流行病學(xué) (第5版)：危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)

1、 安全性評(píng)價(jià)和危險(xiǎn)性評(píng)價(jià) 第一節(jié) 基本概念 對(duì)化學(xué)物進(jìn)行毒理學(xué)安全性評(píng)價(jià)和危險(xiǎn)性評(píng)價(jià)是毒理學(xué)的最重要的任務(wù)。 危害（hazard）對(duì)健康有有害作用的生物性、化學(xué)性或物理性因素。危害：定性表示外源化學(xué)物對(duì)人群健康引起的有害作用。安全性（safety）是指無(wú)危險(xiǎn)或危險(xiǎn)度可為社會(huì)接受（即危險(xiǎn)度可忽略），即在指定條件下化學(xué)物暴露對(duì)人體和人群不會(huì)引起健康有害作用。 安全性評(píng)價(jià)安全性評(píng)價(jià)（safety evaluation）是利用規(guī)定的毒理學(xué)程序和方法評(píng)價(jià)化學(xué)物對(duì)機(jī)體產(chǎn)生有害效應(yīng)（損傷、疾病或死亡），并外推在通常條件下暴露化學(xué)物對(duì)人體和人群的健康是否安全。 危險(xiǎn)度危險(xiǎn)度（risk）在文獻(xiàn)中也稱為危險(xiǎn)性或風(fēng)

2、險(xiǎn)度，系指一種物質(zhì)在具體的暴露條件下，對(duì)機(jī)體造成損害可能性的定量估計(jì)。危險(xiǎn)度的定義是，在特定的暴露條件下終生暴露某環(huán)境因素引起個(gè)體或群體產(chǎn)生有害效應(yīng)（損傷、疾病或死亡）的預(yù)期頻率。歸因危險(xiǎn)度是指人群暴露某因素而發(fā)生有害效應(yīng)的可能頻率。相對(duì)危險(xiǎn)度是指暴露組與對(duì)照組的危險(xiǎn)度的比值。危險(xiǎn)性評(píng)價(jià)/安全性評(píng)價(jià)毒理學(xué)危險(xiǎn)性評(píng)價(jià)是在安全性評(píng)價(jià)的基礎(chǔ)上發(fā)展起來(lái)的?！鞍踩u(píng)估”表示為建立安全的決策程序，安全評(píng)估常是用于在暴露可能是受控制的情形中。并且安全評(píng)估常用于新化學(xué)物或新產(chǎn)品的管理毒理學(xué)?！拔ｋU(xiǎn)評(píng)估”表示估計(jì)危險(xiǎn)的決策程序，危險(xiǎn)評(píng)估是較大的決策程序的一部份。 “危險(xiǎn)評(píng)估”通常用來(lái)描述對(duì)特定的化學(xué)物或制劑進(jìn)行

3、公共衛(wèi)生決策的整個(gè)程序。對(duì)化學(xué)物進(jìn)行毒理學(xué)安全性評(píng)價(jià)和危險(xiǎn)性評(píng)價(jià)是毒理學(xué)的最重要的任務(wù)。 第二節(jié) 安全性評(píng)價(jià)毒理學(xué)安全性評(píng)價(jià)的法規(guī)、規(guī)范、標(biāo)準(zhǔn)或指導(dǎo)原則。原則性/靈活性。分階段試驗(yàn)的原則：因?yàn)楦鞫纠韺W(xué)試驗(yàn)之間是有關(guān)聯(lián)的，某些試驗(yàn)是其它試驗(yàn)的基礎(chǔ)。 為盡量減少資源的消耗，對(duì)于試驗(yàn)周期短、費(fèi)用低、預(yù)測(cè)價(jià)值高的試驗(yàn)應(yīng)予以優(yōu)先安排。這樣可以根據(jù)前一階段的試驗(yàn)結(jié)果，判斷是否需要進(jìn)行下一階段的試驗(yàn)。 分階段安全性評(píng)價(jià)毒理學(xué)試驗(yàn)前的準(zhǔn)備工作安全性評(píng)價(jià)的目的: 產(chǎn)品的安全性評(píng)價(jià)；可能暴露的安全評(píng)估。用途和使用/暴露方式。受試物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與理化性質(zhì)及生產(chǎn)工藝資料一般情況，用于毒理學(xué)安全性評(píng)價(jià)的受試物為定型的工業(yè)

