抑郁藥物有效治療

1、抑郁藥物有效治療 抑郁癥是一種嚴(yán)重影響人類健康的疾病。全球大約1.5億人患有抑郁癥；據(jù)2001年世界衛(wèi)生報告，到2020年抑郁癥可能成為僅次于心臟病的第二大疾病，目前抑郁癥已經(jīng)成為世界第四大疾患。病因遺傳生物化學(xué)因素受體功能改變神經(jīng)內(nèi)分泌紊亂心理因素其他遺傳大樣本的人群遺傳流行病學(xué)調(diào)查表明,抑郁癥患者家屬患同類疾病的可能性是普通人的15倍,且血緣關(guān)系越近,患病的機(jī)率越高單胺類神經(jīng)遞質(zhì)代謝異常5-羥色胺(5-HT)能低下假說：5-HT功能活動降低,則患者心情抑郁、食欲減退、運動活動減少。去甲腎上腺素(NE) 能低下假說：情緒抑郁與腦內(nèi)NE的絕對或相對缺乏有關(guān)。隨著年齡增長,藍(lán)斑核的神經(jīng)細(xì)胞數(shù)減少

2、, NE含量下降,因而老年抑郁的發(fā)病率相對增高。多巴胺(DA) 能低下假說：由中腦腹側(cè)被蓋區(qū)及伏隔核等構(gòu)成的中腦邊緣多巴胺(DA) 通路在調(diào)節(jié)動力、睡眠、食欲、晝夜節(jié)律及人對愉悅或厭惡刺激的反應(yīng)中起重要作用。生物化學(xué)因素乙酰膽堿失調(diào) 有研究發(fā)現(xiàn)增加膽堿能活力,可加重情感障礙者的抑郁相。正常情況下,膽堿能- 腎上腺素能兩者之間相互抑制,保持正常的神經(jīng)功能狀態(tài),一旦平衡失調(diào),乙酰膽堿能增強(qiáng)則引起抑郁,腎上腺素能增強(qiáng)則引起躁狂。生物化學(xué)因素受體功能改變 在單胺假說的基礎(chǔ)上,研究者提出抑郁癥是腦中NE /5 - HT受體敏感性增高的緣故。與抑郁癥密切相關(guān)的5 - HT受體有7個:即5 - HT17,腎

3、上腺素受體有1 ,2 ,1 ,2 4種亞型,DA受體中的D1受體參與抑郁癥的病理機(jī)制。神經(jīng)內(nèi)分泌紊亂下丘腦- 垂體- 腎上腺軸(HPA軸)功能改變：研究表明抑郁癥患者的血漿及尿皮質(zhì)醇增加, HPA 軸功能的亢進(jìn)可隨抑郁癥的緩解而正?；?且隨著年齡的增長, HPA軸功能紊亂傾向愈顯著。神經(jīng)內(nèi)分泌紊亂下丘腦- 垂體- 性腺軸(HPG軸)功能改變：抑郁癥患者下丘腦- 垂體- 性腺軸的功能紊亂,從而導(dǎo)致性激素的分泌異常。有研究證實抑郁癥患者血清雌激素水平下降 ,女性處于更年期時,其抑郁癥的發(fā)病率較高,且更年期持續(xù)時間越長,抑郁癥的發(fā)病率越高。神經(jīng)內(nèi)分泌紊亂下丘腦- 垂體- 甲狀腺軸(HPT軸)功能改變

4、：臨床觀察發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能低下的患者往往情緒低落,運動量減少,易發(fā)生抑郁。而抑郁癥患者的HPT軸改變主要是血漿T4濃度稍增高,TSH降低。神經(jīng)內(nèi)分泌紊亂血清膽固醇 研究發(fā)現(xiàn),低血清膽固醇水平與抑郁情緒、自殺的嚴(yán)重程度呈明顯負(fù)相關(guān),對此,有學(xué)者提出低血清膽固醇水平可作為抑郁自殺行為的生物學(xué)標(biāo)志神經(jīng)內(nèi)分泌紊亂腦結(jié)構(gòu)和功能的改變及神經(jīng)元損傷和再生障礙心理因素 大量研究表明,心理因素與抑郁的關(guān)系較為密切,在負(fù)性生活事件的沖擊下,個體的心理素質(zhì)不同,激起的情緒反應(yīng)和應(yīng)對方式也不同,且抑郁發(fā)病時間與應(yīng)激事件的嚴(yán)重程度有關(guān)。有實驗表明,長期強(qiáng)烈身心應(yīng)激使機(jī)體HPA軸持續(xù)亢進(jìn),HPA軸應(yīng)激反應(yīng)的高位調(diào)節(jié)中樞是腦

