醋酸亮丙瑞林

1、目前現(xiàn)狀：世界現(xiàn)狀，銷售狀況二、國家“九五”國家九五攻關(guān)課題一長效多肽微球注射劑項目，目前現(xiàn)狀三、充分利用目前的微求技術(shù)平臺，已申報的國家專利：目前處于狀況醋酸亮丙瑞林（leuprorelin acetate, L E）是強(qiáng)效促性腺激素釋放激素激動劑（GnRH 或LH-RH），臨床上用于激素依賴性腫瘤的治療。美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）已批準(zhǔn)的 醋酸亮丙瑞林的劑型包括注射液、微球、混懸液、植埋劑4種。日本武田公司用乳酸和羥 乙酸聚合物為骨架材料制備可釋放1個月、3個月、4個月的貯庫型微球制劑已經(jīng)在成功 上市，該微球類制劑在體外可恒速釋藥1個月、3個月或4個月，體內(nèi)可維持有效且恒定 的血藥濃

2、度達(dá)4周、12周或16周以上，能有效抑制垂體一性腺系統(tǒng)促性腺激素及睪酮分 泌，對前列腺癌姑息治療、子宮肌瘤和子宮內(nèi)膜異位的治療均獲得滿意的療效，顯著提高； 美國QLT公司生產(chǎn)的醋酸亮丙瑞林注射用懸浮液（Eligard?）可分別釋放1個月、3個月、 4個月和6個月，用于晚期前列腺癌的姑息治療；強(qiáng)生公司開發(fā)的醋酸亮丙瑞林鈦植埋制 劑可在體內(nèi)釋放12個月，用于晚期前列腺癌的姑息治療。（見附件1 FDA批準(zhǔn)的醋酸亮丙 瑞林制劑）。根據(jù)我公司現(xiàn)有的實驗條件和實驗經(jīng)驗，參照部分文獻(xiàn)資料，按照武田公司的 處方和制備方法，可仿制醋酸亮丙瑞林3個月制劑。醋酸亮丙瑞林微球作用機(jī)理促黃體生成釋放激素（LH-RH）屬

3、于下丘腦分泌的一種調(diào)節(jié)腺性系統(tǒng)激素，為10個氨 基酸化合物。它由前下丘腦分泌后迅速由垂體門脈轉(zhuǎn)運(yùn)至腺垂體，調(diào)節(jié)促性腺激素（GTH）， 控制性激素的合成與分泌，后者再調(diào)節(jié)性器官的生長發(fā)育。？當(dāng)外源性LHRH或其類似物以生 理脈沖頻率（每90?min 一次）短期、小劑量給藥時，對垂體性腺系統(tǒng)起促進(jìn)作用，臨床用于 治療性功能低下、不排卵、青春期延緩等癥狀；而以非生理脈沖頻率長期、大劑量給藥時， 可抑制垂體分泌黃體生成素（LH）和卵泡刺激素（FSH），導(dǎo)致性腺分泌激素能力下降，性器官 萎縮，臨床用于治療一些激素依賴性疾病，如前列腺癌、子宮肌瘤、乳腺癌、子宮內(nèi)膜異位 及青春期性早熟等。醋酸亮丙瑞林是一種

4、LH-RH類似物，含有9個氨基酸，其促黃體生成激素（LH）釋放 活性約為LH-RH的15倍，它的抑制垂體-性腺系統(tǒng)功能的作用也強(qiáng)于LH-RH。醋酸亮丙瑞林 是高活性的LH-RH類似物，由于它對蛋白分解酶的抵抗力和對LH-RH受體的親和力都比LH-RH 強(qiáng)，所以能有效地抑制垂體-性腺系統(tǒng)的功能。將醋酸亮丙瑞林包裹成緩釋微球，在首次給 藥后能立即產(chǎn)生一過性的垂體-性腺系統(tǒng)興奮作用（急性作用），然后抑制垂體生成和釋放促 性腺激素。它還進(jìn)一步抑制卵巢和睪丸對促性腺激素的反應(yīng)，從而降低雌二醇和睪丸酮的生 成（慢性作用）。醋酸亮丙瑞林緩釋微球作為一種緩釋制劑，通過聚合物骨架材料包裹活性成分后，它 恒定地向

