細胞增殖分化凋亡異常和疾病

1、關(guān)于細胞增殖分化凋亡異常與疾病第一張，PPT共一百頁，創(chuàng)作于2022年6月受精卵成人200多種細胞 約1014個細胞1個細胞“細胞增殖”“細胞分化”第二張，PPT共一百頁，創(chuàng)作于2022年6月2第三張，PPT共一百頁，創(chuàng)作于2022年6月3受精卵成人200多種細胞 約1014個細胞1個細胞“細胞增殖”“細胞分化”“細胞凋亡”第四張，PPT共一百頁，創(chuàng)作于2022年6月4裸鼠的結(jié)腸癌病理模型復(fù)制胃癌手術(shù)后腫瘤細胞轉(zhuǎn)移患者（患者處于惡液質(zhì)狀態(tài)）瘤細胞為什么會發(fā)生？第五張，PPT共一百頁，創(chuàng)作于2022年6月Abnormal Apoptosis and DiseasesAbnormal Prolif

2、eration and Diseases第六張，PPT共一百頁，創(chuàng)作于2022年6月細胞增殖的概述細胞增殖異常與疾病細胞周期及其調(diào)控細胞周期調(diào)控異常與疾病調(diào)控細胞周期與疾病的防治第七張，PPT共一百頁，創(chuàng)作于2022年6月7細胞增殖(cell proliferation)細胞分化（cell differentiation) 細胞通過生長和分裂使細胞數(shù)目增加,使子細胞獲得和母細胞相同遺傳特性的過程。 細胞通過分裂增殖產(chǎn)生結(jié)構(gòu)和功能上有特定差異的子代細胞的過程。兩者關(guān)系:相互關(guān)聯(lián) 但有所不同基因型相同基因型相同 細胞表型不同第八張，PPT共一百頁，創(chuàng)作于2022年6月8生命延續(xù)的保證生長發(fā)育的基礎(chǔ)

3、維持細胞數(shù)量穩(wěn)態(tài)細胞增殖分化生物學(xué)意義 參與創(chuàng)傷修復(fù)第九張，PPT共一百頁，創(chuàng)作于2022年6月9細胞周期(cell cycle)指細胞從一次分裂結(jié)束，到下一次分裂終了的過程或間隔時間。 細胞增殖是通過細胞周期來實現(xiàn)G1期:DNA合成前期 S期: DNA合成期 G2期:DNA合成后期 M期: 有絲分裂期第十張，PPT共一百頁，創(chuàng)作于2022年6月10圖1 細胞周期過程 特點: 單向性階段性檢查點微環(huán)境影響機體活細胞分類:周期性細胞 (連續(xù)分裂細胞)G0期細胞 (休眠細胞)終端分化細胞(不分裂細胞)第十一張，PPT共一百頁，創(chuàng)作于2022年6月11二、細胞周期的調(diào)控（Regulation of

4、the cell cycle）細胞增殖異常1. 細胞周期自身控制（Regulation of intracellular signals ）細胞周期調(diào)控機制的核心是一組周期素依賴性蛋白激酶（Cyclin dependent kinase, CDKs）Key spot：Cyclin、 CDKs、 CDI、Checkpoint of cell cycle。Regulation of the cell cycleRegulation of the cell cycle by intracellular signalsRegulation of the cell cycle by extracellu

5、lar signals第十二張，PPT共一百頁，創(chuàng)作于2022年6月細胞周期的調(diào)控細胞周期自身調(diào)控CDK cyclinCDI檢查機制驅(qū)動機制周期素依賴性蛋白激酶(cyclin dependent kinase)“引擎”“油門”“剎車”“檢查站關(guān)卡”細胞周期檢查點第十三張，PPT共一百頁，創(chuàng)作于2022年6月13 Cyclin與CDKsCyclin（周期蛋白）【Classification 】 Cyclin A 、 Cyclin B1-2、 Cyclin D1-3、CyclinE、CyclinF、CyclinG1-2、 CyclinH、CyclinI、CyclinK、CyclinI T1-2。

6、細胞增殖異常cyclinCDKCyclin/CDK催化亞基 調(diào)節(jié)亞基 三大類：G1期、S期、M期Cyclin第十四張，PPT共一百頁，創(chuàng)作于2022年6月Cyclin-CDK復(fù)合物及其相關(guān)蛋白 Cyclins 相關(guān)CDKs 細胞周期作用 相關(guān)蛋白 低物 降解 A CDK1，CDK2 S+G2, M p107+E2F，p21，PCNA Rb ubiquitinB(B1,B2) CDK1(cdc2) G2, M p21,PCNA Rb ubiquitin C CDK8 G1 - - PESTD(D1-3) CDK4(2,5,6) G1 Rb,p21,p27,p15,p16,PCNA Rb PEST