5、海馬,而海馬參與了情緒、記憶、行為、免疫等的調(diào)節(jié),它的損傷在各種應(yīng)激所致疾患中起到關(guān)鍵作用。抑郁發(fā)作診斷標(biāo)準(zhǔn)一、癥狀標(biāo)準(zhǔn)，以心境低落為主,并至少有下列四項：1. 興趣喪失，無愉快感2. 精力減退或疲乏感3. 精神運動性遲滯或激越4. 自我評價過低，自責(zé)，或有內(nèi)疚感，5. 聯(lián)想困難，或自覺思考能力顯著下降6. 反復(fù)出現(xiàn)想死的念頭，或有自殺,自傷行為7. 睡眠障礙，如失眠，早醒，或睡眠過多8. 食欲降低或體重明顯減輕9. 性欲減退二、嚴(yán)重標(biāo)準(zhǔn)：社會功能受損，給本人造成痛苦或不良后果抗抑郁藥單胺氧化酶抑制劑(MAOI) 是8090 年代初期發(fā)現(xiàn)的抗抑郁藥, 這類藥物通過抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)

6、的氧化代謝來提高神經(jīng)元突觸間隙濃度, 而發(fā)揮藥理作用。主要有嗎氯貝胺。主要不良反應(yīng)有頭痛、便秘、失眠、體位性低血壓、肌陣攣、體重增加等?？挂钟羲幦h(huán)類抗抑郁藥( TCA) 主要藥理作用為阻滯單胺遞質(zhì)(主要為去甲腎上腺素和5 - 羥色胺) 再攝取, 使突觸間隙單胺類含量升高而產(chǎn)生抗抑郁作用。主要有阿米替林、米帕明、多塞平、氯米帕明等。TCA 對單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的選擇性不高,此外對突觸后腎上腺素1 、組胺H1 、毒覃堿M1受體的阻斷作用?？蓪?dǎo)致低血壓、鎮(zhèn)靜、口干、便秘等不良反應(yīng)。馬普替林、米安舍林、阿莫沙平屬四環(huán)類, 其藥理性質(zhì)與TCA 相似。抗抑郁藥特點：起效較快，作用強(qiáng)，適合各種類型抑郁癥。價格

7、低廉。缺點：1.同時阻斷膽堿、組胺、腎上腺素受體，副作用明顯2.可增強(qiáng)擬腎上腺類藥物的升壓作用3.不得與單胺氧化酶抑制劑合用，單胺氧化酶抑制劑可增強(qiáng)本藥作用?？挂钟羲庍x擇性5-羥色胺(5-HT) 再攝取抑制劑(SSRIS) 主要藥理作用是選擇性抑制5-HT再攝取, 使突觸間隙5-HT 含量升高而達(dá)到治療目的。主要有氟西汀、帕羅西汀、氟伏沙明、舍曲林和西酞普蘭。不良反應(yīng)主要有胃腸反應(yīng)、頭痛、失眠、性功能障礙等。其中西酞普蘭是對SSRIS 選擇性最強(qiáng)的一種, 對其他受體的作用弱或無作用。因此不良反應(yīng)少, 耐受性好, 可用于抑郁癥特別是對其他抗抑郁藥不能耐受的病人的治療?？挂钟羲幣R床特點：1.療效高

8、：對原發(fā)性抑郁癥的總體療效達(dá)68%83%，治療腦卒中后抑郁總有效率可達(dá)92%2.起效緩慢：多數(shù)患者用本類藥46 周才產(chǎn)生明顯的療效， 只有西肽普蘭及其S 型異構(gòu)體草酸依地普侖起效較快，約1 周以后就有明顯的療效3.患者耐受性好：雖然總體上SSRIS 對重癥抑郁癥的療效不如TCAs 類好，但患者耐受性好4.選擇性高，不良反應(yīng)?。罕绢愃幬飵缀醪挥绊懫渌窠?jīng)受體抗抑郁藥5-HT與去甲腎上腺素(NE) 再攝取抑制劑(SNRIS) 其代謝產(chǎn)物有強(qiáng)烈的5-HT和NA再攝取抑制作用, 使5-HT和NE在突觸間隙中的濃度增加而發(fā)揮抗抑郁作用。代表藥有文拉法辛和度洛西汀。不良反應(yīng)和SSRIS 相似, 血壓輕度升

