醫(yī)學專題藥劑學-張志榮-第二十一章靶向給藥系統(tǒng)

1、第二十一章 靶向給藥系統(tǒng)Chapter 21 Targeting Drug Delivery Systems 2021/7/20 星期二1課程要求掌握靶向給藥系統(tǒng)的概念、分類、特點。熟悉靶向制劑的體內(nèi)外質(zhì)量評價。了解分子藥劑學和細胞生物學技術(shù)。熟悉被動靶向制劑中脂質(zhì)體、納米粒、乳劑等的特點、組成、靶向原理及制備方法、質(zhì)量評價。了解主動靶向制劑和物理化學靶向制劑的類型、特點。2021/7/20 星期二2靶向給藥系統(tǒng)Targeting drug delivery system，TDDS也稱靶向制劑一般是指經(jīng)某種途徑給藥后，藥物通過特殊載體的作用特異性地濃集于靶部位的給藥系統(tǒng)。 第一節(jié) 概述2021

2、/7/20 星期二3一、靶向制劑的分類 *到達部位(1)到達特定的靶器官或組織(2)到達特定組織器官的特定部位（如肝臟中的肝癌部位）(3)到達病變部位的細胞內(nèi)（如肝癌細胞），故也稱為細胞內(nèi)靶向(4)到達病變部位的細胞內(nèi)的特定細胞器中(如細胞核)2021/7/20 星期二4*靶向傳遞機理（1）被動靶向制劑 passive targeting preparation（2）主動靶向制劑 active targeting preparation（3）物理化學靶向制劑 physical and chemical targeting preparation 2021/7/20 星期二5passive ta

3、rgeting preparation機體不同生理學特性的器官對不同大小的微粒具有不同的阻留性，載藥微粒被單核-巨噬細胞系統(tǒng)（肝、脾）的巨噬細胞攝取體內(nèi)分布受微粒的粒徑大小和表面性質(zhì)控制 7m，被肝、脾巨噬細胞攝取， 7m的微粒被攝取進入肺組織或肺氣泡2021/7/20 星期二6active targeting preparation修飾的藥物載體作為“導彈”，將藥物定向地運送到靶區(qū)濃集發(fā)揮藥效。載體可以是受體的配體、單克隆抗體、對體內(nèi)某些化學物質(zhì)敏感的高分子物質(zhì)等。2021/7/20 星期二7physical and chemical targeting preparation應用某些物理化

4、學方法可使靶向制劑在特定部位發(fā)藥效。如磁性材料、pH敏感，熱敏感2021/7/20 星期二82、靶向性評價(1)相對攝取率re re=(AUCi)p/(AUCi)s re大于1有靶向性，愈大靶向效果愈好。(2)靶向效率te te=(AUC)靶/(AUC)非靶 te 值愈大，選擇性愈強。(3) 峰濃度比Ce Ce=(Cmax)p/(Cmax)s Ce值愈大，表明改變藥物分布的效果愈明顯。(4) 綜合靶向效率 T%=(AUQ)T/(AUQ)NT T%越大，表示制劑對靶組織或器官的靶向性越強。2021/7/20 星期二9第二節(jié) 被動靶向制劑定義:系利用藥物載體(drug carrier),使藥物被生

5、理過程自然吞噬而實現(xiàn)靶向的制劑.包括： 脂質(zhì)體 納米粒 乳劑 微球2021/7/20 星期二101、脂質(zhì)體 Liposome（1）脂質(zhì)體的組成與結(jié)構(gòu)（2）脂質(zhì)體的理化性質(zhì)（3）脂質(zhì)體的劑型特點（4） 制備脂質(zhì)體的材料（5）制備方法（6）脂質(zhì)體制劑的質(zhì)量評價（7）脂質(zhì)體的作用機制（8）給藥途徑2021/7/20 星期二11（1）脂質(zhì)體的組成與結(jié)構(gòu)*組成成分：磷脂及附加劑 2021/7/20 星期二12（2）脂質(zhì)體的理化性質(zhì)2021/7/20 星期二13（3）脂質(zhì)體的劑型特點* 1）靶向性和淋巴定向性 * 2）長效性 * 3）細胞親和性與組織相容性 4）降低藥物毒性 5）提高藥物穩(wěn)定性 物理和化學

