chlorpheniramine ivSteroids Hydrocortisone ivIntensive care unitImmunological Testing第二十二張，PPT共一百零七頁，創(chuàng)作于2022年6月注射劑的危害和風險無法預測：不溶性微粒、特殊反應、過敏生產(chǎn)、使用帶入：

9、細菌、內(nèi)毒素藥物、輔料選擇第二十三張，PPT共一百零七頁，創(chuàng)作于2022年6月注射劑的處方設計要點1、溶解度2、穩(wěn)定性3、配伍4、安全性5、無菌和內(nèi)毒素6、。第二十四張，PPT共一百零七頁，創(chuàng)作于2022年6月注射劑處方設計很大程度是輔料的選擇1、注射用輔料的分級：聚山梨酯802、選擇可以使用的輔料：PEG、Cremophor、Poloxamer、Polysorbates、Solutol3、功能性輔料的設計：靶向性和緩釋第二十五張，PPT共一百零七頁，創(chuàng)作于2022年6月二、注射劑常用輔料的功能性和安全性溶解、增溶功能輔料安全性是首要的第二十六張，PPT共一百零七頁，創(chuàng)作于2022年6月不同來

10、源聚山梨酯80的綜合考察建立聚山梨酯80較明確的物質基礎建立物質基礎與安全性之間的關系第二十七張，PPT共一百零七頁，創(chuàng)作于2022年6月不同來源聚山梨酯80的綜合考察物質基礎檢測方法：紫外分光光度法；紅外分光光度法；MALDI-TOF-MS法；安全性檢測方法：溶血性實驗；-氨基己糖苷酶釋放實驗；物質基礎與安全性關系第二十八張，PPT共一百零七頁，創(chuàng)作于2022年6月不同來源聚山梨酯80的綜合考察 聚山梨酯80紫外吸收圖譜Fig. 1 UV-vis spectral of Polysorbate 80第二十九張，PPT共一百零七頁，創(chuàng)作于2022年6月不同來源聚山梨酯80的綜合考察聚山梨酯80

11、紅外吸收圖譜Fig. 2 IR spectrum of 3200nm-2000nm第三十張，PPT共一百零七頁，創(chuàng)作于2022年6月不同來源聚山梨酯80的綜合考察聚山梨酯80 MALDI-TOF-MS圖譜Fig. 3 MALDI-TOF-MS of sample 1第三十一張，PPT共一百零七頁，創(chuàng)作于2022年6月不同來源聚山梨酯80的綜合考察Fig. 4 MALDI-TOF-MS of sample 3第三十二張，PPT共一百零七頁，創(chuàng)作于2022年6月不同來源聚山梨酯80的綜合考察Fig. 5 MALDI-TOF-MS of sample 4第三十三張，PPT共一百零七頁，創(chuàng)作于2022

12、年6月不同來源聚山梨酯80的綜合考察Fig. 6 MALDI-TOF-MS of sample 7第三十四張，PPT共一百零七頁，創(chuàng)作于2022年6月不同來源聚山梨酯80的綜合考察不同來源聚山梨酯80溶血性結果Fig. 7 The profile of the hemolysis rate(%)第三十五張，PPT共一百零七頁，創(chuàng)作于2022年6月不同來源聚山梨酯80的綜合考察不同來源聚山梨酯80 -氨基己糖苷酶釋放率考察結果 Fig. 8 The beta-hex release based on three concentrations of Polysorbate 80第三十六張，PPT共