9、高, 性功能障礙, 體重增加等?？挂钟羲幣R床特點：1.劑量與療效相平行：劑量較高時，療效可能會增加。而SSRIS 常規(guī)劑量取得滿意療效后，若再增加劑量，療效并不成比例增加，相反引起的不良反應(yīng)2.起效較快：比TCAs 起效還快，約4 d1 周即可起效3.具有抗焦慮作用：治療伴有焦慮的抑郁癥療效好4.對肝藥酶CYP2D6 的影響小， 血漿蛋白結(jié)合率低（文拉法辛僅27%）很少與其他抗抑郁藥發(fā)生相互作用，但不宜與MAOIs 合用抗抑郁藥NE和多巴胺( DA )再攝取抑制劑(NDRIS ) 其抗抑郁療效與TCA 相當(dāng), 并可減輕對煙草的戒斷癥狀和渴求, 可用于戒煙。代表藥有安非他酮, 布普品。不良反應(yīng)有

10、厭食、失眠、頭痛、震顫、焦慮、幻覺、妄想、體重增加等。安非他酮特點：1.抗抑郁作用較強(qiáng)（與TCAs 相當(dāng)，但不作用于5-HT）2.可以減輕對煙草戒斷癥狀的渴求，并用于戒煙3.藥物對食欲和性欲都無影響，很少出現(xiàn)嗜睡和消化道癥狀4.無抗膽堿能不良反應(yīng)，心血管不良反應(yīng)小，無鎮(zhèn)靜作用，不增加體重。缺點是可能引起精神病性癥狀或癲癇大發(fā)作，故癲癇和精神病患者禁用?？挂钟羲庍x擇性NE再攝取抑制劑(NRI) 該藥通過抑制NE的回吸收還可增加額葉DA 的含量。主要代表藥物為瑞波西汀。瑞波西汀特點：1.療效較高，病人服用耐受性好。2.改善社會功能和職業(yè)功能的效果較SSRIs 好。適用于動力不足,有認(rèn)知障礙和精神運

11、動性遲滯的患者3.可用于對SSRIS、SNRIS 、NaSSAs 無效或效果差的患者抗抑郁藥5-HT2A受體拮抗劑及5-H T再攝取抑制劑(SARIS) 代表藥有曲唑酮、奈法唑酮。不良反應(yīng)有鎮(zhèn)靜、頭暈、倦睡、體位性低血壓等?？挂钟羲幪攸c：1.起效較快。該藥治療失眠起效快，能在早期緩解失眠，調(diào)整睡眠結(jié)構(gòu)，改善日間功能，長期使用又不發(fā)生耐受性、依賴性或撤藥綜合征2.與TCAs 比較，抗膽堿能和心血管不良反應(yīng)較少見，對老年患者較為適用3.對性功能一般影響小抗抑郁藥NE能和特異性5-HT能受體拮抗劑(NaSSAS ) NaSSAS主要通過阻斷中樞突觸前去甲腎上腺素能神經(jīng)元腎上腺素2自身受體及異質(zhì)受體,

12、 增強(qiáng)NE、5-HT從突觸前膜的釋放,增強(qiáng)NA、5-HT傳遞及特異阻滯5-HT2 、5-H T3 受體。代表藥為米氮平。不良反應(yīng)有鎮(zhèn)靜、口干、頭暈、疲乏、體重增加、膽固醇升高。米氮平-瑞美隆特點:1.作用強(qiáng)，起效快。對重度抑郁和伴有明顯焦慮激越的患者，治療1 周即能明顯改善抑郁癥狀，對各種抑郁癥的療效與TCAs 和SSRIs 相當(dāng)甚至更優(yōu)2.具有較高的安全性，病人耐受性好，較少引起焦慮、激越、性功能障礙和惡心等3.鎮(zhèn)靜作用較強(qiáng)，可用于治療有癥狀性焦慮，也適合于合并使用其他藥物的患者，可作為增效劑增強(qiáng)其他抗抑郁藥的效果， 但禁與MAOIs 聯(lián)合應(yīng)用?？挂钟羲幏堑湫涂挂钟羲?一些抗精神病藥也有抗抑

