糖尿病及其并發(fā)癥的生化機(jī)制

1、專(zhuān)題一糖尿病及其并發(fā)癥的分子機(jī)制1、簡(jiǎn)述胰島素缺乏引起糖、脂、蛋白質(zhì)代謝紊亂的分子機(jī)制？胰高血糖素是如何調(diào)節(jié)糖、 脂、蛋白質(zhì)代謝的？（一）胰島素缺乏所致的物質(zhì)代謝紊亂（1）胰島素缺乏致糖代謝紊亂一一血糖?肌肉、脂肪組織GLUT4活性I,對(duì)葡萄糖的攝取I； PFK-1|、PyK|、HK；、丙酮酸脫 氫酶系I、檸檬酸合酶I;糖原合酶I-糖原合成I=葡萄糖利用受阻糖原磷酸化酶f、葡糖-6-磷酸酶f；糖異生過(guò)程中的4個(gè)關(guān)鍵酶f=利于葡萄糖生成（2）胰島素缺乏致脂類(lèi)代謝紊亂胰島素I-糖分解生成乙酰CoA和甘油-3-磷酸I =脂肪合成I胰島素I -抗脂解作用I -脂肪動(dòng)員f-FA進(jìn)入肝內(nèi)生酮f-易導(dǎo)致酮血

2、癥，甚至酮癥 酸中毒；脂肪動(dòng)員f-FA和甘油進(jìn)入肝臟-合成脂肪-VLDL合成f-VLDL釋放入血 -高VLDL血癥=脂肪動(dòng)員f胰島素I-LPLI-血漿對(duì)CM和VLDL廓清作用I ;胰島素I-TCACI-乙酰CoA分 解I -促使其生成膽固醇f-使血漿膽固醇f =高脂蛋白血癥（CMf、VLDLf、LDLf）（3）胰島素缺乏致蛋白質(zhì)代謝紊亂肌肉內(nèi)蛋白質(zhì)合成,支鏈氨基酸分解個(gè)9造成負(fù)氮平衡9體重減輕、生長(zhǎng)遲緩支鏈氨基酸氧化脫氨個(gè)9丙氨酸生成個(gè)9進(jìn)入肝臟進(jìn)行糖異生個(gè)生酮氨基酸（Leu、ILeu）-進(jìn)入肝內(nèi)生酮個(gè)（二）胰高血糖素增高對(duì)物質(zhì)代謝的影響胰高血糖素對(duì)糖代謝的影響胰高血糖素-（1）誘導(dǎo)糖異生關(guān)鍵

3、酶活性、抑制糖氧化關(guān)鍵酶活性一促進(jìn)糖異生、抑制糖氧化一血糖f（2）膜受體-cAMP-PKA途徑一糖原磷酸化酶磷酸化而活化、糖原合酶磷酸化而抑制一促進(jìn) 糖原分解、抑制糖原合成一血糖f胰高血糖素對(duì)脂代謝的影響胰高血糖素一膜受體-cAMP-PKA途徑一激素敏感性、脂肪酶活性f-脂肪動(dòng)員-FFA f- 利于進(jìn)入肝內(nèi)生酮；同時(shí)降低肝內(nèi)三酰甘油的生成及其釋放一血漿三酰甘油水平降低胰高血糖素對(duì)蛋白質(zhì)代謝的影響胰高血糖素一作用于肝細(xì)胞，使cAMPf-（1）肝溶酶體釋放水解酶一蛋白質(zhì)分解f-氨基酸參與糖異生f（2）肝攝取生糖氨基酸f-出現(xiàn)低氨基酸血癥2、何為胰島素抵抗？引起胰島素抵抗的可能原因有哪些？胰島素抵抗

