原料藥工藝研究與控制課件

1、原料藥工藝研究與控制CTD格式的基本要求與解讀內(nèi)容一覽1、藥品質(zhì)量與控制思路2、關(guān)于CTD3、關(guān)于產(chǎn)品工藝4、 API生產(chǎn)工藝研究與控制-CTD解讀5、API生產(chǎn)與控制缺陷分析6、新版CTD的特點(diǎn)1、藥品質(zhì)量-CMC研究的核心藥品質(zhì)量包材選擇質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)特性研究貯藏條件有效期確定工藝研究結(jié)構(gòu)研究藥品質(zhì)量控制模式的躍遷質(zhì)量源于檢測(cè)（QbT)質(zhì)量源于生產(chǎn)（QbP)質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（QbD）強(qiáng)調(diào)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的終點(diǎn)控制強(qiáng)調(diào)工藝過程的控制指控重點(diǎn)前置在研發(fā)設(shè)計(jì)階段，強(qiáng)調(diào)對(duì)產(chǎn)品和工藝的深刻理解,從根本上控制或減少雜質(zhì)的產(chǎn)生從QbT到QbD研發(fā)與評(píng)價(jià)重心的轉(zhuǎn)移質(zhì)量檢測(cè)與標(biāo)準(zhǔn)產(chǎn)品與工藝根本區(qū)別： 不僅僅求證與原研藥的“一

2、致”，更要關(guān)注如何始 終確保與原研藥的“一致”做到：明確關(guān)鍵物料的屬性、關(guān)鍵工藝參數(shù)以及潛在的高 風(fēng)險(xiǎn)變量理解產(chǎn)品異常的根源并加以控制QbD基本邏輯途徑2、CTD（Common Technical Document) 模塊1 地區(qū)管理資料1.1通用技術(shù)文件目錄2.1通用技術(shù)文件引言2.2質(zhì)量綜述2.3非臨床報(bào)告2.4臨床報(bào)告2.5非臨床綜述2.6臨床綜述2.7模塊3質(zhì)量模塊4 非臨床研究報(bào)告模塊5 臨床研究報(bào)告模塊2非通用文件通用文件CTD各模塊內(nèi)容模塊1：地區(qū)管理資料，本模塊包括那些對(duì)各地區(qū)特殊的文件，例如申請(qǐng)表或在各地區(qū)被建議使用的標(biāo)簽，其內(nèi)容和格式可以由每個(gè)地區(qū)的相關(guān)注冊(cè)機(jī)構(gòu)來指定模塊2

3、：CTD文件概述，本模塊是對(duì)藥品質(zhì)量，非臨床試驗(yàn)和臨床試驗(yàn)方面內(nèi)容的高度總結(jié)概括，在該模塊中應(yīng)該提供以下多個(gè)方面的內(nèi)容和數(shù)據(jù)：藥品主要參數(shù)綜合評(píng)論性的分析，總結(jié)和分析主要毒性及臨床數(shù)據(jù)，對(duì)背離要求和指導(dǎo)原則的說明；公司使用的非臨床和臨床策略；遞交數(shù)據(jù)中的非臨床管理規(guī)范GLP，臨床管理規(guī)范GCP狀況的評(píng)論；利弊總結(jié)；試驗(yàn)清晰的圖表總結(jié)模塊3：質(zhì)量部分，文件提供藥物在化學(xué)、制劑和生物學(xué)方面的內(nèi)容模塊4：非臨床研究報(bào)告，文件提供原料藥和制劑在毒理學(xué)和藥理學(xué)試驗(yàn)方面的內(nèi)容模塊5：臨床研究報(bào)告，文件提供制劑在臨床試驗(yàn)方面的內(nèi)容原料藥質(zhì)量控制體系原料藥質(zhì)量控制包裝、貯存條件原材料/試劑/溶劑過程控制原料藥

4、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)操作參數(shù)環(huán)境控制過程檢測(cè)中間體檢測(cè)CTD原料藥質(zhì)量部分內(nèi)容框架2.3.S.1 基本信息2.3.S.1.1 藥品名稱 提供原料藥的中英文通用名、化學(xué)名，化學(xué)文摘（CAS)號(hào)以及其他名稱（包括國(guó)外藥典收載的名稱），應(yīng)與中國(guó)藥典或上市產(chǎn)品收載一致2.3.S.1.2 結(jié)構(gòu) 提供原料要的結(jié)構(gòu)式、分子式、分子量，如有立體結(jié)構(gòu)和多晶型現(xiàn)象應(yīng)特別說明，應(yīng)與中國(guó)藥典或上市產(chǎn)品收載一致2.3.S.1.3 理化性質(zhì) 提供文獻(xiàn)（一般來源于藥典和默克索引等）收載的原料藥的物理和化學(xué)性質(zhì)，具體包括如下信息：性狀（如外觀、顏色、物理狀態(tài)）；熔點(diǎn)或沸點(diǎn)；比旋度，溶解性，溶液Ph,分配系數(shù)，解離常數(shù)，將用于制劑生產(chǎn)的物