4、品或市售商品；少數(shù)為純化學(xué)物，以其毒性評(píng)價(jià)評(píng)價(jià)結(jié)果，外推暴露的安全性。毒理學(xué)試驗(yàn)項(xiàng)目 1. 第一階段：急性毒性試驗(yàn)和局部毒性試驗(yàn) 2. 第二階段：包括重復(fù)劑量毒性試驗(yàn)、致突變?cè)囼?yàn)與發(fā)育毒性試驗(yàn)3. 第三階段：包括亞慢性毒性試驗(yàn)、生殖毒性試驗(yàn)和毒動(dòng)學(xué)試驗(yàn) 4. 第四階段：為慢性毒性試驗(yàn)和致癌試驗(yàn) 毒性評(píng)價(jià)試驗(yàn)的基本目的 受試物毒作用的表現(xiàn)和性質(zhì) 劑量-反應(yīng)(效應(yīng))研究 確定毒作用的靶器官 確定損害的可逆性分析和判斷統(tǒng)計(jì)學(xué)意義：與對(duì)照組比較差別在統(tǒng)計(jì)學(xué)上是否的顯著性。生物學(xué)意義：該差別是否與受試物相關(guān)。是否是受試物引起的生物學(xué)效應(yīng)。毒理學(xué)意義：該效應(yīng)是否是有害效應(yīng)。二、安全性評(píng)價(jià)需注意的問(wèn)題1.遵

5、循有關(guān)機(jī)構(gòu)的毒理學(xué)安全性評(píng)價(jià)指南。2.全面貫徹執(zhí)行GLP。3.在實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)和實(shí)施時(shí)注意貫徹3Rs原則。4.在必要時(shí)應(yīng)進(jìn)行靶器官毒理學(xué)研究，進(jìn)一步研究毒作用模式和機(jī)制研究。5.毒理學(xué)安全性評(píng)價(jià)的結(jié)果(LOAEL和NOAEL),并推導(dǎo)安全限值， 檢測(cè)和評(píng)價(jià) 人擬用劑量 100倍 化學(xué)物A 30倍 毒性作用 化學(xué)物B 毒性 無(wú)毒性 毒性作用 B A 作用 毒性參數(shù)和安全限值的劑量軸低 安全系數(shù) 高 安全限值 NOAEL 閾 LOAEL NOAEL 閾 LOAEL LD0 MLD LD50 LD100 或VSD LD01 慢性 急性 安全系數(shù)不確定系數(shù) 不確定系數(shù)100倍 物種間差異10倍 個(gè)體間差異1

6、0倍 毒效學(xué) 毒動(dòng)學(xué) 毒效學(xué) 毒動(dòng)學(xué) 100.4 100.6 100.5 100.5 (2.5) (4.0) (3.2) (3.2) 安全限值有閾毒性作用： 安全限值 = NOAEL / SF每日容許攝入量（ADI）最高容許濃度（MAC）US EPA的參考劑量（RfD，RfC）無(wú)閾毒性作用：實(shí)際安全劑量（VSD）第三節(jié) 危險(xiǎn)度分析和評(píng)價(jià)某些日?；顒?dòng)和自然事件的估計(jì)危險(xiǎn)度* 活動(dòng)內(nèi)容危險(xiǎn)度吸煙(每天10支)全部事故開(kāi)車(16000公里/年)全部交通事故工業(yè)生產(chǎn)勞動(dòng)自然災(zāi)害雷擊1/4001/2 0001/5 0001/8 0001/30 0001/50 0001/1 000 000*危險(xiǎn)度以一年內(nèi)

7、個(gè)體發(fā)生死亡的概率表示。 美國(guó)社會(huì)條件下死亡率增加1/106的活動(dòng) 活動(dòng)死亡原因每日吸煙1.4支每日飲酒0.5L每日在煤礦下工作1h飛行9600km開(kāi)車旅行240km在紐約市居住2天肺癌肝硬變煤塵肺意外事故車禍大氣污染 政策 危害鑒定 科學(xué) 研究 接觸評(píng)定 劑量反應(yīng)評(píng)定 證據(jù) 監(jiān)測(cè) 危險(xiǎn)度表征 危險(xiǎn)度管理 NRC 1993 第四節(jié) 危害鑒定 危害鑒定（hazard identification）是危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)的定性階段。危害鑒定的目的是基于已知的資料和作用模式來(lái)評(píng)價(jià)對(duì)人有害作用的證據(jù)充分性，危害鑒定目的在于確定人體暴露化學(xué)物的潛在有害作用，這種有害作用產(chǎn)生的可能性，以及產(chǎn)生這種有害作用的確定性和

