細胞信號轉(zhuǎn)導障礙和疾病

1、關于細胞信號轉(zhuǎn)導障礙與疾病第一張，PPT共二十四頁，創(chuàng)作于2022年6月一、細胞信號轉(zhuǎn)導的定義細胞通過胞膜或胞內(nèi)受體感受胞外信息的刺激、通過胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導系統(tǒng)影響其生物學功能的過程。 信號轉(zhuǎn)導通路的組成包括胞外信息、受體、信號轉(zhuǎn)導通路、終端。 第二張，PPT共二十四頁，創(chuàng)作于2022年6月以激素為例展示細胞膜受體在信號轉(zhuǎn)導中的作用細胞膜膜受體激素（第一信使）G蛋白腺苷酸環(huán)化酶GTPGDPATPcAMP（第二信使）依賴于cAMP的蛋白激酶蛋白質(zhì)磷酸化效應第三張，PPT共二十四頁，創(chuàng)作于2022年6月二、細胞信號種類 （一）物理信號：如光、電、機械刺激、紫外線、溫度、滲透壓等。（二）化學信號：1、體

2、液因子：激素、神經(jīng)遞質(zhì)、細胞因子等。2、氣味分子：3、細胞代謝產(chǎn)物、藥物等：水溶性化學信息分子（肽類激素、生長因子）不能直接穿過細胞膜，需要與膜表面的特殊受體結合，才能將信息傳到細胞內(nèi)。此過程稱跨膜信號轉(zhuǎn)導。脂溶性化學信息分子（類固醇、甲狀腺激素）能直接穿過細胞膜與胞漿或核內(nèi)受體結合，誘發(fā)細胞特定的應答效應。 第四張，PPT共二十四頁，創(chuàng)作于2022年6月三、細胞信號的接收與轉(zhuǎn)導： （一）信號的接收與跨膜轉(zhuǎn)導：1、膜受體介導的跨膜信號轉(zhuǎn)導：膜受體包括離子通道型受體、G蛋白偶聯(lián)受體、具有酶活性的受體、TNF受體超家族、細胞粘附分子等。離子通道型受體存在于細胞膜和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜，由多個亞基組成。具有四個

3、跨膜段、蒹有受體和離子通道兩種功能，與配體（信息分子）結合后通道開放，離子跨膜流動轉(zhuǎn)導信號，包括煙堿型乙酰膽堿受體（nAchR）、A型氨基丁酸受體（GAABAAR）與5HT受體中的5HT3R。 第五張，PPT共二十四頁，創(chuàng)作于2022年6月光受體介導的信號轉(zhuǎn)導Na+通道光信號磷酸二酯酶細胞膜cGMP5-GMPG蛋白光感受細胞光信號通過光感受細胞激活G蛋白，再激活磷酸二酯酶后者使cGMP分解為5-GMP，抑制cGMP對Na+通道的活化，使細胞膜處于超極化狀態(tài)，以此傳遞興奮信息。第六張，PPT共二十四頁，創(chuàng)作于2022年6月G蛋白偶聯(lián)受體：為七次跨膜受體，其配體（信息分子）包括多種激素、神經(jīng)遞質(zhì)、

4、神經(jīng)肽、趨化因子、PG、光、氣味分子等。G蛋白由、三個亞基組成，其中亞基能與GTP啟動信號轉(zhuǎn)導；與GDP結合終止信號轉(zhuǎn)導，起分子開關的作用。 一次跨膜具有酶活性的受體包括酪氨酸蛋白激酶型受體（PTK）、絲/蘇氨酸蛋白激酶型受體、鳥氨酸環(huán)化酶型受體。配體與受體結合后導致酶的激活，后者對底物蛋白作用，信號進一步轉(zhuǎn)導。 第七張，PPT共二十四頁，創(chuàng)作于2022年6月離子通道型受體細胞膜nAchR、谷氨酸受體甘氨酸受體、GABARGTP GDPG蛋白偶聯(lián)受體跨膜受體具有酶活性受體催化區(qū)酪氨酸蛋白激酶型受體絲/蘇氨酸蛋白激酶型受體酪氨酸蛋白磷酸酶型受體鳥氨酸環(huán)化酶型受體a亞基與GTP結合啟動信號轉(zhuǎn)導；與

