盡早使用利拉魯肽臨床獲益更多課件

1、盡早使用利拉魯肽臨床獲益更多專家醫(yī)院主要內(nèi)容2型糖尿病治療尚未滿足的需求GLP-1的生理作用和利拉魯肽的誕生利拉魯肽大型臨床研究數(shù)據(jù)血糖控制細胞功能體重降低收縮壓下降安全性和耐受性2型糖尿病治療中尚未滿足的需求1. Ford et al. (NHANES). Diabetes Care 2008;31:1024 43%的患者HbA1c不達標(biāo) (7.0%)1 有必要進行早期干預(yù)以維持血糖控制HbA1c、FPG 和 PPG 的控制逐漸惡化“常規(guī)” 治療方法導(dǎo)致體重增加和/或低血糖細胞功能減退收縮壓升高隨時間延長，患者細胞功能減退是2型糖尿病進展的主要原因 多數(shù)常規(guī)治療方法無法改變細胞功能Lebov

2、itz, Diabetes Reviews 1999;7:13953 (data are from the UKPDS population: UKPDS 16. Diabetes 1995;44:124958); DeFronzo. Presented at the Banting lecture, ADA 20080204010046108620248060128診斷后時間 （年）細胞功能 (%, HOMA-B)診斷時患者50%的細胞功能已經(jīng)喪失 診斷前細胞功能推算理想的治療藥物應(yīng)從多方面干預(yù)T2DM需要藥物治療糖尿病并發(fā)癥主要內(nèi)容2型糖尿病治療尚未滿足的需求GLP-1的生理作用和利拉魯肽

3、的誕生利拉魯肽大型臨床研究數(shù)據(jù)血糖控制細胞功能體重降低收縮壓下降安全性和耐受性腸促胰素在正常胰島素應(yīng)答反應(yīng)中至關(guān)重要Nauck et al. Diabetologia 1986;29:4652, 健康志愿者(n=8)口服葡萄糖負荷 靜脈輸注葡萄糖血漿葡萄糖(mmol/L)1056012018010時間 (分)5015血漿葡萄糖盡管血漿葡萄糖濃度相似，口服葡萄糖后的胰島素應(yīng)答反應(yīng)要強于靜脈輸注葡萄糖胰島素應(yīng)答反應(yīng)胰島素 (mU/L)80604020105601201800時間 (分)腸促胰素效應(yīng)胰高糖素樣肽-1(GLP-1)是重要的腸促胰素一種由31個氨基酸組成的肽鏈1由胃腸道L-細胞分泌的胰高

4、糖素原水解而成1由進食刺激分泌(直接腔內(nèi)刺激和間接神經(jīng)刺激)2腸促胰素家族成員 腸促胰素是天然血糖調(diào)節(jié)肽 GIP (葡萄糖依賴的促胰島素多肽）是另一種腸促胰素21. Drucker et al. Proc Natl Acad Sci U.S.A 1987;84:34348; 2. Drucker & Nauck. Lancet 2006;368:16961705GLP-1GIP葡萄糖濃度依賴促的胰島素分泌上調(diào)胰島素基因表達和所有的胰島素合成過程上調(diào)細胞功能關(guān)鍵基因表達在動物和人胰島體外實驗中，促進細胞的增殖和存活葡萄糖濃度依賴的促胰島素分泌上調(diào)胰島素基因表達和所有的胰島素合成過程上調(diào)細胞功能關(guān)

5、鍵基因表達在胰島細胞系實驗中，促進細胞的增殖和存活其他以葡萄糖濃度依賴的方式通過抑制胰高糖素的分泌來降低肝糖輸出抑制胃排空和降低食欲；減少食物攝入并降低體重不抑制胰高血糖素的分泌 對胃排空影響?。粚w重和食欲幾乎無影響GLP-1和GIP的作用特點Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:29292940; Ahrn B. Curr Diab Rep. 2003;3:365372; Drucker DJ. Gastroenterology. 2002;122:531544; Farilla L et al. Endocrinology. 2003;144:514951