13、一百零七頁，創(chuàng)作于2022年6月不同來源聚山梨酯80的綜合考察小結：紫外光譜對聚山梨酯80鑒別能力較強紅外光譜對聚山梨酯80鑒別能力較弱聚山梨酯80的MALDI-TOF-MS圖譜的峰型基本呈兩個“鐘罩型”分子峰，但分子量分布呈顯著差異。不同來源聚山梨酯80溶血性和致敏性具有差異低分子量物質與聚山梨酯80的溶血性和致敏性存在相關性。第三十七張，PPT共一百零七頁，創(chuàng)作于2022年6月不同母體聚山梨酯80的綜合考察不同母體結構聚山梨酯80的鑒別和表征不同母體結構聚山梨酯80的安全性考察不同母體結構聚山梨酯80的功能性考察第三十八張，PPT共一百零七頁，創(chuàng)作于2022年6月不同母體聚山梨酯80的綜合

14、考察（R=CH3(CH2)7CH=CH(CH2)7COOH）w+x+y+z=20Fig. 9 Synthesis of Polysorbate 80Fig.10 Structures of cyclic sorbitol-derived ethers第三十九張，PPT共一百零七頁，創(chuàng)作于2022年6月不同母體聚山梨酯80的綜合考察1H-HMR法UV-vis法MALDI-TOF-MS法HPLC法不同母體結構的鑒別與表征第四十張，PPT共一百零七頁，創(chuàng)作于2022年6月不同母體聚山梨酯80的綜合考察不同母體結構聚山梨酯80的紫外吸收圖譜Fig. 11 UV-vis spectral of poly

15、sorbate 80 base on different matrix structures第四十一張，PPT共一百零七頁，創(chuàng)作于2022年6月不同母體聚山梨酯80的綜合考察不同母體結構聚山梨酯80的MALDI-TOF-MS檢測結果Fig. 12 MALDI-TOF-MS of the POI（2#）第四十二張，PPT共一百零七頁，創(chuàng)作于2022年6月不同母體聚山梨酯80的綜合考察Fig. 13 MALDI-TOF-MS of the POS（3#）第四十三張，PPT共一百零七頁，創(chuàng)作于2022年6月不同母體聚山梨酯80的綜合考察不同母體結構聚山梨酯80的1H-NMR檢測Fig.14 1H-N

16、MR of POS（3#）第四十四張，PPT共一百零七頁，創(chuàng)作于2022年6月不同母體聚山梨酯80的綜合考察Fig.15 1H-NMR of POI（2#）第四十五張，PPT共一百零七頁，創(chuàng)作于2022年6月不同母體聚山梨酯80的綜合考察不同母體結構聚山梨酯80的HPLC考察Fig. 16 HPLC of sample 2#第四十六張，PPT共一百零七頁，創(chuàng)作于2022年6月不同母體聚山梨酯80的綜合考察Fig. 17 HPLC of sample 3#第四十七張，PPT共一百零七頁，創(chuàng)作于2022年6月不同母體聚山梨酯80的綜合考察Fig. 18 HPLC of sample 1#第四十八張

17、，PPT共一百零七頁，創(chuàng)作于2022年6月不同母體聚山梨酯80的綜合考察Fig. 19 HPLC of sample 4#第四十九張，PPT共一百零七頁，創(chuàng)作于2022年6月不同母體聚山梨酯80的綜合考察溶血性致敏性細胞毒性不同母體結構成分的安全性第五十張，PPT共一百零七頁，創(chuàng)作于2022年6月不同母體聚山梨酯80的綜合考察不同母體結構聚山梨酯80的溶血性考察Fig. 20 The profile of the hemolysis rate第五十一張，PPT共一百零七頁，創(chuàng)作于2022年6月不同母體聚山梨酯80的綜合考察不同母體結構聚山梨酯80致敏性考察Fig.21 The beta-hex

18、 release of POI&POS at 1% and 3% concentration第五十二張，PPT共一百零七頁，創(chuàng)作于2022年6月不同母體聚山梨酯80的綜合考察不同母體結構聚山梨酯80細胞毒性考察Fig. 22 Cytotoxicity of the POS and POI第五十三張，PPT共一百零七頁，創(chuàng)作于2022年6月不同母體聚山梨酯80的綜合考察增溶特性比較最大載藥量比較CMC值測定不同母體結構功能性考察（CQAs）第五十四張，PPT共一百零七頁，創(chuàng)作于2022年6月不同母體聚山梨酯80的綜合考察不同母體結構聚山梨酯80增容特性考察Fig. 23 1H-NMR spect