5、GDP結合信號轉(zhuǎn)導終止第八張，PPT共二十四頁，創(chuàng)作于2022年6月核受體（存在于胞漿或核內(nèi)）細胞核膜甾體激素受體甲狀腺素受體維甲酸受體與配體結合之后核受體（配體依賴的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子）（與配體結合之前）配體結合區(qū)與配體結合后構象變化，并與核內(nèi)靶基因中的激素反應元件結合。再通過與轉(zhuǎn)錄中介因子、基礎轉(zhuǎn)導因子和其它轉(zhuǎn)錄因子間相互作用，激活或抑制靶基因的表達，調(diào)節(jié)機體的生長、發(fā)育、生殖并參與體內(nèi)的免疫與炎癥反應。靶基因第九張，PPT共二十四頁，創(chuàng)作于2022年6月2、物理信號的接收與轉(zhuǎn)導：已知光信號是通過視網(wǎng)膜細胞中的光受體紫紅質(zhì)接受和轉(zhuǎn)導的。神經(jīng)系統(tǒng)信號通過電壓敏感的離子以動作電位方式沿神經(jīng)纖維傳送，

6、到了突觸部位電信號變成光信號，突觸前膜釋放神經(jīng)遞質(zhì)被突觸后膜受體接受，再將化學信號轉(zhuǎn)變成電信號傳送。 第十張，PPT共二十四頁，創(chuàng)作于2022年6月（二） 細胞內(nèi)的信號轉(zhuǎn)導通路：1、細胞內(nèi)信使蛋白激酶介導的信號通路：（1）腺苷酸環(huán)化酶：該酶與刺激性G蛋白（Gs）和抑制性G蛋白（Gi）偶聯(lián)，Gs激活該酶產(chǎn)生第二信使cAMP；Gi則抑制該酶活性。（2）磷脂酶：包括磷脂酶A2（PLA2）、磷脂酶C（PLC）、磷脂酶D（PLD）等。激活的磷脂酶分解膜磷脂產(chǎn)生花生四烯酸、三磷酸肌醇（IP3）、二酰甘油（DAG，又稱甘油二酯、PG）、磷脂酸（PA）、磷酸膽堿、神經(jīng)酰胺等第二信使，再繼續(xù)將信號傳向下游。 第

7、十一張，PPT共二十四頁，創(chuàng)作于2022年6月（3）磷脂酰肌醇激酶：包括磷脂酰肌醇3、4、5激酶（PI-3K、PI-4K、PI-5K）。磷脂酰肌醇激酶產(chǎn)生的細胞內(nèi)信使（第二信使）再激活信使依賴的蛋白激酶如cAMP依賴的蛋白激酶A（PKA）cGMP依賴的蛋白激酶G（PKG）、磷脂和鈣離子依賴的蛋白激酶C（PKC），由此信號進一步轉(zhuǎn)導，產(chǎn)生生物效應。 2、小G蛋白介導的信號轉(zhuǎn)導通路：小G蛋白分子量小，由一條亞基組成。能與GDP或GTP結合，鳥苷酸交換因子/蛋白促進小G蛋白釋放GDP結合GTP為正調(diào)控蛋白。GTP酶激活蛋白能提高小G蛋白的GTP酶活性，使GTP水解為GDP為負調(diào)控蛋白。多種細胞外信號