6、58; Trmper A et al. Mol Endocrinol. 2001;15:15591570; Trmper A et al. J Endocrinol. 2002;174:233246; Wideman RD et al. Horm Metab Res. 2004;36:782786.胰腺胃心臟大腦肝Adapted from Baggio & Drucker. Gastroenterol 2007;132;213157腸心血管保護功能飽腹感學(xué)習(xí)能力和保護神經(jīng)系統(tǒng) (動物實驗)胃排空葡萄糖生成葡萄糖依賴性胰島素分泌胰島素合成葡萄糖依賴性胰高糖素分泌GLP-1具有多種重要生理作用GL

7、P-1 L細胞分泌 GLP-1被 DPP-4 分解GLP-1對心血管系統(tǒng)可能產(chǎn)生的作用心臟 (心肌)增加葡萄糖攝入(非胰島素機制) 一氧化氮合成p38 MAP激酶活性GLUT-1轉(zhuǎn)運活化凋亡激酶血管系統(tǒng)一氧化氮依賴性血管舒張在培養(yǎng)的內(nèi)皮細胞中減少由TNF介導(dǎo)的PAI-1分泌腎當(dāng)鈉過載以及容量擴張時增加排鈉和利尿 GLP-11. Gutzwiller et al. Endocrinol Metab 2004;89:305561; 2. Gutzwiller et al. Digestion 2006;73:142503. Golpon et al. Regul Pept 2001;102:816

8、; 4. Liu et al. J Endocrinol 2008;196:5765; 5. Liu et al. J Endocrinol 2009;201:5966; 6. Zhao et al. J Pharmacol Exp Ther 2006;317:110613.; 7. Bose et al. Diabetes 2005;54:14651GLP-1的雙重降糖機制GLP-1Insulin (pmol/L)Time (min)GLP-1 (1 pmol) 0500100015002000250020308012030000051015-2050120190Time (min)Gluc

9、agon (pmol/L)GLP-1 (1 pmol)胰島素: 外周葡萄糖的利用 肝糖生成胰高糖素:肝糖生成Vilsbll et al. Diabetologia 2002:45:11119GLP-1顯著增加2型糖尿病患者的胰島素分泌胰島素 (pmol/L)在高糖鉗夾試驗中，持續(xù)靜脈輸注 (15 mmol/L)時間（分）GLP-1 (1 pmol/kg/min) GIP (16 pmol/kg/min)0500100015002000250020308012030000Vilsbll et al. Diabetologia 2002:45:11119GLP-1 (而非 GIP) 能夠同時增加早

10、相或晚相胰島素分泌GLP-1降糖具有葡萄糖濃度依賴性的特點Nauck et al. Diabetologia 1993;36:7414均數(shù)(標(biāo)準(zhǔn)差); n=10; *p24小時T=1.52.1 分鐘單劑量利拉魯肽可恢復(fù)細胞的葡萄糖敏感性試驗前9小時，對2型糖尿病患者注射利拉魯肽或安慰劑(交叉) 檢測胰島素分泌情況利拉魯肽可使細胞對葡萄糖濃度升高的反應(yīng)性恢復(fù)至健康對照水平胰島素分泌率 (pmol/min/kg)（mmol/L)024681012144681012葡萄糖安慰劑利拉魯肽7.5 g/kg 健康對照 (n=10)數(shù)據(jù)為均數(shù)標(biāo)準(zhǔn)差; 2型糖尿病患者 (n=10). Chang et al.