7、 E CDK2 G1+G1, S p107+E2F ,p21,PCNA Rb PEST F - S - - - G - G1 - - - H CDK7 G1,S,G2, M - CDK1,4,6 -Cyclin周期變化圖細胞增殖異常第十五張，PPT共一百頁，創(chuàng)作于2022年6月【CDK1活化啟動cell cycle】CDK1活化Cyclin與CDK1結(jié)合、磷酸化CAK對CDK1活化部位的磷酸化Cell cycleCDKs家族CDKs是一組絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶。CDK19。細胞增殖異常Thr14、Tyr15抑制部位去磷酸化CDK活化激酶（CDK activation kinase CAK） 第

8、十六張，PPT共一百頁，創(chuàng)作于2022年6月細胞增殖異常 【CDKs活化部位與抑制部位】CAK對CDK1活化部位磷酸化活化，同時伴有抑制部位去磷酸化。活化部位（CDK1Thr161）磷酸化抑制部位（CDK1Thr14、Tyr15）去磷酸化依賴P80cdc25酶作用CDK1與cyclin B1結(jié)合(Maturation promoting factor,MPF) 啟動M期CDK1與cyclin A結(jié)合 啟動G2期磷酸酶P80cdc25 【CDK活化與調(diào)控細胞周期】 CDK2與cyclin E結(jié)合， CDK4、CDK6與cyclin D1、D2、D3結(jié)合 pRb磷酸化 游離E2F釋放 啟動G1期

9、DNA合成 啟動S期第十七張，PPT共一百頁，創(chuàng)作于2022年6月不同階段的cyclin/CDK復(fù)合物 CDK1/CycB第十八張，PPT共一百頁，創(chuàng)作于2022年6月CDK活性的影響因素cyclin (正調(diào)節(jié))Thr161的磷酸化（活性位點）Thr14和Tyr15去磷酸化(抑制位點）某些氨基酸殘基磷酸化狀態(tài)CDI(負調(diào)節(jié))泛素降解滅活CDKCAK+第十九張，PPT共一百頁，創(chuàng)作于2022年6月19【抑制途徑】 CDIs通過直接結(jié)合CDK-cyclin復(fù)合物的磷酸化活化部位，抑制CDK的激酶活性。 P16INK4a通過結(jié)合CDK4單體，阻斷它與cyclins的結(jié)合。CDI：復(fù)合物CDI可特異性

10、抑制CDK的活性。Ink4：P16INK4a、P15INK4b、P18INK4c和P19INK4d CDK4、CDK6Cip/Kip：p21Cipl、P27Kip1和P57Kip1 CDK2細胞增殖異常第二十張，PPT共一百頁，創(chuàng)作于2022年6月【Check mechanism】 P53 ：當(dāng)DNA損傷后，使P53磷酸化，磷酸化P53上調(diào) p21Cipl基因的轉(zhuǎn)錄，P21Cipl能與多種 CDK-cyclin復(fù)合物結(jié)合，抑制CDKs的激活，阻滯G1/S的過渡，為DNA修復(fù)提供足夠時間。 細胞周期檢查點（Checkpoint of cell cycle） 細胞內(nèi)存在監(jiān)控機制檢測點（Checkp

11、oint）。 DNA 損傷檢查點 G1/S Checkpoint DNA復(fù)制檢查點 S/G2 紡錘體組裝檢查點 G2/M 細胞增殖異常第二十一張，PPT共一百頁，創(chuàng)作于2022年6月 抑制信號（TGF-） 可以下調(diào)cyclin和CDK4的表達和促進P21wafl、P27kipl和P15ink4b等CDI產(chǎn)生，使細胞阻滯在G1期。 pRb E2F 2. 細胞外信號的調(diào)控（Regulation of extracellular signals） G1期存在一個“限定點”（restriction point），它決定細胞是否進入周期。 這“限定點”主要受細胞外信號的調(diào)控。 刺激信號（生長因子 ）細胞

12、增殖異常（EGF、IGF、IL）第二十二張，PPT共一百頁，創(chuàng)作于2022年6月絲/蘇氨酸蛋白激酶型受體Smad2Smad4-PP-TGF-TGFR細胞膜胞漿胞核Smad4Smad2-P-PSmad2Smad4P-P-TGF-途徑對細胞增殖的負調(diào)控作用抑制增殖抑制CDK4的表達誘導(dǎo)CDI的產(chǎn)生第二十三張，PPT共一百頁，創(chuàng)作于2022年6月23-Checkpoint+驅(qū)動機制檢查機制CDICyclin-CDK抑制信號-+增殖信號+ - 自 身 調(diào) 控 胞外信號 調(diào)控 細胞周期調(diào)控第二十四張，PPT共一百頁，創(chuàng)作于2022年6月24細胞周期調(diào)控異常細胞增殖過度 細胞增殖缺陷疾病驅(qū)動機制異常檢查機