8、不確定性。 進(jìn)行危害鑒定的最好方法是證據(jù)權(quán)重法。此法需要對(duì)來(lái)源于適當(dāng)?shù)臄?shù)據(jù)庫(kù)、經(jīng)同行專家評(píng)審的文獻(xiàn)及諸如企業(yè)界未發(fā)表的研究報(bào)告的科學(xué)資料進(jìn)行充分的評(píng)議。此方法對(duì)不同研究的權(quán)重按如下順序：流行病學(xué)研究、動(dòng)物毒理學(xué)研究、體外試驗(yàn)以及定量結(jié)構(gòu)-反應(yīng)關(guān)系。 危害鑒定最重要是確定待評(píng)化學(xué)物的毒作用性質(zhì)：靶器官毒物、致癌物、致畸物、致突變物。一般認(rèn)為，外源化學(xué)物的一般毒性(器官毒性)和致畸作用的劑量-反應(yīng)關(guān)系是有閾值的(非零閾值)，而遺傳毒性致癌物和性細(xì)胞致突變物的劑量-反應(yīng)關(guān)系是否存在閾值尚沒(méi)有定論，通常認(rèn)為是無(wú)閾值(零閾值)。對(duì)致癌物應(yīng)確定作用模式，為進(jìn)行危險(xiǎn)性評(píng)估提供依據(jù)。IARC將環(huán)境因子和類別、

9、混合物及暴露環(huán)境與人類癌癥的關(guān)系分為下列四組組1，對(duì)人類是致癌物。對(duì)人類致癌性證據(jù)充分者屬于本組。組2，對(duì)人類是很可能或可能致癌物。又分為：組2A，對(duì)人類很可能(probably)是致癌物；組2B，對(duì)人類是可能(possible)致癌物。組3，現(xiàn)有的證據(jù)不能對(duì)人類致癌性進(jìn)行分類。組4，人類可能非致癌物。 US EPA 2005。Guidelines for Carcinogen Risk Assessment “Carcinogenic to Humans” “Likely to Be Carcinogenic to Humans” “Suggestive Evidence of Carcin

10、ogenic Potential” “Inadequate Information to Assess Carcinogenic Potential” “Not Likely to Be Carcinogenic to Humans” 劑量-反應(yīng)關(guān)系評(píng)定（dose-response relationship assessment） 危害表征（Hazard Characterization） 1.劑量-反應(yīng)的外推 2.劑量的度量 mg/kg mg/kg3/4 3.有閾和無(wú)閾毒性作用分類 有閾: 系統(tǒng)毒性、致畸安全限值 無(wú)閾: 致癌、致突變實(shí)際安全劑量(VSD）4.閾值法 參考劑量（referen

11、ce dose，RfD）和參考濃度（reference concentration，RfC） 。RfD和RfC 為日平均暴露劑量或濃度的估計(jì)值，人群（包括敏感亞群）終生暴露于該水平，預(yù)期發(fā)生非致癌或非致突變的有害效應(yīng)的危險(xiǎn)度可低至忽略不計(jì)的程度。推導(dǎo)RfD時(shí)，理想的數(shù)據(jù)庫(kù)應(yīng)包括兩個(gè)不同物種的哺乳動(dòng)物慢性毒性研究，一個(gè)哺乳動(dòng)物多代生殖毒性的研究，兩個(gè)不同物種的哺乳動(dòng)物發(fā)育毒性的研究。數(shù)據(jù)庫(kù)的完整性不同，所得到的RfD值的可信性也不同。 RfD=NOAEL或LOAEL/（UFsMF）。 RfD、NOAEL或LOAEL的單位均為mg/kgd，UFs為不確定系數(shù)，MF為修正系數(shù)。不確定系數(shù)（安全系數(shù)）