5、理常態(tài)（如多晶型、溶劑化物、水合物），粒度等2.3.S.2 生產(chǎn)信息2.3.S.3 特性鑒定2.3.S.3.1 結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)（1）結(jié)構(gòu) 結(jié)構(gòu)確證： * 列出結(jié)構(gòu)確證的主要方法（元素分析、IR、UV、NMR、MS等）和結(jié)果。詳細(xì)信息參見申報(bào)資料3.2.S.3.1 * 說明結(jié)構(gòu)確證用樣品的精致方法，純度，對(duì)照品的來源及純度 模塊3中該部分要說明的情況： * 結(jié)合合成路線以及各種結(jié)構(gòu)確證的手段對(duì)產(chǎn)品結(jié)構(gòu)進(jìn)行解析，如可能含有立體結(jié)構(gòu)、結(jié)晶水/結(jié)晶溶劑或者多晶型問題要詳細(xì)說明 * 提供結(jié)構(gòu)確證用樣品的純度、批號(hào)，明確精致方法，如用到對(duì)照品，應(yīng)說明對(duì)照品的來源、純度及批號(hào)；提供具體的研究數(shù)據(jù)和圖譜進(jìn)行分

6、析，具體要求見化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則（2）理化性質(zhì) 模塊2中應(yīng)說明情況 *詳細(xì)信息參見申報(bào)資料3.2.S.3.1（標(biāo)注頁碼） *多晶型的研究方法和結(jié)果 *溶劑化物/或水合物的研究方法和結(jié)果 *粒度檢查方法和控制要求 模塊3中應(yīng)說明的情況 *提供詳細(xì)的理化性質(zhì)信息，包括：性狀（如外觀、顏色、物理狀態(tài)）；熔點(diǎn)或沸點(diǎn)；比旋度，溶解性，吸濕性，溶液pH，分配系數(shù)，解離常數(shù)，將用于制劑生產(chǎn)的物理形態(tài)（如多晶型、溶劑化物、或水合物），力度等。 *說明晶型研究信息，以充分證明與原研品的一致性及自身產(chǎn)品批間的晶型一致性。如選擇與原研品不一致的晶型，應(yīng)有充分的依據(jù)。2.3.S.3.2 雜

7、質(zhì)按下表列明已鑒定的雜質(zhì)：雜質(zhì)名稱雜質(zhì)結(jié)構(gòu)雜質(zhì)來源雜質(zhì)情況分析* 結(jié)合起始原料可能引入的雜質(zhì)、原料藥的制備工藝（中間體、副產(chǎn)物）、降解產(chǎn)物等，對(duì)可能存在的雜質(zhì)進(jìn)行全面的分析和研究，包括有機(jī)雜質(zhì)，無機(jī)雜質(zhì)，殘留溶劑和金屬雜質(zhì)等，分析雜質(zhì)的來源（合成原料引入的，生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的副產(chǎn)物、貯藏、使用過程講解產(chǎn)生的，或者其他途徑引入的，如：水、空氣、設(shè)備等）和類別（有機(jī)雜質(zhì)、無機(jī)雜質(zhì)、殘留溶劑和金屬雜質(zhì)等），明確雜質(zhì)的性質(zhì)（一般毒性雜質(zhì)或者是特殊毒性雜質(zhì)），說明雜質(zhì)的去向，如何控制。* 應(yīng)提供對(duì)本品的降解途徑與講解產(chǎn)物進(jìn)系統(tǒng)研究的詳細(xì)的試驗(yàn)資料和充分的文獻(xiàn)資料，明確本品的講解途徑與講解產(chǎn)物。* 結(jié)合起始

8、原料和本品的制備工藝，詳細(xì)提供對(duì)原料藥可能存在的基因毒性雜質(zhì)所進(jìn)行的分析、研究和控制的資料，并根據(jù)ICH M7指導(dǎo)原則的要求，制定合理的控制策略，必要時(shí)定入本品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中。雜質(zhì)名稱雜質(zhì)結(jié)構(gòu)雜質(zhì)類別雜質(zhì)來源性質(zhì)雜質(zhì)去向及控制提供已知雜質(zhì)相關(guān)資料，若為法定雜質(zhì)（藥典雜質(zhì)），應(yīng)提供購買的證明材料，明確批號(hào)純度等信息若為自制，提供制備工藝、結(jié)構(gòu)研究資料和標(biāo)定資料雜質(zhì)詳細(xì)分析表：2.3.S.4 原料藥的控制2.3.S.4.1 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)按下表方式提供質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（方法不必詳細(xì)描述，可簡(jiǎn)述為HPLC，或中國(guó)藥典方法等），質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)詳細(xì)信息參見申報(bào)資料3.2.S.4.1(注明頁碼）放行標(biāo)準(zhǔn)：理解為內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)貨架期標(biāo)