11、 Diabetes 2003;52:17869118利拉魯肽可改善第1時相胰島素分泌和細胞最大胰島素分泌能力鉗夾試驗胰島素平均值利拉魯肽安慰劑血清胰島素 (pmol/L)8932856780510441283152217611999223824772716時間(分)0153045607590105135150Figure 8.1Mean First Phase Insulin (Clamp) ProfilesConcentration (pmol/L)8910411913515016518019521122624125602468101214161820 第一時相胰島素分泌細胞最大胰島素分泌能

12、力精氨酸刺激試驗Degn et al. Diabetes 2004;53:118794測量1相胰島素分泌和細胞最大胰島素分泌能力。在葡萄糖注射， 高糖鉗夾和精氨酸刺激試驗下的平均胰島素水平; 2型糖尿病患者 (n=39)小結(jié)：GLP-1的生理作用和利拉魯肽的誕生GLP-1是由腸道L細胞分泌的重要激素GLP-1具有多重針對T2DM的生理作用作用于胰島：葡萄糖濃度依賴的降低血糖，保護細胞作用于胃腸道：延緩胃排空作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)：增加飽腹感作用于心血管系統(tǒng)：降低收縮壓利拉魯肽是目前首個人GLP-1類似物，每日注射一次利拉魯肽與天然人GLP-1同源性高達97半衰期長達13小時，降糖作用24小時主要內(nèi)

13、容2型糖尿病治療尚未滿足的需求GLP-1的生理作用和利拉魯肽的誕生利拉魯肽大型臨床研究數(shù)據(jù)血糖控制細胞功能體重降低收縮壓下降安全性和耐受性飲食/運動開始一種口服藥治療加用另一種口服藥加用第三種口服藥或開始胰島素治療利拉魯肽 vs. SULEAD-3利拉魯肽 + met vs. SU + met LEAD-2利拉魯肽+ SU vs. TZD + SU LEAD-1利拉魯肽 + met + TZD vs. met + TZDLEAD-4利拉魯肽+ met+ SU vs. 甘精 + met + SULEAD-5利拉魯肽 + met 和/或 SU vs. 艾塞那肽 + met 和/或 SULEAD-6

14、利拉魯肽 + met vs. 西格列汀 + metLira-DPP-4iMarre et al. Diabetic Medicine 2009;26;26878 (LEAD-1); Nauck et al. Diabetes Care 2009;32;8490 (LEAD-2); Garber et al. Lancet 2009;373:47381 (LEAD-3); Zinman et al. Diabetes Care 2009;32:122430 (LEAD-4); Russell-Jones et al. Diabetologia 2009;52:204655 (LEAD-5); B

15、use et al. Lancet 2009; 374:3947 (LEAD-6); Pratley et al. Lancet 2010:375;144756 (Lira vs. DPP-4i); 1796 study, Novo Nordisk, data on file.TZD, 噻唑烷二酮; met, 二甲雙胍; SU, 磺脲 利拉魯肽+ met vs. SU + met1796 (中國)利拉魯肽臨床研究覆蓋2型糖尿病治療的各階段研究作者期刊LEAD-1 (SU)Marre et al.2009;26:26878LEAD-2 (Met)Nauck et al.2009;32;8490L

16、EAD-3 (單藥)Garber et al.2009;373:47381LEAD-4 (Met + TZD)Zinman et al.2009;32:122430 LEAD-5 (Met + SU)Russell-Jones et al.2009;52:204655 LEAD-6 (vs. 艾塞那肽)Buse et al.2009;374:3947LEAD-6 延長期研究Buse et al.2010;33:1300-1303 利拉魯肽 vs 西格列汀Pratley et al.2010;375:1447-56LEAD-3 2年延長研究Garber et al.DOM2011; 122;11

17、28-34FDA 安全性綜述Parks et al.2010;362:774-77復(fù)合終點Zinman et al.DOM在線發(fā)表 利拉魯肽的研究結(jié)果均發(fā)表在國際一流期刊飲食/運動開始一種口服藥治療加用另一種口服藥加用第三種口服藥或開始胰島素治療利拉魯肽早期應(yīng)用的臨床研究: 與一種OAD聯(lián)用LEAD-2 利拉魯肽vs. SU (與 met 聯(lián)用)26周，雙盲，雙模擬，安慰劑和活性對照，平行組研究 (n=1091)Lira-DPP-4i利拉魯肽 vs. 西格列?。ňcmet聯(lián)用） 26周，活性對照，開放標(biāo)簽，平行組，研究 (n=665)Marre et al. Diabetic Medicine