4、（IR）：是指機(jī)體對(duì)正常濃度胰島素的生物反應(yīng)性降低的現(xiàn)象。原因：1.胰島素結(jié)構(gòu)發(fā)生異常（基因突變）胰島素原不能正常轉(zhuǎn)變?yōu)橐葝u素（胰島素加工出現(xiàn)異常）血中可能存在胰島素抗體（1型糖尿?。簷z出率70% 80%）有胰島素受體抗體（使I與R的親和力下降）對(duì)抗胰島素的激素分泌過(guò)多（內(nèi)分泌失調(diào)）周?chē)薪M織胰島素受體突變（對(duì)胰島素不應(yīng)答）胰島素受體后信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)發(fā)生異常（信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白基因突變）肥胖（2型糖尿病患者80%伴有肥胖，尤其中心性肥胖）3、簡(jiǎn)述常用糖尿病檢測(cè)指標(biāo)及治療西藥的優(yōu)缺點(diǎn)。血糖測(cè)定空腹血糖(FPG)N7.0mmol/L(或 126mg/dl)隨機(jī)血糖N11.1mmol/L (或 200mg/dl

5、)口服葡萄糖耐量(OGTT)：2h 血糖(2h-PG) N11.1mmol/L (或 200mg/dl)C肽檢測(cè)比胰島素檢測(cè)更能反映胰島8細(xì)胞功能，評(píng)價(jià)胰島分泌能力。糖化血紅蛋白(GHb)檢測(cè)GHb形成不可逆，與血糖平均濃度有關(guān)，可評(píng)估治療后血糖控制情況。6 8周內(nèi)GHb7%，表示血糖未控制正常。GHb不用于DM診斷，但可作為常規(guī)檢測(cè)指標(biāo)，以提供信息！糖尿病治療藥物磺脲類(lèi)藥短期降糖作用強(qiáng)，主要以降低空腹血糖為主。是2型糖尿病患者的一線用藥。缺點(diǎn)：易引起低血糖，對(duì)1型糖尿病無(wú)效。雙胍類(lèi)藥物有胰島素增敏作用，能增加外周組織對(duì)G攝取，抑制糖異生，減少肝對(duì)G的輸出，減少腸 道對(duì)G的吸收。適合肥胖糖尿病

6、，是2型糖尿病人的首選藥物。副作用：乳酸f，有胃腸道反應(yīng)，肝腎損害等。a -葡萄糖昔酶抑制劑阻止小腸對(duì)多糖的消化和對(duì)G的吸收，以降低餐后血糖。建議：肝腎功能異常者、妊娠者不用。有胃腸道不良反應(yīng)者不用。噻唑二酮類(lèi)為胰島素增敏劑，增強(qiáng)周?chē)M織對(duì)胰島素的敏感性，增加肝糖原分解，減少糖異生。主要 用于2型糖尿病，伴高胰島素血癥和胰島素抵抗者尤為適用。副作用較大：體重增加、水腫，貧血、低血糖、肝功能異常等。胰島素促泌劑優(yōu)點(diǎn)：不進(jìn)入胰島細(xì)胞，不會(huì)導(dǎo)致胰島8 -細(xì)胞耗竭。作用快而短，為速效進(jìn)餐后的血糖調(diào)節(jié)劑。具有“進(jìn)餐服藥、不進(jìn)食不服藥”特點(diǎn)。副作用：低血糖、體重增加。胰島素(短、中、長(zhǎng)效，超短、超長(zhǎng))1型