9、準(zhǔn)：理解為注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)，一般認(rèn)為是產(chǎn)品質(zhì)量的最低限度為保證產(chǎn)品質(zhì)量，放行標(biāo)準(zhǔn)常高于貨架期標(biāo)準(zhǔn)檢查項(xiàng)目方法 放行標(biāo)準(zhǔn)限度 貨架期標(biāo)準(zhǔn)限度外觀溶液的顏色與澄清度溶液的pH鑒別有關(guān)物質(zhì)殘留溶劑水分重金屬硫酸鹽熾灼殘?jiān)６确植季推渌繕?biāo)準(zhǔn)制定的合理性應(yīng)提供充分的試驗(yàn)資料與文獻(xiàn)資料，證明仿制品的質(zhì)量與已上市原研產(chǎn)品的質(zhì)量是一致的，仿制品的貨架期標(biāo)準(zhǔn)是合理可行的，且不低于現(xiàn)行的技術(shù)指導(dǎo)原則與各國(guó)藥典的要求按下表方式提供質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，如放行標(biāo)準(zhǔn)和貨架期標(biāo)準(zhǔn)的方法、限度不同，應(yīng)分別進(jìn)行說明，并與其它藥典標(biāo)準(zhǔn)（CP、BP、USP、EP等）進(jìn)行比較檢查項(xiàng)目 方法 放行標(biāo)準(zhǔn)限度 貨架期標(biāo)準(zhǔn)限度 BP USP 外觀溶液的

10、顏色與澄清度溶液的pH鑒別有關(guān)物質(zhì)殘留溶劑水分重金屬硫酸鹽熾灼殘?jiān)６确植季推渌?.3.S.4.2 分析方法列明各色譜方法的色譜條件：有關(guān)物質(zhì)、殘留溶劑、含量等。并與其它藥典收載方法進(jìn)行比較。 分析方法詳細(xì)信息參見申報(bào)資料3.2.S.4.2（注明頁碼） 。示例如下：有關(guān)物質(zhì)比較：通過對(duì)不同方法的比較說明主要項(xiàng)目（有關(guān)物質(zhì)等）的選擇依據(jù)申報(bào)標(biāo)準(zhǔn)BPUSPEP等方法液相條件限度2.3.S.4.3 分析方法的驗(yàn)證按照化學(xué)藥物質(zhì)量控制分析方法驗(yàn)證技術(shù)指導(dǎo)原則化學(xué)藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的規(guī)范化過程技術(shù)指導(dǎo)原則化學(xué)藥物雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則化學(xué)藥物殘留溶劑研究技術(shù)指導(dǎo)原則等以及中華人民共和國(guó)藥典附錄中有關(guān)的

11、指導(dǎo)原則提供方法學(xué)驗(yàn)證資料，可按檢查方法逐項(xiàng)提供，以表格形式整理驗(yàn)證結(jié)果，并提供相關(guān)驗(yàn)證數(shù)據(jù)和圖譜細(xì)信息參見申報(bào)資料3.2.S.4.3（注明頁碼） 項(xiàng)目可接受標(biāo)準(zhǔn)驗(yàn)證結(jié)果專屬性分離度不得小于2.0，主峰純度因子應(yīng)大于980線性和范圍定量限準(zhǔn)確度各濃度下的平均回收率均應(yīng)在98.0%102.0%之間，9個(gè)回收率數(shù)據(jù)的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)差（RSD)應(yīng)不大于2.0精密度相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)差不大于2.0溶液穩(wěn)定性耐用性主峰的拖尾因子不大于2.0，主峰與雜質(zhì)峰必須達(dá)到基線分離，各條件下的含量數(shù)據(jù)（n=6)的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)差應(yīng)不大于2.0%含量測(cè)定方法學(xué)驗(yàn)證總結(jié) 示例如下：2.3.S.4.4 批檢驗(yàn)報(bào)告提供至少三個(gè)連續(xù)批次 （ 批號(hào)

12、：）的檢驗(yàn)報(bào)告，參見申報(bào)資料3.2.S.4.4 （ 注明 頁碼） 注音問題：A、項(xiàng)目齊全B、重要項(xiàng)目應(yīng)有數(shù)據(jù)，不應(yīng)只是符合規(guī)定。如：有關(guān)物質(zhì)應(yīng)按標(biāo)準(zhǔn)要求逐條列出具體數(shù)字，已知雜質(zhì)，未知雜質(zhì)（最大），雜質(zhì)總量等。溶出度應(yīng)列出6個(gè)檢測(cè)數(shù)據(jù)等等 2.3.S.4.4 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定依據(jù)提供充分的依據(jù)（包括我國(guó)與ICH頒布的指導(dǎo)原則、各國(guó)現(xiàn)行版藥典、原研廠同品種質(zhì)量對(duì)比研究結(jié)果等），證明質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定的合理性。說 明各項(xiàng)目設(shè)定的考慮，總結(jié)分析各檢查方法選擇以及限度確定的依據(jù)提供和已上市原研廠生產(chǎn)的原料藥（或相應(yīng)的制劑）進(jìn)行的質(zhì)量對(duì)比研究的資料及結(jié)果，以充分證明仿制品的質(zhì)量與已上市原研品的質(zhì)量是一致的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