5、血液中釋放醋酸亮丙瑞林，故能有效地降低卵巢和睪丸的反應(yīng)，產(chǎn)生高度有利的垂 體-性腺系統(tǒng)的抑制作用。對子宮內(nèi)膜異位癥、子宮肌瘤或絕經(jīng)前乳腺癌患者，皮下注射醋 酸亮丙瑞林微球，使血清中雌二醇下降到接近絕經(jīng)期的水平，有卵巢功能抑制作用，可抑制 正常排卵和使月經(jīng)停止。對前列腺癌患者皮下注射醋酸亮丙瑞林微球，使血清睪丸酮濃度降至去勢水平之下， 具有藥理學(xué)的去勢作用。對患有中樞性性早熟的男孩和女孩，皮下注射醋酸亮丙瑞林微球后，血清中促性腺激 素的水平降至青春期前的水平，表明對第二性征有進(jìn)行性抑制作用。國內(nèi)、外研發(fā)與市場現(xiàn)狀注射微球是采用生物可降解聚合物為骨架材料，包裹多肽、蛋白質(zhì)藥物制成可注射 劑，微球使

6、在活性藥物體內(nèi)達(dá)到緩慢釋放目的，是近10多年來各國學(xué)者大力研究的新領(lǐng)域。 近年來FDA批準(zhǔn)的微球制劑達(dá)到30個之多。（見附件2 FDA批準(zhǔn)的部分微球制劑）其中用 PLGA/PLA聚合物為骨架材料的微球品種有9個。在諸多多肽緩釋注射劑中，促黃體生成釋放激素（LH-RH）類似物微球是研究最為成 功的品種。目前主要有曲普瑞林、亮丙瑞林、戈舍瑞林、組氨瑞林四種。曲普瑞林（triptorelin） 是LHRH類似物，其PLGA微球由法國Ipsen公司開發(fā)，1986年上市。？亮丙瑞林（leuprorelin） 緩釋1個月的注射微球由日本武田化學(xué)制藥公司開發(fā)，于1989年進(jìn)入美國市場。戈舍瑞林由 阿斯利康公

7、司開發(fā)，1989年12月在美國上市。組氨瑞林由INDEVUS公司開發(fā)，2004年12月 在美國上市；在美國上市的LH-RH類似物長效制劑見下表。藥品名稱開發(fā)公司釋放時間曲普瑞林(triptorelin)Ipsen1、3個月戈舍瑞林(goserelin)阿斯利康1、3個月亮丙瑞林(leuprorelin)日本武田1、3、4個月亮丙瑞林(leuprorelin)QLT1、3、4、6個月亮丙瑞林(leuprorelin)強(qiáng)生(拜耳銷售)12個月*已停止銷售組氨瑞林(Histrelin)INDEVUS12個月FDA批準(zhǔn)的LH-RH類似物除亮丙瑞林外，另外三個品種沒有批準(zhǔn)注射液劑型。在LHRH 類似物開

8、發(fā)中，醋酸亮丙瑞林的開發(fā)廠家、制劑規(guī)格最多。國內(nèi)微球制劑起步較晚，在眾 多新制劑的研究廠家中，還沒有哪個廠家取得長效微球制劑的生產(chǎn)批文。據(jù)了解，在開發(fā) 醋酸亮丙瑞林微球的廠家有上海麗珠和我們公司。據(jù)IMS統(tǒng)計，2006年全球藥品市場銷售額達(dá)到6430億美元，其中抗腫瘤藥市場銷售 總額達(dá)到346億美元，同比增長為。2006年中國抗腫瘤用藥(除中藥)銷售總額達(dá)到億 元。由日本武田生產(chǎn)的醋酸亮丙瑞林緩釋微球2003年的全球銷售額為億美元，2004年為 億美元，2005年達(dá)到億美元，具有很高的增長表現(xiàn)；而由雅培生產(chǎn)的醋酸亮丙瑞林微球2005 年的銷售額也達(dá)到了億美元。抗腫瘤藥物在我國醫(yī)院用藥市場銷售規(guī)

9、模自2000年以來一直穩(wěn)步增長，在20002005 年6年間，各類抗腫瘤藥物市場份額發(fā)生了不同變化，其中，抗代謝藥物、激素類及相關(guān) 制劑的時常份額平穩(wěn)增長，而免疫刺激劑、烷化劑類市場份額逐年委縮，見下表。20012005各類別抗癌藥物市場份額變化類別2000 年2001 年2002 年2003 年2004 年2005 年免疫刺激劑%植物生物堿和其他天然藥%其它抗腫瘤藥%抗代謝藥%細(xì)胞毒素類抗生素和相關(guān)物質(zhì)%激素類及相關(guān)制劑%激素拮抗劑和相關(guān)制劑%烷化劑類%合計100%100%100%100%100%各抗腫瘤藥物在我國醫(yī)院市場份額變化如下表，其中，LH-RH類似物（戈舍瑞林、曲普瑞林）市場銷售平