12、是以100倍為基礎(chǔ)。 推導(dǎo)慢性RfD時(shí)不確定性系數(shù)和修正系數(shù)的描述 標(biāo)準(zhǔn)的UFs 一般指導(dǎo)B（人群個(gè)體敏感性變異）在由人體的實(shí)驗(yàn)或職業(yè)性暴露外推時(shí)，估計(jì)人群中個(gè)體敏感性的差異A（動(dòng)物資料外推到人）當(dāng)無(wú)人類長(zhǎng)期暴露的資料或人類的資料不合適時(shí)，由慢性動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果外推到人時(shí)，估計(jì)動(dòng)物外推到人的不確定性S（亞慢性研究外推到慢性）估計(jì)由人或動(dòng)物亞慢性暴露NOAEL結(jié)果推導(dǎo)慢性暴露的不確定性L（由LOAEL代替NOAEL）由LOAEL代替NOAEL推導(dǎo)RfD時(shí)，說(shuō)明由LOAEL推導(dǎo)NOAEL的不確定性D（數(shù)據(jù)庫(kù)不完整）當(dāng)數(shù)據(jù)庫(kù)不完整，而需要通過(guò)部分判斷來(lái)彌補(bǔ)時(shí)，說(shuō)明用單個(gè)研究來(lái)解釋全部有害結(jié)局的不確定性M

13、F（修正系數(shù)）由專家判斷而確定的附加的UF，它在0和10之間，但不為0。其大小取決于對(duì)UF沒(méi)有考慮到的存在于研究和數(shù)據(jù)庫(kù)中的其他不確定性的專業(yè)判斷。UF的選擇一般把每種UF的缺省值定為10，如果現(xiàn)有數(shù)據(jù)減少或排除了對(duì)某一特殊部分的不確定性，危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)者可以選擇低于10，甚至為1的不確定性系數(shù)?？偟腢F，若4種不確定性同時(shí)存在時(shí)，標(biāo)準(zhǔn)的做法是UF選用3000，而不是10000。如果一個(gè)不能確定NOAEL的亞慢性動(dòng)物研究是唯一能夠得到的資料，此時(shí)，五種不確定性均存在，總UF應(yīng)選擇10000。如果數(shù)據(jù)庫(kù)少于一個(gè)單獨(dú)的哺乳動(dòng)物亞慢性毒性試驗(yàn)，又不能確定NOAEL，則數(shù)據(jù)庫(kù)不充分，不能進(jìn)行定量的危險(xiǎn)度評(píng)

14、價(jià)。對(duì)特殊人群，如兒童，可采用一個(gè)物種內(nèi)的轉(zhuǎn)換系數(shù)和特殊考慮他們的暴露水平來(lái)進(jìn)行保護(hù)。評(píng)價(jià)方法進(jìn)展基準(zhǔn)劑量（benchmark dose，BMD）分類回歸法（categorial regression）CSAF模擬（CSAF modelling ）概率危險(xiǎn)度分析（probabilistic RA）PBPK模型MOS/MOEUncertainty Factor低高 RfD 實(shí)際暴露劑量 NOAEL critical effect level Margin of safety Margin of exposure 致癌試驗(yàn)的劑量反應(yīng)關(guān)系 和 2-AAF百萬(wàn)小鼠致癌試驗(yàn)結(jié)果無(wú)閾無(wú)閾化學(xué)物主要指遺傳毒

15、性致癌物及致突變物。數(shù)學(xué)外推模型主要有兩類，一類是概率分布模型(probability distribution models)或稱統(tǒng)計(jì)學(xué)模型(statistical models)，另一類是機(jī)制模型(mechanistic models)。發(fā)展了基于生理學(xué)毒代動(dòng)力學(xué)模型(PBTK)，基于生物學(xué)的劑量反應(yīng)關(guān)系模型(biologically based dose-response models,BBDR)。評(píng)價(jià)致癌危險(xiǎn)性的常用模型Mathematical models for low-dose risk estimation (based onECETOC, 1996).數(shù)學(xué)外推模型比較一般情況

16、下，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的劑量反應(yīng)關(guān)系資料可被多種模型較好地?cái)M合，但選用不同的模型得出的評(píng)價(jià)結(jié)果（VSD）會(huì)有所不同，一般情況下，不同模型得到的VSD的保守順序?yàn)椋阂淮未驌裟Ｐ?多階段模型 Logistic模型 Weibull模型 多次打擊模型 概率單位模型。如基于黃曲霉毒素B1致癌性的有關(guān)資料，用不同的模型進(jìn)行低劑量范圍的外推，得到的VSD(10-6危險(xiǎn)度時(shí))用一次打擊模型為3.410-5ppb，多階段模型為7.910-4，用Weibull模型為4.010-2，多次打擊模型為0.28，用概率單位模型則為2.5。顯然，用一次打擊模型及多階段模型，得到了最為保守的危險(xiǎn)度估計(jì)。US EPA致癌物危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)指導(dǎo)