13、制定依據(jù)以及質(zhì)量對(duì)比研究結(jié)果參見申報(bào)資料3.2.S.4.5 （注明頁碼） 對(duì)雜質(zhì)譜的解讀和限度的說明明確是否有超出鑒定限度的新雜質(zhì)，并按照國(guó)內(nèi)外相關(guān)的指導(dǎo)原則要求對(duì)這些雜質(zhì)進(jìn)行必要的定性研究，以證明其與原研廠產(chǎn)品中所含雜質(zhì)結(jié)構(gòu)是一致的，且雜質(zhì)含量不高于原研廠產(chǎn)品 1、與原研廠結(jié)構(gòu)一致的雜質(zhì)，雜質(zhì)含量不高于原研廠該雜質(zhì)的 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)限度，應(yīng)注意穩(wěn)定期雜質(zhì)的變化 2、明確是否有超出鑒定限度的新雜質(zhì)，并按照國(guó)內(nèi)外相關(guān)指導(dǎo) 原則要求進(jìn)行必要的定性研究，說明雜質(zhì)來源，毒性，安全范圍，合理限度2.3.S.5 對(duì)照品藥典對(duì)照品：來源、批號(hào)。 自制對(duì)照品：提供詳細(xì)的制備方法、結(jié)構(gòu)研究、含量和純度標(biāo)定的方法及結(jié)果

14、。 詳細(xì)信息參見申報(bào)資料3.2.S.5（注明頁碼） 2.3.S.6 包裝材料和容器1、包材類型、來源及相關(guān)證明文件： 注：關(guān)于包材類型，需寫明結(jié)構(gòu)材料、規(guī)格等例如，復(fù)合膜袋包裝組成為：聚酯/鋁/聚乙烯復(fù)合膜袋、聚酯/低密度聚乙烯復(fù)合膜袋提供包材的檢驗(yàn)報(bào)告（可來自包材生產(chǎn)商或供應(yīng)商）2、闡述包材選擇依據(jù)3、描述針對(duì)所有選用包材進(jìn)行的支持性研究項(xiàng)目包裝容器包材類型包材生產(chǎn)商包材注冊(cè)證號(hào)包材注冊(cè)證有效期包材質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)編號(hào)2.3.S.7 穩(wěn)定性2.3.S.7.1總結(jié)進(jìn)行的穩(wěn)定性研究1、樣品情況2、考察條件3、考察指標(biāo)和結(jié)果4、對(duì)變化趨勢(shì)進(jìn)行分析，并提出貯存條件和有效期5、可以表格形式提供以上資料批號(hào)生產(chǎn)

15、日期生產(chǎn)地點(diǎn)批量包裝試驗(yàn)類型如影響因素，加速試驗(yàn)等試驗(yàn)條件計(jì)劃取樣點(diǎn)已完成取樣點(diǎn)2.3.S.7.2上市后穩(wěn)定性承諾和穩(wěn)定性方案 *應(yīng)承諾對(duì)上市后生產(chǎn)的前三批產(chǎn)品進(jìn)行長(zhǎng)期留樣穩(wěn)定性考察，并對(duì)每年生產(chǎn)的至少一批產(chǎn)品進(jìn)行長(zhǎng)期留樣穩(wěn)定性考察，如有異常情況應(yīng)及時(shí)通知管理當(dāng)局 * 提供后續(xù)的穩(wěn)定性研究方案2.3.S.7.3 穩(wěn)定性數(shù)據(jù)匯總按下表簡(jiǎn)述研究結(jié)果，并將穩(wěn)定性研究中的相關(guān)圖譜作為附件考察項(xiàng)目方法及限度試驗(yàn)結(jié)果性狀目視觀察，應(yīng)符合質(zhì) 量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定在0至18月考察期間， 各 時(shí)間點(diǎn)均符合規(guī)有關(guān)物質(zhì)HPLC法，雜質(zhì)A不得 過0.3%，其他單一雜 質(zhì)不得過0.1%，總雜 質(zhì)不得過0.8%在0至18個(gè)月考察

16、期間， 雜質(zhì)A最大為0.15%，單一 雜質(zhì)最大為0.08%，總雜質(zhì) 最大為0.4%，未顯示出明 顯的變化趨勢(shì)含量HPLC法，不少于98.0%在0至18個(gè)月考察期間， 含量變化范圍為98.4% （ 最 低值）至99.6%（ 最大值） ， 未顯示出明顯的變化趨勢(shì)3、關(guān)于生產(chǎn)工藝重要性：藥品質(zhì)量（穩(wěn)定、可控）是通過良好的生產(chǎn)工藝與過程控制來實(shí)現(xiàn)和保證的QbD:“好的藥品是生產(chǎn)出來的，更是系統(tǒng)研發(fā)所賦予的”工藝研發(fā)和設(shè)計(jì)決定了藥品的質(zhì)量ICH Q11：原料藥生產(chǎn)工藝研發(fā)的目的是建立一個(gè)能夠持續(xù)生產(chǎn)出預(yù)期質(zhì)量（CQA）原料藥的商業(yè)化生產(chǎn)工藝目錄技術(shù)方面：工藝過程（CTD資料中是哪些部分）是整個(gè)質(zhì)量控制體