13、制障礙惡性腫瘤、家族性紅細胞增多癥、前列腺肥大等糖尿病腎病、神經(jīng)退行性疾病、再生障礙性貧血等細胞周期調(diào)控異常與疾病第二十五張，PPT共一百頁，創(chuàng)作于2022年6月25細胞周期異常與疾?。ˋbnormal cell cycle & diseases）細胞過度增殖或不足的本質(zhì)是細胞周期調(diào)控異常?！綝eregulation of cell cycle】細胞周期的驅(qū)動失控（Cyclin、CDK和CDI表達異常）監(jiān)控（檢查）機制受損（The impairment of checkpoint system）細胞增殖異常第二十六張，PPT共一百頁，創(chuàng)作于2022年6月惡性腫瘤細胞增殖異常機制第二十七張，PP

14、T共一百頁，創(chuàng)作于2022年6月 1細胞周期驅(qū)動機制失控 Cyclins的過表達（Over expression of cyclins） 腫瘤的發(fā)生與cyclin（D、E）過量表達有關(guān)。 【Cyclin D1（Bcl-1）過表達原因】（原癌基因） 基因擴增（Cyclin D1過表達的主要機制） 乳腺癌、胃癌、食道癌存在Cyclin D1基因擴增過度。細胞增殖異常染色體倒位（Chromosome inversion）Cyclin D1基因倒位于甲狀旁腺啟動子控制下 Cyclin D1蛋白合成 染色體易位（Chromosome translocation) 甲狀旁腺腺癌 Bcl-1 t(11:14

15、) (q13:q32)易位 Cyclin D1受Ig重鏈基因增強子影響 Cyclin D1表達（p15:q13）第二十八張，PPT共一百頁，創(chuàng)作于2022年6月 CDK 表達異常主要見于CDK4、CDK6過表達。CDK4+ cyclin D結(jié)合 CDK4/cyclin D CDKs表達 pRb pRb磷酸化 細胞增殖過度 E2F G1/S過渡加速【Cyclin D過表達致腫瘤機制】Cyclin D過表達 + 生長因子 CDKs瀑布效應(yīng) 細胞增殖過度 易發(fā)生細胞癌變 細胞增殖異?；蛲蛔僀yclin D1 T286突變 Cyclin D1泛素化受阻 Cyclin D1可能第二十九張，PPT共一百

16、頁，創(chuàng)作于2022年6月細胞增殖異常 CDI表達不足和突變 腫瘤細胞中常出現(xiàn)CDI（腫瘤抑制基因）表達不足或突變。 InK4失活 【p16 InK4基因失活原因】 突變或缺失、染色體易位、p16 InK4高度甲基化。 【Mechanism】 p16 InK4基因表達 CDK4與cyclin D結(jié)合 細胞周期處在“易于”被啟動狀態(tài) 易發(fā)生細胞癌變 可能第三十張，PPT共一百頁，創(chuàng)作于2022年6月細胞增殖異常正常 【Mechanism】 p53基因突變 P21cip1轉(zhuǎn)錄 DNA受損細胞增殖 Kip/Cip含量減少（Deficient expression of Kip/Cip） P21cipl

17、功能 cyclins/CDKs活性 細胞周期速度 增殖細胞核抗原（PCNA） 阻滯DNA復(fù)制 2. 細胞周期監(jiān)控機制受損(Impairment of checkpoint system) 主要原因：G1/S、G2/M檢查點異常 失察結(jié)果：探測DNA損傷功能降低 （如發(fā)現(xiàn)不了DNA損傷，會導(dǎo)致基因缺失、易位、染色體重排等） 第三十一張，PPT共一百頁，創(chuàng)作于2022年6月表 人類腫瘤p53基因突變熱點和頻率腫瘤型 突變頻率（%） 突變熱點 腫瘤型 突變頻率（%） 突變熱點肺癌 56 157，248，273 前列腺癌 30 不確定結(jié)腸癌 50 175，245，248，273 肝細胞癌 45 249