18、 2009;26;26878 (LEAD-1); Nauck et al. Diabetes Care 2009;32;8490 (LEAD-2); Garber et al. Lancet 2009;373:47381 (LEAD-3); Zinman et al. Diabetes Care 2009;32:122430 (LEAD-4); Russell-Jones et al. Diabetologia 2009;52:204655 (LEAD-5); Buse et al. Lancet 2009; 374:3947 (LEAD-6); Pratley et al. Lancet 2

19、010:375;144756 (Lira vs. DPP-4i); 1796 study, Novo Nordisk, data on file.1796 (中國)利拉魯肽vs. SU（均與 met 聯(lián)用） 16周，雙盲，雙模擬，活性對照，平行組研究 (n=928)LEAD-1利拉魯肽 vs. TZD, （與 SU聯(lián)用）26周，雙盲，雙模擬，安慰劑和活性對照，平行組研究 (n=1041)主要內(nèi)容2型糖尿病治療未滿足的需求GLP-1的生理作用和利拉魯肽的誕生利拉魯肽大型臨床研究數(shù)據(jù)血糖控制細胞功能體重降低收縮壓下降安全性和耐受性加用利拉魯肽后HbA1c降低1.21.6% 總體人群HbA1c的變化

20、 (LEAD-4,-5,-6, 利拉魯肽 vs 西格列汀); 飲食和運動治療失敗時加用 (LEAD-3); 或在既往口服藥單藥治療基礎(chǔ)上加用 (LEAD-2,-1). *p0.01, *p0.0001 vs. 活性對照藥。數(shù)據(jù)來自核心試驗。 Marre et al. Diabet Med 2009;26;26878 (LEAD-1); Nauck et al. Diabetes Care 2009;32;8490 (LEAD-2); Garber et al. Lancet 2009;373:47381 (LEAD-3); Zinman et al. Diabetes Care 2009;32

21、:122430 (LEAD-4); Russell-Jones et al. Diabetologia 2009;52:204655 (LEAD-5); Buse et al. Lancet 2009;374:3947 (LEAD-6); Pratley et al. Lancet 2010;375:144756 (lira vs. sita) 8.28.68.48.58.38.48.3LEAD-1 與SU合用LEAD-2 與MET合用LEAD-4與MET + TZD合用LEAD-5與MET + SU 合用LEAD-3單藥治療*HbA1c的變化 (%)LEAD-6與MET SU 合用*利拉魯肽

22、 vs. 西格列汀與MET合用*利拉魯肽 1.8 mg利拉魯肽 1.2 mg格列美脲羅格列酮甘精胰島素安慰劑艾塞那肽西格列汀8.38.58.58.48.48.48.48.48.38.28.18.48.58.48.3基線 HbA1c (%)*利拉魯肽可使HbA1c7.0%并長期維持Garber et al. Lancet 2009;373:47381 (LEAD-3)*利拉魯肽 1.2 mg vs. 格列美脲, p=0.0376; *利拉魯肽 1.8 mg vs.格列美脲, p=0.0016LEAD-3，之前接受飲食和運動治療的患者格列美脲 8mg利拉魯肽1.2mg單藥治療利拉魯肽1.8mg單藥

23、治療時間（周）早期應(yīng)用利拉魯肽使66%的患者HbA1c7% 總體人群(利拉魯肽DPP-4抑制劑)或在單藥治療基礎(chǔ)上加用利拉魯肽(LEAD-2, -1)達到ADA HbA1c控制標(biāo)準(zhǔn)的受試者*p0.0001 *p0.001 vs. 活性對照藥。數(shù)據(jù)來自核心試驗。Marre et al. Diabet Med 2009;26;26878 (LEAD-1); Nauck et al. Diabetes Care 2009;32;8490 (LEAD-2); Pratley et al. Lancet 2010;375:144756 (lira vs. DPP-4i) 利拉魯肽 1.8 mg利拉魯肽