17、系的重要組成部分，是CTD資料中重點(diǎn)強(qiáng)化的部分（審評(píng)中重點(diǎn)關(guān)注的）雜質(zhì)譜分析的重要線索雜質(zhì)來源與去向副產(chǎn)物、異構(gòu)體、中間產(chǎn)物、目標(biāo)化合物降解或氧化還原、殘留溶劑、試劑等雜質(zhì)征對(duì)性控制的措施參數(shù)控制、工藝清除、純化措施雜質(zhì)控制的策略源頭控制、過程控制、終點(diǎn)控制法規(guī)方面：申報(bào)產(chǎn)品的工藝批準(zhǔn)后即成為企業(yè)生產(chǎn)該藥品的法定生產(chǎn)工藝，也是監(jiān)管該產(chǎn)品的法定依據(jù) 藥品管理法第十條：“藥品必須按照國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)和國(guó)家局批準(zhǔn)的生產(chǎn)工藝進(jìn)行生產(chǎn)，生產(chǎn)記錄必須完整準(zhǔn)確。改變影響藥品質(zhì)量的生產(chǎn)工藝，必須報(bào)原批準(zhǔn)部門審核批準(zhǔn)”4、API生產(chǎn)工藝研究與控制 3.2.S.2 生產(chǎn)信息 3.2.S.2.1 生產(chǎn)商 3.2.S.2

18、.2 生產(chǎn)工藝和過程控制 3.2.S.2.3 物料控制 3.2.S.2.4 關(guān)鍵步驟和中間體的控制 3.2.S.2.5 工藝驗(yàn)證和評(píng)價(jià) 3.2.S.2.6 生產(chǎn)工藝的開發(fā)工藝開發(fā)的終極目標(biāo)獲得符合目標(biāo)產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性的產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQAs）關(guān)鍵物料屬性CMA關(guān)鍵工藝步驟關(guān)鍵工藝參數(shù)CPP基于QbD的重要問題1.起始物料的基本特征和選擇依據(jù)是什么？特征： 化學(xué)名稱，組成和結(jié)構(gòu)明確 有商業(yè)來源，有資質(zhì)的生產(chǎn) 理化性質(zhì)明確，穩(wěn)定的滿足工藝要求 有公認(rèn)的制備方法可查，質(zhì)量可控 越接近API的起始原料質(zhì)控越嚴(yán)格選擇依據(jù)：質(zhì)量第一原則：對(duì)API質(zhì)量有重大影響的步驟應(yīng)自行生產(chǎn)與掌控雜質(zhì)可控原則：顯著影

19、響API雜質(zhì)譜的生產(chǎn)步驟應(yīng)放在API工藝中，根據(jù)SM工藝與結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性、后續(xù)工藝對(duì)SM所含雜質(zhì)的清除能力選擇合適的SM全程質(zhì)控的原則：供應(yīng)商的資質(zhì)（應(yīng)有晚上的生產(chǎn)與質(zhì)量控制體系，如共線生產(chǎn)與清洗驗(yàn)證）、良好的溝通合作（如SM工藝或過程控制有變化，應(yīng)及時(shí)告知API生產(chǎn)廠家，以便及時(shí)進(jìn)行必要的變更研究）2、起始物料的標(biāo)準(zhǔn)怎么建立？質(zhì)量如何控制？標(biāo)準(zhǔn)： 雜質(zhì)：依據(jù)起始原料生產(chǎn)工藝和結(jié)構(gòu)進(jìn)行相應(yīng)的 雜質(zhì)譜分析，評(píng)估各雜質(zhì)在原料藥生產(chǎn)工 藝條件下，對(duì)API的影響制定標(biāo)準(zhǔn) 例如某API研發(fā)中發(fā)現(xiàn)成品中有雜質(zhì)Q含量0.27%，超過指導(dǎo)原則單個(gè)未知雜質(zhì)限度0.10%的規(guī)定，多種純化措施難以降低其含量。研究推斷

20、該雜質(zhì)結(jié)構(gòu)后，分析其來源為起始原料中的雜質(zhì)X經(jīng)后續(xù)反應(yīng)得到的溴代物，理論分析及相應(yīng)的試驗(yàn)表明后續(xù)工序難以去除該雜質(zhì)，取雜質(zhì)X不同含量的起始物料進(jìn)行工藝耐受性試驗(yàn)，表明若要得到雜質(zhì)Q合格的成品，起始物料中的雜質(zhì)X必須控制在0.07%以內(nèi)，據(jù)此確立了起始物料雜質(zhì)控制標(biāo)準(zhǔn)。異構(gòu)體：可根據(jù)國(guó)內(nèi)外API質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，反過 來對(duì)SM的異構(gòu)體進(jìn)行要求水分、無機(jī)鹽：可根據(jù)工藝中的反應(yīng)類型 確定，如無水反應(yīng)中，原料的水 分應(yīng)嚴(yán)格控制；無機(jī)鹽對(duì)催化劑有 中毒作用，應(yīng)嚴(yán)格控制控制： 對(duì)SM標(biāo)準(zhǔn)的控制 對(duì)供應(yīng)商進(jìn)行嚴(yán)格的審計(jì)和技術(shù)約定3、SM合理性論證與評(píng)估考察方面：雜質(zhì)譜情況 包括異構(gòu)體、共存物、基因毒性雜質(zhì)分析方法的