13、郁、抗焦慮作用。常用來作為抑郁癥及焦慮癥的輔助治療, 特別是對精神分裂癥后抑郁有較好的療效。黛力新藥理作用：氟哌噻噸是突觸后膜D1、D2受體抑制藥。美利曲辛是三環(huán)類抗抑郁藥。提高腦內(nèi)突觸間隙DA、NE、5-HT等多種神經(jīng)遞質(zhì)的含量。美利曲辛是一種雙相抗抑郁藥，低劑量應(yīng)用時，具有興奮特性使用方法：早晨中午服用，老年病人早上一次，維持量早晨一次起效迅速，給藥2-3天起效。主要不良反應(yīng)：錐體外系反應(yīng)，美利曲辛可以對抗氟哌噻噸的錐體外系反應(yīng)停藥綜合征 依據(jù)用藥不同, 停藥綜合征的發(fā)生率差異很大, TCAs 為21.5 %100 % , 短半衰期SRIs 為17.2 %78 %。 SRI停藥綜合征的診斷

14、標(biāo)準(zhǔn)是: 癥狀在停藥17 天出現(xiàn); 抗抑郁劑至少服用1 個月; 癥狀持續(xù)時間一般少于3 周(從突然停藥或藥物減量算起) ; 具有以下癥狀中的2 項或更多項: 眩暈、異常感覺、睡眠障礙、焦慮、震顫、腹瀉、視力障礙、疲倦。停藥綜合征臨床特征：癥狀并非其它原因所致;突然停用SRIs、間歇服用SRIs (如漏服、假期服藥) 或SRIs 減量時急性出現(xiàn); 通常短半衰期和中半衰期SRIs 常見, 癥狀多在停藥1 周內(nèi)出現(xiàn), 2周內(nèi)緩解; 再次服用原藥或相似藥物能逆轉(zhuǎn)停藥癥狀; 緩慢減藥或加用長半衰期藥物(如氟西汀) 能夠減少停藥癥狀的發(fā)生。 處理：少數(shù)停藥癥狀較重者, 停藥不久可恢復(fù)用藥或進(jìn)一步放慢減藥速

15、度; 除氟西汀外, 所有SRIs 停藥均應(yīng)緩慢減藥, 建議在4 周內(nèi)減完, 不宜突然停藥; 使用或替換長半衰期藥物(如氟西汀) 可降低停藥綜合征的發(fā)生率。5-羥色胺綜合征 5-HT綜合征：是選擇性5-HT再攝取抑制劑（SSRIs）、三環(huán)類抗抑郁藥（TCAs）、單胺氧化酶抑制劑和其他5-HT能藥物過度刺激5-HT1A受體的結(jié)果5-羥色胺過多的臨床表現(xiàn)可以從輕微病例的震顫和腹瀉到威脅生命病例的譫妄、神經(jīng)肌肉強(qiáng)直和高熱。個體化用藥1.遲緩性抑郁癥患者宜選鎮(zhèn)靜作用較輕而具有振奮作用的氟西汀、嗎氯貝胺、丙咪嗪、文拉法辛、瑞波西汀2.焦慮性抑郁癥患者宜選鎮(zhèn)靜作用強(qiáng)的文拉法辛、帕羅西汀、米氮平、阿米替林、氯

16、丙咪嗪、西酞普蘭3.伴心臟功能不良者、青光眼者不宜使用TCAs4.在所有SSRIs中，帕羅西汀的不良反應(yīng)比較嚴(yán)重，帕羅西汀和舍曲林對性功能的影響較大5.有抑郁癥的高血壓患者，使用文拉法辛（250mg/d以上）可引起血壓異常升高，原因是增強(qiáng)了去甲腎上腺素的功能6.氯丙咪嗪、文拉法辛、米氮平、曲唑酮起效快7.伴肝臟疾病者對半衰期長的藥物（如阿米替林、氟西?。┎贿m合，以免增加藥物蓄積抗抑郁藥與細(xì)胞色素P450酶系茶堿與之合用可導(dǎo)致茶堿中毒，甚至死亡，可考慮與CYP1A2無抑制作用的西酞普蘭合用抗抑郁藥與細(xì)胞色素P450酶系氟西汀和普奈洛爾聯(lián)用，可出現(xiàn)嚴(yán)重的心動過緩和心臟傳導(dǎo)阻滯氟西汀或帕羅西汀與奮乃靜合用時，奮乃靜血藥濃度明顯升高，可加劇錐體外系癥狀氟西汀或帕羅西汀與TCAs聯(lián)用時，可使TCAs血藥濃