10、均增長率高達(dá) （表2），顯示出LH-RH類似物具有極好的市場發(fā)展?jié)摿Α?0032005年抗腫瘤藥物各品種增長率藥名2003年增長率2004年增長率2005年增長率平均增長率戈舍瑞林34. 44%154. 93%889. 02%359. 46%重組人干擾素。-2b114. 57%612. 88%526. 62%418. 02%參芪扶正-125. 38%41. 79%利安昔單抗56. 51%76. 79%46. 26%59. 85%多西他賽116. 70%155. 65%44. 77%105. 71%香菇多糖48. 30%64369%41. 74%51. 58%吉西他濱45. 37%54. 70%

11、41. 70%47. 26%白細(xì)胞介素-257. 51%7. 66%32. 24%32. 47%奧沙利泊64. 05%48. 96%28. 69%47. 23%吡柔比星41. 16%20. 13%25. 84%29. 04%曲普瑞林42. 14%97. 75%24. 14%54. 68%紫杉醇25. 30%31. 23%17. 82%24. 78%表柔比星-6. 61%44. 82%15. 72%17. 98%多抗甲素65. 61%128. 12%11. 30%68. 34%卡培他濱22. 68%50. 07%8. 52%27. 09%重組人粒細(xì)胞集落刺激因子10. 55%22. 26%6.

12、65%13. 15%長春瑞濱29. 35%15. 70%2. 68%15. 91%康萊特5. 21%39. 52%-12. 10%10. 88%據(jù)統(tǒng)計，2002年全球前列腺癌新發(fā)病例679000例，位列為性腫瘤的第2位。流行病 學(xué)資料顯示前列腺癌發(fā)病有著顯著的地區(qū)差異。在美國，前列腺癌發(fā)病率占為性腫瘤第一位, 死亡率占第三位。據(jù)估計，在美國2004年有20900例患者死于前列腺癌，2006年美國預(yù)期 新發(fā)病例234460例，占所有男性腫瘤的1/3；在中國，隨著生活水平的不斷改善、人口壽 命的延長、診斷水平的提高，前列腺癌的發(fā)病率也顯著升高。中國前列腺癌發(fā)生率從1993 年的人/10萬男性人口增

13、加到2005年的人/10萬男性人口，雖然與發(fā)達(dá)國家相比，中國仍 是前列腺癌的低發(fā)國家，但近年來發(fā)病率卻穩(wěn)步升高。下圖顯示新加坡華人、臺灣地區(qū)和 上海市前列腺癌發(fā)病率上升趨勢。國內(nèi)外微球類制劑的開發(fā)現(xiàn)狀：多肽、蛋白質(zhì)是生命體內(nèi)一類具有特定生物活性，對機(jī)體生命活動發(fā)揮重要調(diào)節(jié)功能 的活性物質(zhì)。隨著生物技術(shù)的發(fā)展，這些活性物質(zhì)越來越多地被發(fā)現(xiàn)、鑒定、分離和純化。 由于多肽合成技術(shù)和基因重組技術(shù)的發(fā)展，這些生物活性分子也大量的可以利用人工的方 法獲得。至2006年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)治療用的的多肽、蛋白質(zhì)藥物有130種左右，其中多肽（一 般把氨基酸數(shù)量少于50個的稱做多肽）約有16種，多肽、蛋白質(zhì)藥物雖然有明

14、確的和極 強(qiáng)的生物活性，但由于其具有穩(wěn)定性差、生物半衰期短需要頻繁給藥、難以通過生物屏障 及脂質(zhì)膜和口服生物利用度低等特性，這極大的限制了其作為藥物的廣泛使用。因此，改 變必須頻繁給藥而能在體內(nèi)維持較長時間藥效的緩/控釋給藥系統(tǒng)是近十幾年來開發(fā)的熱 點，越來越多高活性的緩/控釋制劑被成功開發(fā)上市。我國的微囊化研究起與20世紀(jì)70年代，近年來，越來越多的科技文章出現(xiàn)在國內(nèi)外專 業(yè)刊物上，但總體來說，我國的微囊化研究工作大部分還處于實驗室階段，至08年12月份， 通過查詢國家藥監(jiān)局網(wǎng)站，除進(jìn)口品種外，已經(jīng)處于申報生產(chǎn)批文階段的國內(nèi)長效微球品 種有注射用利培酮微球（生產(chǎn)）、甲氨蝶吟微球（生產(chǎn)）、八氟