18、食道癌 45 不確定 膠質(zhì)癌 25 175、248卵巢癌 44 273 乳腺癌 22 175、248、273胰腺癌 44 273 子宮內(nèi)膜癌 22 248皮膚癌 44 248、278 甲狀腺癌 13 248、273胃癌 41 不確定 白血病 12 175、248頭頸鱗癌 37 248 宮頸癌 7 273膀胱癌 34 280 軟組織肉瘤 31 不確定細胞增殖異常第三十二張，PPT共一百頁，創(chuàng)作于2022年6月 G2/M 交界處失察 G2/M交界處 DNA雙鏈斷裂 激活DNA損傷檢查點 阻止細胞進入M期 誘導(dǎo)修復(fù)基因轉(zhuǎn)錄 完成斷裂的DNA修復(fù) 失去G2/M檢查點的阻滯作用 染色體發(fā)生重排、丟失細胞

19、增殖異常第三十三張，PPT共一百頁，創(chuàng)作于2022年6月細胞凋亡異常與疾病概述細胞凋亡的過程與調(diào)控細胞凋亡失調(diào)與疾病細胞凋亡與疾病的防治細胞凋亡異常的發(fā)生機制第三十四張，PPT共一百頁，創(chuàng)作于2022年6月34凋亡相關(guān)基因激活DNase激活、Caspases激活巨噬細胞吞噬分解凋亡細胞悉尼布雷諾爾羅伯特霍維茨約翰蘇爾斯頓2002年諾貝爾生理與醫(yī)學(xué)獎獲得者細胞凋亡大致過程(The process of apoptosis)+cAMP、Ca2+、神經(jīng)酰胺死亡信號凋亡誘導(dǎo)因素受體凋亡信號轉(zhuǎn)導(dǎo) 凋亡基因激活 凋亡的執(zhí)行 凋亡細胞清除 一、細胞凋亡的概述細胞凋亡的概念細胞凋亡異常第三十五張，PPT共一百

20、頁，創(chuàng)作于2022年6月核固縮或碎裂凋亡小體形成 (apoptotsis body)細胞皺縮出芽染色質(zhì)邊集炎癥反應(yīng)無炎癥反應(yīng)Apoptotsis bodynecrosisRelease of intracellular contentsInflammationapoptosis細胞腫脹細胞結(jié)構(gòu)全面 破壞細胞凋亡與壞死形態(tài)學(xué)改變的差別第三十六張，PPT共一百頁，創(chuàng)作于2022年6月36凋亡細胞(掃描電鏡) 凋亡細胞(透射電鏡)APLApoptosis形態(tài)學(xué)改變 （The morphologic characteristics of apoptosis）細胞凋亡異常第三十七張，PPT共一百頁，創(chuàng)作

21、于2022年6月細胞凋亡的生化改變內(nèi)源性核酸內(nèi)切酶的激活DNA片段化 DNA雙鏈在核小體連接區(qū)被核酸內(nèi)切酶切割而斷裂成180-200bp或其整倍數(shù)的片段。凋亡蛋白酶caspase的激活第三十八張，PPT共一百頁，創(chuàng)作于2022年6月38核小體30nm染色質(zhì)的基本結(jié)構(gòu)DNA片段長度約為200bp酶切點第三十九張，PPT共一百頁，創(chuàng)作于2022年6月39細胞凋亡的生化改變內(nèi)源性核酸內(nèi)切酶的激活DNA片段化 DNA雙鏈在核小體連接區(qū)被核酸內(nèi)切酶切割而斷裂成180-200bp或其整倍數(shù)的片段。電泳呈特征性的“梯”狀條帶(ladder pattern)第四十張，PPT共一百頁，創(chuàng)作于2022年6月40“

22、梯”狀條帶(ladder pattern)壞死條帶第四十一張，PPT共一百頁，創(chuàng)作于2022年6月41細胞凋亡的生化改變:內(nèi)源性核酸內(nèi)切酶的激活凋亡蛋白酶caspase的激活滅活凋亡抑制蛋白分解與細胞骨架構(gòu)成相關(guān)的蛋白直接作用于細胞結(jié)構(gòu)使之解體瓦解核結(jié)構(gòu)成核碎片含半胱氨酸的門冬氨酸特異水解酶 (cysteine -containing aspartate-specific protease)第四十二張，PPT共一百頁，創(chuàng)作于2022年6月42表1 細胞凋亡與細胞壞死的比校 凋亡 壞死性質(zhì) 生理性或病理性,特異性 病理性,非特異性誘因 較弱刺激 強烈刺激凋亡小體 有 無基因調(diào)控 有 無形態(tài)變化細