24、1.2 mg格列美脲羅格列酮安慰劑 西格列汀達到HbA1c 7%的受試者%*LEAD-1 與磺脲類合用LEAD-2 與二甲雙胍合用Lira-DPP-4i 與二甲雙胍合用 *利拉魯肽改善HbA1c不依賴于基線BMISchmidt et al. Diabetologia 2009;52(Suppl. 1):S289 （Poster 737 ）*p0.05, *p0.001, *p35 kg/m2BMI 30 kg/m2 to 35 kg/m2BMI 25 kg/m2 to 30 kg/m2BMI 25 kg/m2*-0.19*-1.38-0.21*-1.42*-0.35*-1.50*-0.37p0

25、.0001-1.30p0.0001p0.0001p0.0001327n=210375123417187357137HbA1C的變化 (%) 主要內(nèi)容2型糖尿病治療未滿足的需求GLP-1的生理作用和利拉魯肽的誕生利拉魯肽大型臨床研究數(shù)據(jù)血糖控制細胞功能體重降低收縮壓下降安全性和耐受性LEAD研究薈萃分析:僅利拉魯肽可改善細胞功能的兩個指標(biāo)*p0.0001 和 *p0.05 vs.利拉魯肽 1.8 mg; p0.0001 和p0.001 vs. 利拉魯肽 1.2 mg BID, 每日兩次; HOMA-B, -細胞功能評價穩(wěn)態(tài)模型； OD, 每日一次; P/IR, 胰島素原：胰島素比值: -細胞壓力

26、測定Matthews et al. Diabetes 2010;59 (Suppl 1): A401 (1513-P)早期使用利拉魯肽可以顯著改善2型糖尿病的細胞功能治療利拉魯肽利拉魯肽羅格列酮格列美脲艾塞那肽安慰劑利拉魯肽改善兩個細胞功能指標(biāo)：HOMA-B 和胰島素原:胰島素比值-0.12-0.14Pratley et al. Int J Clin Pract 2011:65;397407 (Lira vs. DPP-4i ext.)0.33基線0.38利拉魯肽1.2 mg利拉魯肽1.8 mg西格列汀100 mg* 胰島素原：胰島素比值的變化利拉魯肽改善細胞功能的作用比西格列汀高6倍深色條圖

27、 = 基線值; 淺色條圖 = 52周與基線相比的變化治療差異的變化: *p0.01, *p0.001, *p0.0001 vs. 西格列汀*+23%+26%+4%-0.07-0.09-0.010.00-0.02-0.04-0.06-0.08-0.10HOMA-BPI/IR0.41利拉魯肽1.2 mg利拉魯肽1.8 mg西格列汀100 mg主要內(nèi)容2型糖尿病治療未滿足的需求GLP-1的生理作用和利拉魯肽的誕生利拉魯肽大型臨床研究數(shù)據(jù)血糖控制細胞功能體重降低收縮壓下降安全性和耐受性利拉魯肽降低體重可達3.4 kgLEAD-1 與SU合用LEAD-2 與MET合用LEAD-4與MET + TZD 合

28、用LEAD-5與MET + SU 合用LEAD-3單藥治療*體重變化 (kg)LEAD-6與MET SU 合用*利拉魯肽 vs. 西格列汀與MET合用*p0.01, *p0.0001 vs. 活性對照藥; p0.01, p0.0001 vs. 安慰劑. 未顯示活性對照藥vs. 安慰劑的結(jié)果。數(shù)據(jù)來自核心試驗。 利拉魯肽 1.8 mg利拉魯肽 1.2 mg格列美脲羅格列酮甘精胰島素安慰劑艾塞那肽西格列汀LEAD: Liraglutide Effect and Action in Diabetes. Marre et al. Diabet Med 2009;26;26878 (LEAD-1); N

