聚甲基丙烯酸

1、聚甲基丙烯酸一泊洛沙姆水凝膠的研究水凝膠(hydrogel)由于具有良好的生物相容性、容易控制溶脹率及溶質(zhì)透 過性等優(yōu)點，在藥物傳遞研究的實踐中廣為應(yīng)用。目前，新型的功能水凝膠研究 的熱點是制備對生理刺激(如pH、離子強度、溫度等)響應(yīng)的聚合物。本文制備了新型的、pH敏感的聚甲基丙烯酸-泊洛沙姆(P (MAA-co-poloxamer)水凝膠，并以一種新穎的雙水相中的懸浮交聯(lián)方法制備 了交聯(lián)泊洛沙姆凝膠微球。本文對凝膠的理化性質(zhì)、溶脹和藥物釋放動力學(xué)性質(zhì) 進行了較為深入和系統(tǒng)的研究，以探索這種水凝膠在藥劑學(xué)領(lǐng)域中的應(yīng)用。由甲基丙烯酸與三氯化磷反應(yīng)制備甲基丙烯酰氯，并通過甲基丙烯酰氯 與泊洛沙姆

2、的酰基取代反應(yīng)制備泊洛沙姆的甲基丙烯酸酯衍生物。采用自由基溶 液聚合方法制備P (MAA-co-poloxamer)共聚物水凝膠。以衍生物水溶液和右旋糖苷-硫酸鎂水溶液組成的雙水相乳化體系，制備交 聯(lián)泊洛沙姆凝膠微球。衍生物及水凝膠分別用紫外可見光譜(UV-Vis)、傅立葉 變換紅外光譜(FTIR)、核磁共振(1HNMR)、掃描電子顯微鏡(SEM) 和示差掃描量熱分析(DSC)表征，并考察這一聚合物小鼠口服急性毒性。以不同pH值的介質(zhì)研究水凝膠的平衡溶脹性質(zhì)，并采用水平式擴散地 測定溶脹和收縮狀態(tài)水凝膠中氫漠酸右美沙芬(dextromethorphan hydrobromide， DMP)、維

3、生素 B12(vitamin B12， VB12)和牛血清白蛋白(bovine serum albumin， BSA)的透過性， 以一級透過速率公式計算藥物的透過系數(shù)，并通過實驗測定的分配系數(shù)計算藥物 在水凝膠中的擴散系數(shù)。通過在藥物溶液中溶脹的方法使聚合物中包埋藥物，并研究干燥狀態(tài)凝膠的溶脹和藥物釋放動力學(xué)過程。以Ritger-Peppas方程等模型擬合溶脹和藥物累積釋放數(shù)據(jù)，分析凝膠的溶 脹機理以及模型藥物DMP、VB12、硫酸沙丁胺醇(salbutamolsulfate， SALS)和茶堿(theophylline，THE)的釋放特征。以 P(MAA-co-poloxamer)水凝膠為載

4、體，在胰島素的乙醇-稀鹽酸溶液中溶脹凝膠、使胰島素包埋在聚合 物內(nèi)部。將含胰島素的聚合物以不同劑量灌胃給予四氧嘧啶糖尿病模型大鼠，以葡萄 糖氧化酶法測定大鼠的血糖值，并用血糖水平-時間曲線上面積(AOC)法計算藥 理相對生物利用度。用1H NMR測定，泊洛沙姆衍生物大單體的端基轉(zhuǎn)化率為93%，具有雙丙烯酸酯結(jié)構(gòu)，大單體與甲基丙烯酸共聚后，得到 交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的水凝膠；P (MAA-co-poloxamer)水凝膠中存在分子間相互作用； 共聚單體的組成或反應(yīng)條件足甲二刃蝎民一自涪好水襄從的研翼匐曇一不同時，可以得到性質(zhì)差異的無孔(nonporous)或多孔結(jié)構(gòu)C 微脫水， dcro Sylleri

5、sis)的水凝膠。這一共聚物毒性較低，小鼠口服LD扣刁g/kg。以雙水相系統(tǒng)中的懸浮聚合方法制備交聯(lián)泊洛沙姆微球，能夠完全避免由于使用有機溶劑和表面活性劑帶來的后處理困難以及影響藥物的穩(wěn)定性等問題；通過 改變雙水相的初始組成，可以制備尺寸和平衡溶脹度不同的凝膠微球。PCOpoled水凝膠具有pH敏感性質(zhì)，介質(zhì)的pH較低時，凝 膠處于收縮狀態(tài)，DMP和VBl。的擴散系數(shù)在10 710” L枯范圍內(nèi)(pH 4刀入介質(zhì)的 pH高于PMAA的pKa時，凝膠的平衡溶脹率發(fā)生突變，藥物的擴散系數(shù)增加幾個數(shù)量級，達到(2w) X10、oS (pH 7刀);凝膠的組成和凝膠內(nèi)透基解離狀態(tài)一定的條件時，平衡溶脹

6、狀態(tài)的凝膠中藥物的擴散系數(shù)符合“自由體積理論”；介質(zhì)的抑周期性改變，凝膠發(fā)生可逆的溶脹一收縮，從而調(diào)節(jié)藥物的透過速率。酸性介質(zhì)中，凝膠吸水和藥物釋放緩慢，其動力學(xué)過程符合Fick機理。在中性或偏堿性介質(zhì)中，凝膠吸水一般為非FICk機理，溶脹曲線為紹”形，凝膠的溶脹與大分子松弛、離子交換速率和分子間相互作用等有關(guān)；水溶性藥物（DMP和 VB12）的釋放為零級過程，而水溶 解度高的SALS的釋放為非零級過程。DMP與大分子間存在較強的相互作用，能明顯降低凝膠（MAA與p*一刪重量比為4：門的溶脹和藥物釋放速率，而SALS、w沁和1liE對凝膠的溶脹動力學(xué)無明顯影響。一聚合物的組成、交聯(lián)度、聚合反應(yīng)條件、介質(zhì)的離子強度等因素，也是影響溶脹和藥物釋放動力學(xué)的重要因素。PWco-polwt水凝膠具有的一些特殊性質(zhì)與MAA與EO形成摩爾比1丑的氫鍵絡(luò)合有關(guān)。PopCOgoloxamed水凝膠在胰島素的乙醇稀鹽酸溶液中溶脹，可以在聚合物內(nèi)包埋較大量的藥物。糖尿病大鼠灌胃給予含胰島素凝膠有明顯