23、胞皺縮，胞膜及細胞器相對完整，核固縮細胞腫脹 , 細胞結(jié)構(gòu)全面破壞主動過程,有新蛋白合成 被動過程,無新蛋白合成DNA電泳DNA片狀不規(guī)則，電泳多呈涂抹狀DNA片段化電泳呈“梯”狀條帶 無 有 炎癥反應(yīng)生化特點第四十三張，PPT共一百頁，創(chuàng)作于2022年6月細胞凋亡異常與疾病概述細胞凋亡的過程與調(diào)控細胞凋亡失調(diào)與疾病細胞凋亡與疾病的防治細胞凋亡異常的發(fā)生機制第四十四張，PPT共一百頁，創(chuàng)作于2022年6月44 細胞凋亡的過程與調(diào)控 凋亡信號 凋亡信號轉(zhuǎn)導(dǎo) 凋亡相關(guān)基因激活 細胞凋亡的執(zhí)行 凋亡細胞的清除第四十五張，PPT共一百頁，創(chuàng)作于2022年6月45凋亡信號生理性凋亡信號激素或生長因子的直

24、接作用病理性凋亡信號激素或生長因子的間接作用第四十六張，PPT共一百頁，創(chuàng)作于2022年6月46誘導(dǎo)性因素理化因素 射線、化療藥微生物學(xué)因素 細菌、病毒免疫性因素 抑制性因素病理性凋亡信號化學(xué)促癌物質(zhì)病毒 EB病毒第四十七張，PPT共一百頁，創(chuàng)作于2022年6月47細胞凋亡信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)(transduction)死亡受體介導(dǎo)的凋亡通路內(nèi)質(zhì)網(wǎng)介導(dǎo)的凋亡通路線粒體介導(dǎo)的凋亡通路死亡受體介導(dǎo)的凋亡通路第四十八張，PPT共一百頁，創(chuàng)作于2022年6月48死亡受體 -是一類通過與相應(yīng)配體結(jié)合， 傳遞細胞凋亡信號的膜受體配體：TNF-、FasL、TRAIL等死亡受體介導(dǎo)的凋亡通路第四十九張，PPT共一百頁，

25、創(chuàng)作于2022年6月49死亡受體介導(dǎo)的凋亡通路第五十張，PPT共一百頁，創(chuàng)作于2022年6月50死亡受體介導(dǎo)的凋亡通路第五十一張，PPT共一百頁，創(chuàng)作于2022年6月51Fas細胞膜FasL腫瘤壞死因子受體家族Caspase-1降解H1組蛋白DNA暴露酶切位點胞外抗Fas抗體、免疫細胞表面的FasL及可溶性FasL等神經(jīng)鞘磷脂酶活性神經(jīng)酰胺激活蛋白激酶caspases級聯(lián)反應(yīng)Ca2+信號系統(tǒng)核酸內(nèi)切酶細胞凋亡第五十二張，PPT共一百頁，創(chuàng)作于2022年6月52線粒體介導(dǎo)的凋亡通路由死亡受體非依賴的凋亡信號啟動第五十三張，PPT共一百頁，創(chuàng)作于2022年6月53線粒體內(nèi)外膜間通透性轉(zhuǎn)換孔(PTP

26、)開放 線粒體膜通透性增大 凋亡啟動因子釋放 細胞凋亡線粒體跨膜電位( m )凋亡誘導(dǎo)因素Ca2+ 、 NO、缺血、缺氧及活性氧等？線粒體介導(dǎo)的凋亡通路第五十四張，PPT共一百頁，創(chuàng)作于2022年6月54線粒體介導(dǎo)的凋亡通路 Ca2+ 、 NO、缺血、缺氧及活性氧等第五十五張，PPT共一百頁，創(chuàng)作于2022年6月55線粒體介導(dǎo)的凋亡通路 Ca2+ 、 NO、缺血、缺氧及活性氧等第五十六張，PPT共一百頁，創(chuàng)作于2022年6月56線粒體介導(dǎo)的凋亡通路 Ca2+ 、 NO、缺血、缺氧及活性氧等第五十七張，PPT共一百頁，創(chuàng)作于2022年6月57 Ca2+ 、 NO、缺血、缺氧及活性氧等死亡受體通路

27、線粒體通路小結(jié)第五十八張，PPT共一百頁，創(chuàng)作于2022年6月58 凋亡相關(guān)基因的激活-凋亡相關(guān)基因按預(yù)定程序激活執(zhí)行凋亡所需的各種酶類內(nèi)源性核酸內(nèi)切酶凋亡蛋白酶Caspases組織型轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶需鈣蛋白酶可使肌動蛋白、纖維連接蛋白和粘附蛋白等交聯(lián)形成僵硬不溶的蛋白，凋亡小體參與酶的活化和膜的再塑第五十九張，PPT共一百頁，創(chuàng)作于2022年6月59凋亡誘導(dǎo)因素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)啟動凋亡程序凋亡雙向調(diào)控基因C-myc抑制凋亡基因Bcl-2Bcl-XL-促進凋亡基因wtp53Bax+ 凋亡的調(diào)控基因第六十張，PPT共一百頁，創(chuàng)作于2022年6月60促凋亡基因wtP53細胞凋亡修復(fù)失敗細胞阻滯于G1期缺陷的D