6、穩(wěn)定性較差（磷脂分子的氧化）（加入附加劑）2021/7/20 星期二14（4） 制備脂質(zhì)體的材料磷脂+膽固醇2021/7/20 星期二15（5）制備方法a.注入法：b.薄膜法：2021/7/20 星期二16（6）脂質(zhì)體制劑的質(zhì)量評價a、形態(tài)、粒徑及其分布b、載藥量和包封率 包封率=脂質(zhì)體中的藥量/（介質(zhì)中的藥量+脂質(zhì)體中的藥量）100%c、 脂質(zhì)體的穩(wěn)定性（滲漏率） 凝膠柱分離法或透析法 滲漏率=（儲存一定時間后滲漏到介質(zhì)中的藥量/儲存前包封的藥量） 100%d藥物體內(nèi)分布 2021/7/20 星期二17（7）脂質(zhì)體的作用機制吸附；脂交換；內(nèi)吞（主要機制）；融合2021/7/20 星期二18（

7、8）給藥途徑靜脈注射；肌內(nèi)和皮下注射；口服給藥；眼部給藥；經(jīng)皮給藥；鼻腔給藥肺部給藥 ；口服給藥 2021/7/20 星期二192、納米粒（nanoparticles）包括納米球、納米囊、納米膠束、納米脂質(zhì)體、納米乳劑（Nanoemulsion，NE）和納米凝膠(Nanogel)由天然或合成的高分子載體材料制成的、粒度在納米數(shù)量級（1-1000nm）的固態(tài)膠體微粒 2021/7/20 星期二20(1)納米粒特點(2)納米粒的載體材料(3)納米粒制劑的制備(4)納米粒制劑工藝(5)體內(nèi)的分布與消除(6)納米粒制劑的應用2021/7/20 星期二21(1)納米粒特點a. 物理穩(wěn)定性好，便于加熱滅菌

8、和儲存；b.屬膠體系統(tǒng)，較混懸型微球制劑容易給藥；c.其粒徑小，表面能大，有利于在粘膜、角膜等處滯留，有利于藥物的吸收和提高藥物的生物利用度；d.可制成骨架型緩釋制劑長效e.可被MPS系統(tǒng)攝取，被動到達肝臟、脾臟和骨髓；f.對表面進行修飾，可主動靶向分布于其他器官；g.改變藥物對生物膜的透過性，有利于藥物透皮吸收和胞內(nèi)靶向傳輸。2021/7/20 星期二22(2).納米粒的載體材料生物不降解材料 、生物降解材料聚丙交酯（PLA）、聚乙交酯/聚丙交酯共聚物（PLGA）、聚己內(nèi)酯（PCL）、聚乙交酯（PGA）和聚丙交酯-聚己內(nèi)酯（PLCL）等。 2021/7/20 星期二23(3)納米粒制劑的制備

9、聚合法、分散法等 2021/7/20 星期二24(4)納米粒制劑工藝a. 純化 注射用b.滅菌 無菌和無熱原 c.冷凍干燥 穩(wěn)定2021/7/20 星期二25(5).體內(nèi)的分布與消除經(jīng)靜脈注射，一般被單核-巨噬細胞系統(tǒng)(MPS)攝取， 2021/7/20 星期二26(6) 納米粒制劑的應用藥物載體給藥途徑2021/7/20 星期二273、微乳 microemulsion (1)靶向性特點：淋巴親和性 (2)藥物釋放機制： a 、透過油膜擴散 b、 載體傳遞轉(zhuǎn)運 c、 膠束轉(zhuǎn)運 2021/7/20 星期二284、微球 microsphere(1)定義：藥物溶解或分散在生物降解材料中形成的基質(zhì)型骨

10、架微粒，粒徑：1-250m(2)特性： a 、靶向性：被動靶向 b、緩釋性： c、栓塞性2021/7/20 星期二29三、主動靶向制劑1、修飾的藥物載體2、前體藥物2021/7/20 星期二301、修飾的藥物載體（1）修飾的脂質(zhì)體 a、長循環(huán)脂質(zhì)體 long-circulating liposome b、免疫脂質(zhì)體 c、糖基修飾的脂質(zhì)體（2）修飾的納米乳、微球和納米球 2021/7/20 星期二312、前體藥物 prodrug(1)定義：活性藥物衍生而成的藥理惰性物質(zhì)，能在體內(nèi)經(jīng)化學反應或酶反應，使活性的母體藥物再生而發(fā)揮其治療作用。(2)分類： a 、抗癌藥前體藥物：磷酸脂或酰胺類前體藥物b、腦部靶向前體藥物：強脂溶性藥物c、結(jié)腸靶向前體藥物：oral colon specific drug delivery system,OCSDDS：利用結(jié)腸特殊菌落產(chǎn)生的酶 2021/7/20 星期二32四、物理化學靶向制劑1、磁性靶向制劑 超細磁流體如FeO