17、1986年提出，用線性多階段模型進(jìn)行劑量反應(yīng)關(guān)系的評(píng)定。2005年提出，根據(jù)致癌物作用模式來(lái)選擇合適的劑量反應(yīng)關(guān)系評(píng)定模型。The linear approach is used when: (1) there is an absence of sufficient information on modes of action or (2) the mode of action information indicates that the dose response curve at low dose is or is expected to be linear. A nonlinear ap

18、proach can be used to develop a reference dose or a reference concentration.第六節(jié) 暴露評(píng)估暴露評(píng)估（exposure assessment）是危險(xiǎn)度評(píng)定中的第三部分，定性和定量評(píng)估測(cè)定暴露程度大小, 暴露頻率, 暴露持續(xù)時(shí)間和內(nèi)劑量。暴露評(píng)估通常由四個(gè)主要的步驟組成：定義評(píng)估問(wèn)題；選擇或發(fā)展概念模型和數(shù)學(xué)模型；收集數(shù)據(jù)或選擇和評(píng)估可利用的數(shù)據(jù)；暴露表征。一、定義評(píng)估的問(wèn)題評(píng)估的管理目標(biāo)將決定確定的篩選水平分析是否足夠或是否需要充分的概率性暴露表征。評(píng)估時(shí)識(shí)別并包括所有重要的暴露來(lái)源 （如殺蟲(chóng)劑的應(yīng)用）,暴露路徑（如食

19、物或水）, 和途徑（如攝入, 吸入和經(jīng)皮）。如果省略某個(gè)特殊的來(lái)源、暴露路徑或途徑, 則應(yīng)提供一個(gè)清楚明晰的解釋。 在所關(guān)注的人群中對(duì)每個(gè)亞人群應(yīng)當(dāng)進(jìn)行單獨(dú)的分析。尤其是對(duì)被認(rèn)為或被懷疑是高暴露的亞人群或特殊的生命階段的亞人群，應(yīng)當(dāng)研究特殊的健康效應(yīng)。這包括有某些疾病或遺傳易感性的人群或那些由于生活習(xí)慣或生理原因而導(dǎo)致的較高暴露水平或易感性的人群。 二、選擇或發(fā)展建立概念上的及數(shù)學(xué)的模型暴露評(píng)定中的一般步驟是識(shí)別暴露源及其釋放或排放速率，決定與危險(xiǎn)度情景相關(guān)的暴露途徑，利用模型測(cè)量受試物在空氣、水、土壤和食物中的濃度，然后測(cè)定每一個(gè)特定暴露途徑的潛在相關(guān)暴露情況，最后總結(jié)這些途徑特異性的暴露，

20、從而計(jì)算總體暴露水平。1.劑量評(píng)定：不同途徑暴露和劑量關(guān)系 2.暴露評(píng)定：US EPA目前推薦的暴露計(jì)算方法主要是理論上限評(píng)估法（theoretical upper-bound estimates，TUBES）和高端暴露評(píng)估法（high-end exposure estimates，HEEES）。 3.致癌物質(zhì)危險(xiǎn)性評(píng)估模型通常是以危害與累積的終生劑量成比例為基礎(chǔ)的。 三、收集數(shù)據(jù)或可用數(shù)據(jù)的選擇及評(píng)估四、暴露表征 暴露表征應(yīng)該提供包括暴露來(lái)源、路徑和途徑路徑的完整的描述。該表征也應(yīng)該包括對(duì)評(píng)估人群的完整描述。尤其是應(yīng)當(dāng)討論高暴露或易感人群或易感生命階段暴露。 第七節(jié) 危險(xiǎn)性表征危險(xiǎn)性表征（Risk Characterization）的結(jié)果是提供人體暴露化學(xué)物對(duì)健康產(chǎn)生有害作用的可能性的估計(jì)，它是危害鑒定、危害表征和暴露量評(píng)估的綜合結(jié)果。危險(xiǎn)表征摘要通常包括下列各項(xiàng) 有關(guān)危害，劑量-反應(yīng)，和暴露的主要結(jié)論，包括有重要的生物學(xué)支持的替代方案； 關(guān)鍵性支待信息和分析方法的性質(zhì)； 危險(xiǎn)估計(jì)和伴隨的不確定性，包括當(dāng)數(shù)據(jù)缺