8、使小G蛋白從非活性的GDP結合形式轉(zhuǎn)變?yōu)橛谢钚缘腉TP結合形式，導致信號的進一步轉(zhuǎn)導。 第十二張，PPT共二十四頁，創(chuàng)作于2022年6月3、直接通路：多數(shù)細胞因子受體、淋巴細胞抗原受體、部分細胞粘附分子受體本身無PTK（酪氨酸蛋白激酶）活性，當它們與配體結合后，與這些受體結合的PTK（存在于細胞內(nèi)）也被激活，通過酪氨酸的磷酸化反應啟動細胞內(nèi)不同信號轉(zhuǎn)導通路，導致信號轉(zhuǎn)導。 上述信號轉(zhuǎn)導通路組成不同，但是在啟動細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導的過程中都能激活蛋白激酶，同時細胞內(nèi)還存在與它們作用相反的蛋白磷酸酶，通過對蛋白質(zhì)的磷酸化或去磷酸化的作用控制信號的轉(zhuǎn)導或終止；信號的發(fā)散或整合，最終完成對胞外信號的反應。因

9、此蛋白質(zhì)的磷酸化或去磷酸化是信號轉(zhuǎn)導過程中的共同通路是細胞生長、發(fā)育、凋亡、癌變的調(diào)控中心。 上述信號轉(zhuǎn)導通路組成不同，但是在啟動細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導的過程中都能激活蛋白激酶，同時細胞內(nèi)還存在與它們作用相反的蛋白磷酸酶，通過對蛋白質(zhì)的磷酸化或去磷酸化的作用控制信號的轉(zhuǎn)導或終止；信號的發(fā)散或整合，最終完成對胞外信號的反應。因此蛋白質(zhì)的磷酸化或去磷酸化是信號轉(zhuǎn)導過程中的共同通路是細胞生長、發(fā)育、凋亡、癌變的調(diào)控中心。 第十三張，PPT共二十四頁，創(chuàng)作于2022年6月（三）核受體介導的信號轉(zhuǎn)導： 核受體包括甾體激素受體、甲狀腺素受體、維甲酸受體。 存在于細胞漿和核內(nèi)。當其與配體結合后發(fā)生構象變化，能與核內(nèi)

10、靶基因中的激素反應元件結合，激活或抑制靶基因，調(diào)節(jié)機體的生長、發(fā)育、生殖與參與體內(nèi)的免疫與炎癥反應。 第十四張，PPT共二十四頁，創(chuàng)作于2022年6月四、信號轉(zhuǎn)導通路對效應器的調(diào)節(jié)： （一）通過可逆的磷酸化快速調(diào)節(jié)效應器的活性：信號轉(zhuǎn)導系統(tǒng)通過蛋白激酶或磷酸酶對蛋白質(zhì)進行可逆的磷酸化修飾，調(diào)節(jié)各種靶蛋白（代謝酶、離子通道、泵、受體、運輸?shù)鞍?、收縮蛋白、核內(nèi)蛋白）的活性和功能，導致快速的生物效應（神經(jīng)興奮與抑制、肌肉的收縮、腺體的分泌、離子轉(zhuǎn)運、物質(zhì)代謝等）。 第十五張，PPT共二十四頁，創(chuàng)作于2022年6月蛋白質(zhì)的磷酸化與去磷酸化蛋白質(zhì)蛋白激酶nNTPnNDP蛋白質(zhì)-Pi蛋白磷酸酶nPiH2O

11、第十六張，PPT共二十四頁，創(chuàng)作于2022年6月（二）通過調(diào)控基因表達產(chǎn)生較緩慢的生物效應 細胞外信號調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄有二種方式：一是細胞外信號啟動細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導，在信號通路中激活的蛋白激酶首先磷酸化細胞內(nèi)現(xiàn)存的轉(zhuǎn)錄因子，導致轉(zhuǎn)錄因子的激活與DNA的結合力增強，產(chǎn)生新的轉(zhuǎn)錄因子并轉(zhuǎn)入核內(nèi)，誘導晚期基因的表達，使細胞發(fā)生分裂、分化，導致細胞結構和功能的改變；二是細胞外信號（脂溶性）直接進入細胞與細胞內(nèi)或核內(nèi)作為轉(zhuǎn)錄因子的受體結合，再通過調(diào)節(jié)靶基因的表達產(chǎn)生較緩慢的生物效應 第十七張，PPT共二十四頁，創(chuàng)作于2022年6月細胞因子與受體結合后啟動的JAK-STAT通路細胞膜 細胞因子JAK（非受體酪氨