19、ra of Docetaxel第五十五張，PPT共一百零七頁，創(chuàng)作于2022年6月不同母體聚山梨酯80的綜合考察Fig. 24 1H-NMR spectra of POS-Docetaxel第五十六張，PPT共一百零七頁，創(chuàng)作于2022年6月不同母體聚山梨酯80的綜合考察Fig. 25 1H-NMR spectra of POI-Docetaxel第五十七張，PPT共一百零七頁，創(chuàng)作于2022年6月不同母體聚山梨酯80的綜合考察不同母體結構聚山梨酯80最大載藥量考察m(ps-80):m(DTX)Loading RatePOSPOI5：127.53%25.1%15：189.28%68.92%25

20、：19762%87.95%Tab. 1 Maximum loading rate inspection of polysorbate 80第五十八張，PPT共一百零七頁，創(chuàng)作于2022年6月不同母體聚山梨酯80的綜合考察山梨醇母體結構聚山梨酯80的CMC考察Fig. 26 CMC of the POS第五十九張，PPT共一百零七頁，創(chuàng)作于2022年6月不同母體聚山梨酯80的綜合考察小結對不同母體結構聚山梨酯80進行了成分的鑒定和分析異山梨醇酐母體結構組分具有極強致敏性和溶血性山梨醇母體結構組分功能性未受影響第六十張，PPT共一百零七頁，創(chuàng)作于2022年6月不同母體聚山梨酯80的綜合考察山梨醇為

21、母體結構的聚山梨酯80山梨醇為母體結構聚山梨酯80更適合用于注射致敏性低溶血性低較低細胞毒性增溶特性良好最大載藥量更高CMC值與市售相似第六十一張，PPT共一百零七頁，創(chuàng)作于2022年6月聚山梨酯80致敏機制的初步探討滲透壓差異與蛋白質絡合產(chǎn)生異常膠束行為第六十二張，PPT共一百零七頁，創(chuàng)作于2022年6月聚山梨酯80致敏機制的初步探討Fig. 27 The osmotic pressure results of six samples第六十三張，PPT共一百零七頁，創(chuàng)作于2022年6月聚山梨酯80致敏機制的初步探討Fig. 28 Grain size of the POS第六十四張，PPT共

22、一百零七頁，創(chuàng)作于2022年6月聚山梨酯80致敏機制的初步探討Fig. 29 Grain size of the BSA第六十五張，PPT共一百零七頁，創(chuàng)作于2022年6月聚山梨酯80致敏機制的初步探討Fig. 30 Grain size of the POS-BSA第六十六張，PPT共一百零七頁，創(chuàng)作于2022年6月聚山梨酯80致敏機制的初步探討Fig. 31 Two possible “necklace and bead” structures of protein-surfactant complexes第六十七張，PPT共一百零七頁，創(chuàng)作于2022年6月聚山梨酯80致敏機制的初步探討小

23、結聚山梨酯80引起的不良反應并非由滲透壓差異導致聚山梨酯80引起的不良反應可能是由于其與蛋白發(fā)生相互作用而導致。第六十八張，PPT共一百零七頁，創(chuàng)作于2022年6月三、新劑型的無菌保證和細菌內(nèi)毒素滿足基本要求穩(wěn)定性和無菌的平衡第六十九張，PPT共一百零七頁，創(chuàng)作于2022年6月微?；蚣{米制劑滅菌技術特點和要求：必須除去所有微生物可控性：需要論證對藥物無影響（穩(wěn)定性和質量）技術、方法包括：熱壓滅菌輻射滅菌過濾除菌第七十張，PPT共一百零七頁，創(chuàng)作于2022年6月濾過除菌優(yōu)點：無需過多的熱量和輻射產(chǎn)生的不可逆的破壞缺點：受微粒的大小限制。當微粒大于200nm是就不適合這種方法,200nm一下認為合