28、NAwtP53CIP表達修復(fù)成功細胞周期“分子警察”?第六十一張，PPT共一百頁，創(chuàng)作于2022年6月61P53介導(dǎo)的凋亡反應(yīng)模式P53BaxBcl-2Caspase-9Caspase3,6,7蛋白溶解細胞凋亡Cty C ATPApaf-1線粒體BidFas DRSCaspase-8,10銜接子第六十二張，PPT共一百頁，創(chuàng)作于2022年6月62抑制凋亡基因Bcl-2 抗凋亡機制:抑制促凋亡性調(diào)節(jié)蛋白(Bax等)抑制caspases的激活抗氧化作用抑制線粒體釋放促凋亡的蛋白維持細胞鈣穩(wěn)態(tài)即B細胞淋巴瘤/白血病-2基因 (B cell lymphoma /leukemia-2， Bcl-2)第六

29、十三張，PPT共一百頁，創(chuàng)作于2022年6月C-myc(癌基因) 對細胞凋亡具有雙向調(diào)節(jié)作用C-myc增殖 有GF凋亡無GF雙向調(diào)控基因第六十四張，PPT共一百頁，創(chuàng)作于2022年6月64凋亡細胞的清除吞噬細胞受體對凋亡細胞識別 （凋亡細胞有死亡標(biāo)記）凝集素：識別細胞表面糖類Victronectin受體：由血小板反應(yīng)蛋白介導(dǎo)磷脂酰絲氨酸受體：磷脂酰絲氨酸第六十五張，PPT共一百頁，創(chuàng)作于2022年6月65 凋亡信號凋亡信號轉(zhuǎn)導(dǎo)凋亡相關(guān)基因激活細胞凋亡的執(zhí)行凋亡細胞的清除小結(jié)：生理性凋亡信號病理性凋亡信號死亡受體介導(dǎo)的凋亡通路 線粒體介導(dǎo)的凋亡通路 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)介導(dǎo)的凋亡通路激活執(zhí)行凋亡所需的各種酶類

30、內(nèi)源性核酸內(nèi)切酶 凋亡蛋白酶caspases等吞噬細胞凝集素的作用血小板反應(yīng)蛋白介導(dǎo)吞噬磷脂酰絲氨酸受體的作用第六十六張，PPT共一百頁，創(chuàng)作于2022年6月66細胞凋亡與疾病概述細胞凋亡的過程與調(diào)控細胞凋亡失調(diào)與疾病細胞凋亡與疾病的防治細胞凋亡異常的發(fā)生機制第六十七張，PPT共一百頁，創(chuàng)作于2022年6月67細胞凋亡異常發(fā)生機制氧化損傷鈣穩(wěn)態(tài)失衡線粒體損傷死亡受體的激活第六十八張，PPT共一百頁，創(chuàng)作于2022年6月68超氧陰離子（O2-） 羥自由基（OH.） 過氧化氫（H2O2）等氧化損傷氧化應(yīng)激(oxidative stress)電離輻射等氧自由基生物大分子氧化損傷第六十九張，PPT共一

31、百頁，創(chuàng)作于2022年6月69氧化應(yīng)激致細胞凋亡的機制:引起鈣穩(wěn)態(tài)失衡及線粒體損傷促進凋亡基因的表達激活Ca2+/Mg2+依賴的核酸內(nèi)切酶損傷DNA，激活P53基因脂質(zhì)過氧化作用損傷細胞膜第七十張，PPT共一百頁，創(chuàng)作于2022年6月70鈣穩(wěn)態(tài)失衡胞內(nèi)Ca2+濃度升高TNF-,抗CD3抗體等激活核酸內(nèi)切酶激活谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶Ca2+使DNA易被切割促凋亡基因表達細胞凋亡第七十一張，PPT共一百頁，創(chuàng)作于2022年6月71 Ca2+ 、 NO、缺血、缺氧及活性氧等死亡受體通路線粒體通路線粒體損傷第七十二張，PPT共一百頁，創(chuàng)作于2022年6月72凋亡信號轉(zhuǎn)導(dǎo)凋亡相關(guān)基因激活細胞凋亡的執(zhí)行凋亡細胞的