21、合理性雜質(zhì)與衍生物在后續(xù)反應(yīng)中被清除的能力4、關(guān)鍵工藝步驟和關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPPs)是什么？如何確定？ “關(guān)鍵”：為確保藥品符合要求而確立的必須被 控制在預(yù)先確定的標(biāo)準(zhǔn)范圍（較窄） 之內(nèi)的工藝步驟、工藝條件、試驗(yàn)要 求或其他有關(guān)的參數(shù)或項(xiàng)目。 關(guān)鍵步驟及關(guān)鍵工藝參數(shù)對(duì)終產(chǎn)品的質(zhì)量有重要影響，關(guān)鍵工藝參數(shù)的微小變化即可對(duì)后續(xù)工藝和產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生明顯影響關(guān)鍵步驟確定：依據(jù)經(jīng)驗(yàn) 如格氏反應(yīng)對(duì)反應(yīng)環(huán)境、設(shè)備及試劑干燥 情況要求嚴(yán)格而被定為關(guān)鍵步驟依據(jù)研究結(jié)果 如某反應(yīng)對(duì)加料順序要求嚴(yán)格，因加料順序不同而產(chǎn)物各異，而被定為關(guān)鍵步驟依據(jù)慣例 接近API的步驟具體而言：涉及關(guān)鍵雜質(zhì)的形成和清除的步驟包括后處理

22、、萃取分相和結(jié)晶環(huán)節(jié)引入API特征關(guān)鍵結(jié)構(gòu)的步驟，如關(guān)鍵基團(tuán)或手性中心采用或產(chǎn)生基因毒性化合物的步驟采用一類溶劑或有毒金屬的步驟多試劑、催化劑、溶劑等多個(gè)變量會(huì)影響反應(yīng)結(jié)果的復(fù)雜步驟最終純化步驟 以上情況均被定位為關(guān)鍵步驟關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPPs）的界定：有較高風(fēng)險(xiǎn)水平（不易控制）的工藝參數(shù)對(duì)API的CQAs（關(guān)鍵質(zhì)量屬性）產(chǎn)生重要影響的參數(shù)在生產(chǎn)操作中，生產(chǎn)工藝的正常操作范圍（NORs）與經(jīng)證實(shí)的可接受范圍（PRA）接近，可被定為關(guān)鍵工藝參數(shù)。假設(shè)某加料環(huán)節(jié)被證實(shí)須在5分鐘內(nèi)完成，工人的正常加料速度與之接近，則可將該加料時(shí)間被定為關(guān)鍵工藝參數(shù)5、工藝驗(yàn)證要體現(xiàn)的問題有哪些？驗(yàn)證方案是否包含了對(duì)

23、所有關(guān)鍵工藝步驟的控制要求驗(yàn)證中是否對(duì)所有關(guān)鍵工藝參數(shù)進(jìn)行了控制和監(jiān)測(cè)驗(yàn)證方案/驗(yàn)證報(bào)告中的工藝參數(shù)與申報(bào)資料中部分描述的工藝參數(shù)是否一致驗(yàn)證報(bào)告中是否對(duì)背離方案和異?，F(xiàn)象進(jìn)行了分析評(píng)估驗(yàn)證結(jié)果是否證明了原料藥質(zhì)量符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求，分析雜質(zhì)譜是否與歷史數(shù)據(jù)具有可比性或更優(yōu)6、CTD資料中生產(chǎn)工藝的開發(fā)部分怎么注意？撰寫內(nèi)容： 提供工藝路線的選擇依據(jù)，通過對(duì)整個(gè)工藝研發(fā)過程的綜述與數(shù)據(jù)分析，證明工藝的合理性 提供詳細(xì)的研究資料（研究方法、結(jié)果、結(jié)論），以說明關(guān)鍵步驟、工藝參數(shù)范圍確定的合理性 詳細(xì)說明工藝開發(fā)過程中生產(chǎn)工藝的主要變化（批量、設(shè)備、工藝參數(shù)、工藝路線等）及相關(guān)支持性驗(yàn)證研究資料工

24、藝研究數(shù)據(jù)匯總表 工藝轉(zhuǎn)移與放大的詳細(xì)支持性研究信息中試方案、驗(yàn)證方案 等撰寫要求：應(yīng)為工藝優(yōu)化、驗(yàn)證和控制要求提供依據(jù)，尤其是關(guān)鍵工藝參數(shù)的確定從小試 中試 大生產(chǎn)的規(guī)模，以及規(guī)模變更所帶來的各種參數(shù)變化情況，參數(shù)變更要詳細(xì)說明原因每個(gè)關(guān)鍵參數(shù)都要進(jìn)行規(guī)模相關(guān)的研究，最終確定的參數(shù)應(yīng)有充分的依據(jù)API研究的重中之重雜質(zhì)控制雜質(zhì)譜評(píng)估與分析反應(yīng)終點(diǎn)判斷工藝參數(shù)控制關(guān)鍵工藝步驟雜質(zhì)去向分析雜質(zhì)來源分析雜質(zhì)控制策略質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)雜質(zhì)譜分析的思路和切入點(diǎn) 思路：“以源為始” 不是僅僅局限于從得到的分析結(jié)果-色譜圖開始分析產(chǎn)品雜質(zhì)情況，而是從雜質(zhì)來源的分析入手，結(jié)合產(chǎn)品的實(shí)際生產(chǎn)工藝、結(jié)構(gòu)特點(diǎn)等分析可能