24、適。同樣對于粘性的微粒也不適合 第七十一張，PPT共一百零七頁，創(chuàng)作于2022年6月熱壓滅菌 滅菌可靠。主要可能會影響活性成分或微粒材料的降解。多聚體納米粒傾向于降解，在升高的溫度下其較低的玻璃轉化溫度和包含一些表面修飾物。納米粒會導致粒徑的增加。熱導致的凝結和絮凝，與輔料及表面修飾的分散介質在其曇點（the cloud point of surfactant）以上直接有關。第七十二張，PPT共一百零七頁，創(chuàng)作于2022年6月g射線輻射滅菌優(yōu)點：已被歐洲藥典接受的一種有效的方法。主要優(yōu)點是高的穿透能力和均勻的熱量分布尤其對于對熱敏感的材料。同樣可以確保滅菌的均一性，常用來有包裝的產(chǎn)品，這樣可以

25、避免進一步的細菌感染 。缺點：可能會對藥物傳遞系統(tǒng)產(chǎn)生不良影響。能量在轉移過程會導致共價鍵的斷裂和自由基的產(chǎn)生，反過來導致材料的降解或產(chǎn)生有毒的物質。第七十三張，PPT共一百零七頁，創(chuàng)作于2022年6月射線滅菌在微囊、納米囊滅菌中的應用（一）射線滅菌法：什么是射線滅菌射線滅菌的原理射線滅菌的優(yōu)點射線滅菌適用于哪些材料的滅菌第七十四張，PPT共一百零七頁，創(chuàng)作于2022年6月射線滅菌法射線滅菌是以放射性同位素（60Co或137Cs）放射的射線殺菌的方法。 滅菌原理是射線具有較高的能量，能使受輻射物質內(nèi)部的原子和分子產(chǎn)生電離，從而產(chǎn)生一系列直接和間接的物理、化學和生物反應。這些反應使生物分子的內(nèi)部

26、發(fā)生復雜的分解和聚合，破壞和改變了生物分子的內(nèi)部結構（特別是DNA），從而起到了抑制或殺死微生物的效應。第七十五張，PPT共一百零七頁，創(chuàng)作于2022年6月射線滅菌的優(yōu)點和適用范圍由于射線的能量大，穿透力強等特點，輻射滅菌與高溫濕熱、環(huán)氧乙烷等其他醫(yī)療器械常用的滅菌方式相比，具有可在室溫下進行，可用于熱敏感材料，穿透力強，殺菌均勻徹底，滅菌無殘留毒物，速度快，操作簡便，穩(wěn)定可靠，可連續(xù)作業(yè)，經(jīng)濟省力等特點 射線滅菌適合于維生素、抗生素、激素、肝素、羊腸線、醫(yī)療器械、高分子材料等的滅菌。第七十六張，PPT共一百零七頁，創(chuàng)作于2022年6月射線滅菌在微粒、納米粒制劑中的應用微粒、納米粒通常難以采用

27、熱壓滅菌，無菌操作代價高，而且不易保證。第七十七張，PPT共一百零七頁，創(chuàng)作于2022年6月PBCA(聚氰基丙烯酸正丁酯)納米粒滅菌方法滅菌方法PBCA的性質產(chǎn)生的影響熱壓滅菌(121, 10 min)對熱敏感聚集和沉降，對穩(wěn)定性產(chǎn)生不可逆轉的損害化學滅菌(60的甲醛氣體)同上同上射線滅菌可耐受？過濾滅菌和無菌操作100 nm可耐受第七十八張，PPT共一百零七頁，創(chuàng)作于2022年6月射線滅菌對微粒、納米粒的影響1、柔紅霉素PBCA納米粒粒徑、聚合物分子量、主藥的影響：第七十九張，PPT共一百零七頁，創(chuàng)作于2022年6月對PBCA分子量的影響以25 kGy的輻射劑量照射粒后，未見PBCA的分子量