29、auck et al. Diabetes Care 2009;32;8490 (LEAD-2); Garber et al. Lancet 2009;373:47381 (LEAD-3); Zinman et al. Diabetes Care 2009;32:122430 (LEAD-4); Russell-Jones et al. Diabetologia 2009;52:204655 (LEAD-5); Buse et al. Lancet 2009;374:3947 (LEAD-6); Pratley et al. Lancet 2010;375:144756 (lira vs. si

30、ta) 早期使用利拉魯肽患者體重降低可達3.7kg Marre et al. Diabetic Med 2009;26;26878 (LEAD-1); Nauck et al. Diabetes Care 2009;32;8490 (LEAD-2); Pratley et al. Int J Clin Pract 2011;65:397407 (liraDPP-4i)利拉魯肽 1.8 mg利拉魯肽 1.2 mg格列美脲羅格列酮西格列汀體重變化 (kg)0.0-0.5-1.0-1.5-2.02.6*2.8*-2.5-3.0-3.52.52.01.51.00.51.00.3* 2.1所有受試者.

31、*vs. 對照藥有顯著差異-4.03.7*1.2 2.8*0.2*LEAD-1 與磺脲類合用LEAD-2 與二甲雙胍合用利拉魯肽DPP-4抑制劑與二甲雙胍合用利拉魯肽減輕體重主要是減少內(nèi)臟脂肪體重降低的三分之二是脂肪組織的減少（利拉魯肽1.8mg）數(shù)據(jù)為均數(shù)標(biāo)準(zhǔn)差; *p0.05 vs.格列美脲+二甲雙胍; n=160.體內(nèi)脂肪變化DEXA（雙能X-線吸收儀）掃描 -4-3-2-10123體內(nèi)脂肪變化, kg (%)利拉魯肽 1.2 mg + 二甲雙胍格列美脲 + 二甲雙胍-1.6*(-1.1%*)-2.4*(-1.2%*)+1.1 kg(+0.4%)利拉魯肽 1.8 mg + 二甲雙胍內(nèi)臟脂

32、肪 vs. 皮下脂肪CT掃描-25-20-1550510-10內(nèi)臟脂肪皮下脂肪體內(nèi)脂肪變化百分比(%)-17.1 -16.4 -4.8 -7.8* -8.5* +3.4 Jendle et al. Diabetes Obes Metab 2009;11:116372 利拉魯肽減輕體重的作用與劑量相關(guān)Vilsbll et al. Diabetes Care 2007;30:1608-10.; Data on file. 時間 (周)321002468101214體重減輕 (kg)0.65 mg/day1.25 mg/day1.90 mg/day對照* p0.05 vs. 對照主要內(nèi)容2型糖尿病治

33、療未滿足的需求GLP-1的生理作用和利拉魯肽的誕生利拉魯肽大型臨床研究數(shù)據(jù)血糖控制細胞功能體重降低收縮壓下降安全性和耐受性利拉魯肽降低收縮壓可達6.7mmHgMarre et al. Diabetic Medicine 2009;26;26878 (LEAD-1); Nauck et al. Diabetes Care 2009;32;8490 (LEAD-2); Garber et al. Lancet 2009;373:47381 (LEAD-3); Zinman et al. Diabetes Care 2009;32:122430 (LEAD-4); Buse et al. Lance

34、t 2009;374 (9683):3947 (LEAD-6); Colagiuri et al. Diabetes 2008;57(Suppl. 1):A16 (LEAD-1-5) SBP 變化(mmHg)與SU合用 LEAD-1 與Met合用 LEAD-2 與Met+TZD合用 LEAD-4 與Met+SU合用 LEAD-5 單藥治療LEAD-31567432102.82.62.86.7利拉魯肽 1.8 mg利拉魯肽 1.2 mg5.64.02.32.13.6*與MetSU合用 LEAD-6 2.52.00.70.40.50.91.1* vs. 對照藥有顯著差異格列美脲格列美脲艾塞那肽甘精胰島素安慰劑羅格列酮利拉魯肽能夠在2周內(nèi)充分降低SBP并維持試驗結(jié)束時平均