32、清除凋亡誘導(dǎo)因素(+)細胞凋亡異常發(fā)生機制氧化損傷鈣穩(wěn)態(tài)失衡線粒體損傷死亡受體的激活第七十三張，PPT共一百頁，創(chuàng)作于2022年6月73細胞凋亡失調(diào)與疾病細胞凋亡不足細胞凋亡過度細胞凋亡不足與過度并存“該死的細胞沒死”“不該死的細胞死了”第七十四張，PPT共一百頁，創(chuàng)作于2022年6月74細胞凋亡不足腫瘤“該死的細胞沒死”凋亡抑制Bcl-2基因表達增加P53基因突變或缺失細胞癌變增殖失控腫瘤形成第七十五張，PPT共一百頁，創(chuàng)作于2022年6月75病毒感染性疾病細胞凋亡不足“該死的細胞沒死”腫瘤凋亡促進基因的P53失活凋亡抑制基因bcl-2的過表達滅活I(lǐng)CE痘病毒產(chǎn)生ICE的抑制物第七十六張，P

33、PT共一百頁，創(chuàng)作于2022年6月76細胞凋亡過度心血管疾病心肌缺血與缺血-再灌注損傷“不該死的細胞死了”心肌細胞凋亡的可能機制：氧化應(yīng)激缺血缺氧死亡受體Fas表達顯著上調(diào)缺氧P53基因激活第七十七張，PPT共一百頁，創(chuàng)作于2022年6月77細胞凋亡過度心血管疾病心肌缺血與缺血-再灌注損傷心力衰竭病毒感染HIV感染SARS冠狀病毒感染 神經(jīng)元退行性疾病阿爾茨海默氏病帕金森氏病等“不該死的細胞死了”第七十八張，PPT共一百頁，創(chuàng)作于2022年6月78細胞凋亡不足與過度并存動脈粥樣硬化(atherosclerosis,AS)致病因素血管內(nèi)皮細胞凋亡過度平滑肌細胞凋亡相對不足粥樣硬化灶形成第七十九張

34、，PPT共一百頁，創(chuàng)作于2022年6月79細胞凋亡在疾病防治中的意義防治思路凋亡不足凋亡過度凋亡誘導(dǎo)因素凋亡信號轉(zhuǎn)導(dǎo)凋亡相關(guān)基因激活細胞凋亡的執(zhí)行誘導(dǎo)細胞凋亡抑制細胞凋亡(+)氧化損傷 鈣穩(wěn)態(tài)失衡線粒體損傷(-)(-)第八十張，PPT共一百頁，創(chuàng)作于2022年6月80細胞凋亡在疾病防治中的意義合理利用凋亡相關(guān)因素用外源性TNF誘導(dǎo)白血病細胞凋亡治療白血病用神經(jīng)生長因子治療阿爾茨海默氏病第八十一張，PPT共一百頁，創(chuàng)作于2022年6月81細胞凋亡在疾病防治中的意義合理利用凋亡相關(guān)因素干預(yù)凋亡信號轉(zhuǎn)導(dǎo)用阿霉素刺激腫瘤細胞表達Fas， 促使腫瘤細胞凋亡用環(huán)胞霉素A阻抑線粒體跨膜電位下降 和防止PTP

35、開放防止細胞凋亡第八十二張，PPT共一百頁，創(chuàng)作于2022年6月82細胞凋亡在疾病防治中的意義合理利用凋亡相關(guān)因素干預(yù)凋亡信號轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)凋亡相關(guān)基因向腫瘤細胞導(dǎo)入野生型p53基因， 促使腫瘤細胞凋亡第八十三張，PPT共一百頁，創(chuàng)作于2022年6月83細胞凋亡在疾病防治中的意義合理利用凋亡相關(guān)因素干預(yù)凋亡信號轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)凋亡相關(guān)基因控制凋亡相關(guān)的酶用鋅抑制核酸內(nèi)切酶和caspases 的活性治療AD和AIDS用鈣阻滯劑抑制核酸內(nèi)切酶和 caspases 防治缺血再灌注損傷第八十四張，PPT共一百頁，創(chuàng)作于2022年6月84內(nèi)源性核酸內(nèi)切酶激活Ca2+/Mg2+增加核酸內(nèi)切酶活性Zn2+抑制核酸內(nèi)切酶活

36、性DNA片段化（DNA ladding pattern） 激活核酸內(nèi)切酶 核小體連接區(qū)發(fā)生DNA降解 寡核小體片段（180200bp的倍數(shù)）鈣超載（Calcium overload）Ca2+載體A23187 B淋巴細胞內(nèi)Ca2+ 誘導(dǎo)B細胞凋亡（Ca2+在細胞凋亡中充當(dāng)?shù)蛲鲂盘杺鬟f的角色） 2. 生化改變（The biochemical characteristics of apoptosis）細胞凋亡異常 細胞膜磷脂酰絲氨酸外翻（caspase激活、PKC活化、蛋白合成等）第八十五張，PPT共一百頁，創(chuàng)作于2022年6月 凋亡信號（The mainly induced factors of