28、分布有顯著的變化。以35 kGy照射后，分子量從2000變3000。第八十張，PPT共一百零七頁，創(chuàng)作于2022年6月對主藥柔紅霉素的影響：在35KGY輻射下，未鍵明顯雜質增加第八十一張，PPT共一百零七頁，創(chuàng)作于2022年6月2、對PLGA微球的載藥率、粒徑、聚合物、釋放度的影響阿昔洛韋PLGA微球 平均載藥率射線滅菌前 70.982.36% 射線滅菌后 70.862.15% 平均粒徑 射線滅菌前 46.3812.79 m 射線滅菌后 45.4713.36 m 第八十二張，PPT共一百零七頁，創(chuàng)作于2022年6月對微球結構的影響第八十三張，PPT共一百零七頁，創(chuàng)作于2022年6月對阿昔洛韋P

29、LGA微球釋放度的影響第八十四張，PPT共一百零七頁，創(chuàng)作于2022年6月相似因子計算結果第八十五張，PPT共一百零七頁，創(chuàng)作于2022年6月射線滅菌對PLGA微球的不利影響及解決方法射線對于PLGA聚合物的影響已有很多人進行了研究，最常見的影響是影響聚合物理化性質，如交聯(lián)，鏈斷裂，生成自由基以及分子量的降低研究發(fā)現(xiàn)：對分子量高的PLGA影響大；溫度低時影響小。第八十六張，PPT共一百零七頁，創(chuàng)作于2022年6月 干冰可以保護PLGA微球免受射線滅菌的不利影響第八十七張，PPT共一百零七頁，創(chuàng)作于2022年6月第八十八張，PPT共一百零七頁，創(chuàng)作于2022年6月 未用干冰保護的樣品在輻射時的玻

30、璃化溫度(Tg) (35.28 C)明顯要比保護的樣品低(40.39 C)第八十九張，PPT共一百零七頁，創(chuàng)作于2022年6月第九十張，PPT共一百零七頁，創(chuàng)作于2022年6月熱壓滅菌和無菌操作在微粒制劑、納米制劑中的應用主要用于耐熱輔料在使用前的滅菌；卵磷脂穩(wěn)定化修飾的固體脂質納米粒；含有Poloxamer 類穩(wěn)定劑的納米粒采用121oC 滅菌時不適用，因為該溫度接近其臨界絮凝溫度。第九十一張，PPT共一百零七頁，創(chuàng)作于2022年6月無菌操作無菌操作在納米粒、微粒納制劑中適用較多；成本高；脂質體生產(chǎn)：多泡脂質體微粒制劑和納米制劑第九十二張，PPT共一百零七頁，創(chuàng)作于2022年6月多泡脂質體的

31、制備流程第九十三張，PPT共一百零七頁，創(chuàng)作于2022年6月濾過滅菌法在微粒和納米粒制劑中的應用原理優(yōu)點局限適用范圍應用第九十四張，PPT共一百零七頁，創(chuàng)作于2022年6月原理濾過滅菌是通過一種物理截留的方法除去微生物的方法。它利用不同粒徑的藥物與微生物通過一定的孔徑實現(xiàn)分離滅菌。第九十五張，PPT共一百零七頁，創(chuàng)作于2022年6月優(yōu)點濾過滅菌法與蒸汽滅菌和射線滅菌相比優(yōu)點：安全（無有毒物質產(chǎn)生）有效（不影響DDS）第九十六張，PPT共一百零七頁，創(chuàng)作于2022年6月局限膜對納米藥物吸附：由于藥物要通過濾過膜或其他濾過介質，其會對藥物尤其是納米微粒產(chǎn)生吸收，造成納米粒的損失藥物受限制：對于微粒粒徑和微生物大小相似的藥物，濾