25、存在于產(chǎn)品中的中間體、副產(chǎn)物、降解物、反應(yīng)物料等各種潛在雜質(zhì)，通過雜質(zhì)譜分析全面掌握產(chǎn)品的雜質(zhì)概貌，根據(jù)各類潛在雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別，有針對(duì)性地建立合適的分析方法，以確保各種潛在雜質(zhì)的有效檢出和確認(rèn)跟蹤雜質(zhì)譜對(duì)安全性試驗(yàn)或臨床試驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)生的影響，并結(jié)合相關(guān)指導(dǎo)原則、文獻(xiàn)信息等評(píng)估雜質(zhì)的可接受水平，確立上市產(chǎn)品的雜質(zhì)控制限度同時(shí)，通過雜質(zhì)譜分析明確可能的雜質(zhì)來源和去向，在制備工藝設(shè)置相應(yīng)雜質(zhì)的針對(duì)性控制措施，并通過產(chǎn)品包裝和貯藏條件的研究，有效抑制藥品的降解，實(shí)現(xiàn)從雜質(zhì)產(chǎn)生的源頭主動(dòng)性地把控藥品雜質(zhì)。 切入點(diǎn)： 中國(guó)藥典、ICH成員國(guó)藥典等收載的同品種標(biāo)準(zhǔn)控制的雜質(zhì)作為基本雜質(zhì)。 根據(jù)原料藥的具體合成

26、工藝，依據(jù)有機(jī)化學(xué)原理分析可能產(chǎn)生的中間體、副產(chǎn)物、生產(chǎn)中的各類降解物以及可能殘存于終產(chǎn)品中的物料和反應(yīng)試劑； 根據(jù)原料藥的化學(xué)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，分析可能的降解途徑和降解物，輔以適當(dāng)?shù)膹?qiáng)力降解試驗(yàn)予以驗(yàn)證 研究結(jié)果： 以列表的形式對(duì)樣品與原研品進(jìn)行所有雜質(zhì)種類、含量及分布的比較和分析，甄別哪些雜質(zhì)為原研藥中不存在的新增雜質(zhì)，哪些為超過原研藥及指導(dǎo)原則規(guī)定的超量雜質(zhì)，并參照雜質(zhì)研究相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則的思路，重點(diǎn)研究論證新增雜質(zhì)及超量雜質(zhì)的可接受性。雜質(zhì)分析與控制策略風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別雜質(zhì)控制思路 雜質(zhì)控制要體現(xiàn)系統(tǒng)性與針對(duì)性 原則上，仿制藥的標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)采用國(guó)內(nèi)外藥典、國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)中最嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)，雜質(zhì)的控制一般包括每個(gè)明確的

27、已知雜質(zhì)、每個(gè)明確的未知特定雜質(zhì)、任何非特定雜質(zhì)（不超過鑒定限度）以及總雜質(zhì)，關(guān)注是否進(jìn)行了高毒性雜質(zhì)與一般毒性雜質(zhì)、毒性雜質(zhì)與一般雜質(zhì)、新增雜質(zhì)與超量雜質(zhì)、特定雜質(zhì)與非特定雜質(zhì)、單個(gè)雜質(zhì)與總雜質(zhì)的研究與控制。 試驗(yàn)表明現(xiàn)有技術(shù)的確無法鑒定某個(gè)雜質(zhì)時(shí)，至少要提供此雜質(zhì)結(jié)構(gòu)的充分證據(jù)來表明它可歸屬為母體化合物或某側(cè)鏈等有關(guān)物質(zhì)，將其作為明確的未知雜質(zhì)使用適當(dāng)?shù)姆治鰳?biāo)識(shí)手段進(jìn)行識(shí)別和控制。 如采用HPLC法的相對(duì)保留時(shí)間識(shí)別某特定未知雜質(zhì)，需要進(jìn)行充分的方法耐用性的驗(yàn)證，并在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中增加色譜柱品牌、長(zhǎng)短、內(nèi)徑、填料的粒徑，柱溫等信息，規(guī)定難分離物質(zhì)對(duì)的臨界分離度要求、主成分和特定雜質(zhì)的保留時(shí)間等

28、信息，以保證品種上市后檢驗(yàn)方法的可行性，僅僅按照中國(guó)藥典標(biāo)準(zhǔn)格式規(guī)定色譜填料的類型是不夠的。雜質(zhì)限度確定安全性 雜質(zhì)限度的確定中應(yīng)分析、評(píng)估雜質(zhì)限度的合理性/安全依據(jù)，根據(jù)各特定雜質(zhì)限度是否符合國(guó)內(nèi)外藥典/同品種國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)限度中較嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)限度。一般來講，中國(guó)藥典、國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、ICH成員國(guó)藥典同品種標(biāo)準(zhǔn)中控制的結(jié)構(gòu)已知特定雜質(zhì)、結(jié)構(gòu)未知的特定雜質(zhì)（如僅以RRT（相對(duì)保留時(shí)間）指定的雜質(zhì)）要參照前述標(biāo)準(zhǔn)中的嚴(yán)格要求進(jìn)行控制；與原研藥相同的非特定雜質(zhì)，需按前述標(biāo)準(zhǔn)中任一單個(gè)雜質(zhì)的嚴(yán)格限度進(jìn)行控制；如出現(xiàn)與原研藥不同的雜質(zhì)，在結(jié)合工藝等信息排除為遺傳毒性雜質(zhì)或其它高毒性雜質(zhì)的情況下，按照雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)