12、酸蛋白激酶）rrJAK受體二聚化JAKJAKpPPPJAKJAKJAKSTAT-XSATA-Y（信號轉(zhuǎn)導和轉(zhuǎn)錄激活因子）STAT-YSTAT-XSTAT-YSTAT-XDNA細胞因子應答元件RNA誘導轉(zhuǎn)錄細胞表型改變核膜與DNA結合STAT的二聚化細胞漿細胞核第十八張，PPT共二十四頁，創(chuàng)作于2022年6月五、信號轉(zhuǎn)導的終止 信號消除的重要性不亞于信號的產(chǎn)生。因為信號的累積或長期作用對正常細胞均是有害無益。在信號轉(zhuǎn)導過程中，多種信號轉(zhuǎn)導分子被反復使用，所以被激活后的信號轉(zhuǎn)導分子要迅速恢復原來的狀態(tài)，以便接受下一次信號刺激。信號終止可發(fā)生在信號轉(zhuǎn)導中的各個環(huán)節(jié)。作為第一信使的信息分子很快被降解或

13、重吸收。 受體被內(nèi)吞而失去作用。 與G蛋白或小G蛋白結合的GTP被水解成GDP失活， 被蛋白激酶磷酸化的轉(zhuǎn)導蛋白可在蛋白磷酸酶的作用下去磷酸化失活， 第二信使被降解。信號終止障礙可導致疾病的發(fā)生。 第十九張，PPT共二十四頁，創(chuàng)作于2022年6月細胞信號轉(zhuǎn)導主要途徑模式圖胞膜光激素等生長因子細胞因子甾激素第一信使受體酪氨酸蛋白激酶受體受體胞質(zhì)受體（TF）效應器cAMPPKAP.酶蛋白生理功能調(diào)節(jié)Ca+CDPKDGIP3Ca+結合蛋白(CaM等)CaM-PKPKCRas途徑MAPKP.轉(zhuǎn)錄因子JAK一類新的酪氨酸蛋白激酶家族一類新的轉(zhuǎn)錄因子STAT細胞核DNAmRNA核受體酶蛋白蛋白IP3：三磷

14、酸肌醇DG：二酰甘油PKA：依賴cAMP的蛋白激酶PK：依賴Ca+與磷脂的蛋白激酶CaM.PK：依賴Ca+。CaM的蛋白激酶CDPK：依賴Ca+的蛋白激酶MAPK：有絲分裂原蛋白激酶JAK：蛋白激酶TF：轉(zhuǎn)錄因子第二十張，PPT共二十四頁，創(chuàng)作于2022年6月六、信號轉(zhuǎn)導障礙與疾病 （一）受體異常與疾?。?、遺傳性受體?。杭易逍愿吣懝檀佳Y，因低密度脂蛋白受體編碼基因突變，血漿中LDL不能進入細胞代謝（LDL與膽固醇結合成顆粒），血漿中膽固醇不能被細胞利用而濃度升高。 第二十一張，PPT共二十四頁，創(chuàng)作于2022年6月2、自身免疫性受體?。褐匕Y肌無力，患者胸腺上皮細胞及淋巴細胞內(nèi)含有與nAchR3結構相似的物質(zhì)而產(chǎn)生抗nAchR（煙堿型乙酰膽堿受體）的抗體，干擾Ach與受體的結合，肌肉收縮無力。 （二）G蛋白異常與疾病：霍亂：霍亂弧菌產(chǎn)生的外毒素使GTP失活，因此G處于不可逆激活狀態(tài)，不斷刺激AC（腺苷酸環(huán)化酶）產(chǎn)生cAMP，導致小腸上皮細胞膜