7、DM：需長(zhǎng)期使用胰島素。2型DM：經(jīng)多種藥物聯(lián)合治療后效果差了，再使用胰島素。副作用：低血糖、視力模糊、過(guò)敏、水腫、胰島素抵抗等。4、簡(jiǎn)述糖尿病主要并發(fā)癥的生化機(jī)制？如何預(yù)防糖尿病的發(fā)生？糖尿病酮癥酸中毒患者胰島素嚴(yán)重不足一物質(zhì)代謝紊亂(累及脂類(lèi)代謝)：脂肪分解加速一大量脂肪酸進(jìn)入肝臟氧化一產(chǎn)生酮體增多一進(jìn)入血液超過(guò)肝外組織利 用能力一導(dǎo)致高酮血癥和酮尿癥。糖尿病乳酸酸中毒胰島素不足，糖的氧化作用I，丙酮酸大量還原為乳酸，導(dǎo)致乳酸過(guò)多積聚2）當(dāng)合并血管病變，糖化血紅蛋白f,攜氧能力I,更易導(dǎo)致局部缺氧而引起乳酸生成f3）肝腎功能異常一對(duì)乳酸的分解轉(zhuǎn)化、排泄I,均易導(dǎo)致乳酸酸中毒（3）糖尿病非酮

8、癥高滲性昏迷糖尿病時(shí)，腦細(xì)胞中的葡萄糖含量隨血糖濃度上升而增加。高濃度葡萄糖一經(jīng)醛糖還原酶和山梨醇脫氫酶的催化一轉(zhuǎn)化為山梨醇和果糖一使山梨醇 和果糖在腦內(nèi)過(guò)多積聚。山梨醇和果糖不能被腦細(xì)胞利用，又不易溢出腦細(xì)胞一造成腦細(xì)胞內(nèi)高滲一累及脫水時(shí)一 出現(xiàn)非酮癥高滲性昏迷。（4）對(duì)血管的危害高血糖、高血脂一血液黏度f(wàn) 一逐漸形成血栓一AGE生成、氧化損傷加劇一大量AGE、 LPO/MDA附著在血管壁一血管壁增厚、彈性變?nèi)?、?nèi)腔變窄、管壁變脆一血流不暢、甚 至阻塞一血管病變。1、微血管病變（腎、視網(wǎng)膜、腦、手、足）腎微血管病變一腎小球硬化一糖尿病腎病1）糖尿病腎病、腎功能衰竭發(fā)生率提高17倍一毒素不能排

9、出一越積越多，易危及生命2）1型糖尿病發(fā)生腎功能不全者約有30-40%3）2型糖尿病出現(xiàn)蛋白尿達(dá)10-25%，病程時(shí)間越長(zhǎng)越高眼底毛細(xì)血管堵塞一視網(wǎng)膜病變一視力下降1）晶狀體蛋白變性一引起白內(nèi)障即使手術(shù)摘除白內(nèi)障，也容易復(fù)發(fā)。2）失明發(fā)生率是非糖尿病的25倍。腦血管病變腦部血流不暢一腦梗塞、中風(fēng)等，約有15%可能由于缺血性腦血管病變而致死。2、大血管病變1）心血管病變：由于心臟周?chē)闹鲃?dòng)脈血流不暢一冠心病（2-3倍），常有心臟擴(kuò)大、心力衰竭、心律失 常、心絞痛、心肌梗塞等。2）易受感染：高血糖、高血凝一細(xì)菌易生長(zhǎng)、繁殖一容易被感染：如易出現(xiàn)泌尿道感染、呼吸道感染、 皮膚感染等.3）糖尿病足：糖尿病患者因血管和末梢神經(jīng)病變一下肢供血不足，加之細(xì)菌感染一引起足部疼痛、潰 瘍、肢端壞疽等病變，成為糖尿病足。（5）對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的危害山梨醇和果糖在腦內(nèi)過(guò)多堆積一血液黏度f(wàn) 一血流不暢一神經(jīng)細(xì)胞得不到充足的氧供一 造成神經(jīng)細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)不良而出現(xiàn)障礙一引發(fā)末梢神經(jīng)炎（四肢自發(fā)性疼痛、麻木感、感覺(jué)減退 等），植物神經(jīng)紊亂等神經(jīng)系統(tǒng)病變（表現(xiàn)為腹瀉、便秘、尿潴留、陽(yáng)痿等）。山梨醇可使神經(jīng)纖維內(nèi)的滲透壓升高，吸水而引起髓鞘損害，