37、apoptosis） Table：Influence of factors of apoptosis 誘導(dǎo)性因素（Inducers） 抑制性因素（Inhibitors）理化因素 射線、高溫、強酸、 細胞因子 IL-2、NGF等 強堿、應(yīng)激、抗癌藥 激素 ACTH、睪丸酮、雌激素激素和因子 糖皮質(zhì)激素、TNF 其它 Zn2+、苯巴比妥、半胱氨免疫性因素 CTL分泌的粒酶 酸蛋白酶抑制劑、EBV、病原體因素 HIV、HCV 牛痘、病毒、中性氨基酸 細胞凋亡異常二、細胞凋亡的調(diào)控第八十六張，PPT共一百頁，創(chuàng)作于2022年6月凋亡信號可通過下列環(huán)節(jié)誘導(dǎo)細胞凋亡1氧化損傷（Oxidation dama

38、ge ）氧自由基破壞了機體正常的氧化/還原動態(tài)平衡，造成生物大分子的氧化損傷，形成嚴(yán)重的氧化應(yīng)激狀態(tài)?！綧echanism】激活p53基因、消耗ATP、生物膜脂質(zhì)過氧化、激活核酸內(nèi)切酶,啟動細胞凋亡。各種氧化劑、缺氧等直接通過氧化損傷誘導(dǎo)細胞凋亡。2鈣超載（Calcium overload ）3線粒體損傷（ Mitochondria damage ）4死亡受體的激活第八十七張，PPT共一百頁，創(chuàng)作于2022年6月凋亡誘導(dǎo)信號等 胞漿Ca2+ 激活Ca2+/Mg2+依賴的核酸內(nèi)切酶，降解DNA鏈；激活谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶，促使細胞骨架分子之間發(fā)生廣泛交聯(lián)，有利 于凋亡小體形成；激活核轉(zhuǎn)錄因子，加速細胞

39、凋亡相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄；在ATP參與下，暴露出核小體之間的連接區(qū)，有利于DNA內(nèi)切酶切 割DNA。鈣超載引起凋亡機制細胞凋亡細胞凋亡異常第八十八張，PPT共一百頁，創(chuàng)作于2022年6月第八十九張，PPT共一百頁，創(chuàng)作于2022年6月1死亡受體通路（Extrinsic or cytoplasmic pathway）死亡受體 TNFR、Fas、DR3、DR4、DR5等是一類通過與相應(yīng)配體結(jié)合，傳遞細胞凋亡信號的細胞膜蛋白。通路（pathway）細胞凋亡異常FSAL FADDPro-caspase-8Caspase-8Caspase-3Pro-caspase-3細胞凋亡生長因子、信號、Fas抗體FASF

40、ADD（Fas-associated death domain）； DD（death domain）；DED （death effector domain）。DEDDEDDDcaspase-10細胞凋亡細胞凋亡信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)第九十張，PPT共一百頁，創(chuàng)作于2022年6月細胞凋亡異常c-FLIP: cellular Fas-associated death domain-like IL-1 beta-converting enzyme inhibitory protein第九十一張，PPT共一百頁，創(chuàng)作于2022年6月膜通透性、線粒體腫脹、mApaf-1活化Cyt.c 2線粒體途徑（Intrinsi

41、c or mitochondrial pathway） Ca2+NO缺血缺氧活性氧MPT開放Cyt.c+Pro-caspase-9Caspase-9ATPApaf-1+Apaf-1活化Cyt.cCARDapoptosome細胞凋亡異常 AIFcaspase-independent apoptosisPro-Caspase-3凋亡Caspase-3第九十二張，PPT共一百頁，創(chuàng)作于2022年6月Pro-caspase-2caspase-2Pro-caspase-6Caspase-6Pro-caspase-7caspase-7Pro-caspase-9ICAD （抑制性 CAD）CAD（ casp

42、ase活化DNA酶）CDA進入細胞核內(nèi)降解DNA細胞凋亡剪切細胞內(nèi)結(jié)構(gòu)蛋白caspase-9 4Activation of caspase-3（共同通路）(Effector caspase)Caspase-3Pro-caspase-3細胞凋亡異常第九十三張，PPT共一百頁，創(chuàng)作于2022年6月1. Caspases Caspase屬于半胱氨酸蛋白酶家族，14個成員(Caspase 1-14)。細胞凋亡異常細胞凋亡的執(zhí)行 Caspase信號通路分類 上游（啟動型）（Caspase-8 -10）下游（效應(yīng)型）（Caspase -3,-6,-7）（共同通路） Caspase （Ced-3亞家族）死亡受體通路線粒體途徑大小亞基結(jié)合（二聚體） caspase活化（四聚體） 結(jié)構(gòu)特點 Pro-casp