29、原則要求進(jìn)行安全性求證或鑒定限度進(jìn)行控制，并采用RRT或其它方式指認(rèn)，作為特定雜質(zhì)進(jìn)行控制；總雜質(zhì)參考前述標(biāo)準(zhǔn)的嚴(yán)格要求進(jìn)行控制 遺傳毒性雜質(zhì)信息數(shù)據(jù)庫有待進(jìn)一步積累，除目前少數(shù)已知結(jié)構(gòu)雜質(zhì)外如烷化劑、黃曲霉等，其他遺傳毒性雜質(zhì)參考EMA（歐洲藥品管理局）、ICH等相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則的基本思路，一般限度不超過1.5g/天或1ppm；研發(fā)中需高度關(guān)注國(guó)內(nèi)外藥典、標(biāo)準(zhǔn)中嚴(yán)格要求控制限度（如ppm級(jí)別）的已知雜質(zhì)。隨著人們對(duì)藥物研發(fā)和藥品質(zhì)量管理與控制科學(xué)規(guī)律的進(jìn)一步認(rèn)識(shí)，質(zhì)量源于設(shè)計(jì)理念、質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具兩大核心策略在仿制藥目標(biāo)產(chǎn)品的生產(chǎn)、建立并維持產(chǎn)品的受控狀態(tài)并促進(jìn)產(chǎn)品質(zhì)量的持續(xù)改進(jìn)方面將發(fā)揮越

30、來越重要的作用。與質(zhì)量源于檢驗(yàn)、質(zhì)量源于生產(chǎn)、質(zhì)量源于管理等理念相比，質(zhì)量源于設(shè)計(jì)理念涉及領(lǐng)域更廣泛，內(nèi)涵更豐富，研發(fā)理念更加主動(dòng)、系統(tǒng)、有效，更利于藥品質(zhì)量的持續(xù)改進(jìn)，在進(jìn)一步促進(jìn)仿制藥與原研藥的“一致性”和“臨床替代性”，進(jìn)而有效保障患者利益方面具有積極意義。5、API-CMC研究缺陷分析和思考2012CEP(歐洲藥典適應(yīng)性認(rèn)證）申請(qǐng)的缺陷項(xiàng)（top11)1、缺少關(guān)于來自工藝中關(guān)鍵物料的攜帶雜質(zhì)/副產(chǎn)物的討論2、設(shè)定的SM不被接受3、基因毒性雜質(zhì)4、缺少采用不同供應(yīng)商的SM生產(chǎn)的API質(zhì)量對(duì)比5、SM標(biāo)準(zhǔn)不完善6、缺少其他溶劑中一類溶劑殘留的討論7、試劑/溶劑標(biāo)準(zhǔn)不完善8、關(guān)鍵中間體標(biāo)準(zhǔn)不

31、完善9、有關(guān)物質(zhì)檢驗(yàn)方法未與EP（歐洲藥典）方法進(jìn)行交叉驗(yàn)證10、藥典方法對(duì)API雜質(zhì)控制適應(yīng)性的論證11、批準(zhǔn)工藝最大批量的相關(guān)信息缺乏我國(guó)ANDA注冊(cè)申請(qǐng)中CMC研究缺陷分布5%晶型粒度52%3%10%3%23%4%生產(chǎn)規(guī)模10%晶型與結(jié)構(gòu)17%關(guān)鍵工藝步驟與參數(shù)19%SM及控制16%雜質(zhì)譜分析與控制38%我國(guó)API工藝研究中主要缺陷及分布我國(guó)API工藝研究中常見問題與分析雜質(zhì)譜分析與控制 未結(jié)合具體工藝和結(jié)構(gòu)特點(diǎn)分析潛在雜質(zhì)，并對(duì)高 風(fēng)險(xiǎn)雜質(zhì)（遺傳毒性雜質(zhì)、難以去除雜質(zhì)等）在工 藝反應(yīng)中的變化、清除、殘留以及對(duì)終產(chǎn)品質(zhì)量的影響進(jìn)行相應(yīng)的分析及針對(duì)性控制。 未對(duì)工藝中使用或產(chǎn)生基因毒性物質(zhì)及使用高風(fēng)險(xiǎn)金屬試劑的環(huán)節(jié)進(jìn)行針對(duì)性研究與控制、替代實(shí)驗(yàn)、清除措施、控制標(biāo)準(zhǔn) 副產(chǎn)物、降解物的分析不到位 柱層析工藝：填料脫落的高風(fēng)險(xiǎn)雜質(zhì)、柱再生和活 化所用試劑殘留的檢測(cè)與控制起始原料 SM的生產(chǎn)與控制信息不全面、不清晰 SM的控制標(biāo)準(zhǔn)制定依據(jù)不充分，項(xiàng)目、方法及限度缺失針對(duì)性 SM的選擇不被接受，其生產(chǎn)過程中包含對(duì)API的生產(chǎn)和質(zhì)量具有明顯影響的關(guān)鍵步驟。 SM中高風(fēng)險(xiǎn)雜質(zhì)在后續(xù)反應(yīng)中的變化、清除、殘留以及對(duì)種產(chǎn)品質(zhì)量的影