15、丙烷人血白蛋白微球注射液（生 產(chǎn)）、凍干人纖白蛋白微球（生產(chǎn)）、全氟丙烷人血白蛋白微球注射劑（生產(chǎn)）、注射用醋酸亮 丙瑞林緩釋微球（生產(chǎn)）6個品種。微球、微囊類新制劑除了要解決制劑本身問題外，還與輔 料的品種和質(zhì)量穩(wěn)定性、大生產(chǎn)化設(shè)備、制劑的包裝材料等有很大的關(guān)系，特別是在從實 驗室到產(chǎn)業(yè)化過程中，保持穩(wěn)定的釋放度是非常關(guān)鍵。我們公司經(jīng)過多年的發(fā)展，在對醋 酸亮丙瑞林微球不斷研究過程中，已經(jīng)總結(jié)出一套科學(xué)的制備方法和質(zhì)量評價方法，對大 量生產(chǎn)穩(wěn)定的醋酸亮丙瑞林微球有很大的信心。2.?安全性醋酸酸亮丙瑞林從1989年批準(zhǔn)上市以來，用于治療子宮內(nèi)膜異位癥、子宮肌瘤、中樞 性性早熟癥、晚期前列腺癌的

16、效果已經(jīng)得到公認(rèn)。其毒副作用小，已經(jīng)成為治療晚期前列 腺癌的首選藥物。醋酸酸亮丙瑞林口服給藥無生物活性，口服給藥未測出LD50；直腸、鼻 腔或陰道給藥制劑的生物利用度分別為 1% , 1%和1%5% ；小鼠和大鼠皮下注射醋酸亮 丙瑞林的LD50均大于100mg/kg ；大劑量醋酸亮丙瑞林可引起大鼠呼吸困難、活動減少；在 細(xì)菌和哺乳動物進(jìn)行致突變試驗，未見有致突變作用。大鼠皮下注射醋酸亮丙瑞林kg,連 續(xù)給藥24周，觀察其致癌性，結(jié)果見出現(xiàn)垂體良性增生，良性垂體腺瘤，雌性大鼠胰島細(xì) 胞腺瘤明顯增加雄性大鼠睪丸間質(zhì)細(xì)胞腺瘤也有明顯增加。醋酸酸亮丙瑞林微球所用輔料聚乳酸、羥基乙酸聚合物（PLGA、P

17、LA等）于20世紀(jì)70 年代起即用作外科縫線及體內(nèi)埋植材料，如人工關(guān)節(jié)、護(hù)板、螺栓等。聚合物在體內(nèi)可逐 漸降解為乳酸、羥乙酸，后者經(jīng)三羧酸循環(huán)轉(zhuǎn)化為水和二氧化碳。它除具有良好的生物相 容性、無免疫反應(yīng)、安全性較高外，更難得的是可通過改變兩單體比例及聚合條件調(diào)節(jié)聚 合物在體內(nèi)的降解速度。近年來，由于聚合物理化性質(zhì)穩(wěn)定，控制工藝條件可得到所需規(guī) 格，批間質(zhì)量差異小優(yōu)點，越來越多被應(yīng)用于微球、微囊的骨架或包衣材料。用PLGA制備 的醋酸亮丙瑞林制成微球后注射至大鼠腦深處，在腦組織中有良好的相容性，未觀察到腦 組織壞死和神經(jīng)系統(tǒng)毒性。3.?臨床研究前列腺癌的治療方法包括內(nèi)分泌療法、化學(xué)療法、放射治療、

18、低溫外科、手術(shù)治療; 目前僅有手術(shù)和放療有希望治愈前列腺癌，但由于前列腺癌多發(fā)現(xiàn)較晚，往往錯過手術(shù)時 機(jī)，僅有少數(shù)病人適合這兩種療法。很多療法僅僅是姑息性的，可緩解癥狀，但對病人存 活期不會產(chǎn)生影響。前列腺癌是具有典型的激素依賴性疾病，于大多數(shù)前列腺癌生長依賴于雄性激 素。在臨床上內(nèi)分泌治療（激素治療）可以使前列腺病變和癥狀明顯緩解，但對患者生存 情況卻無明顯影響。臨床通過降低雄性激素水平達(dá)到姑息治療目的，降低雄激素的方法除 切除睪丸外，還可用藥物降低體內(nèi)雄激素的水平，即達(dá)到去勢水平，人們稱之為藥物去勢。 通過促性腺釋放激素類似物、雌激素類藥物？、抗雄激素類任何一種途徑均可減低體內(nèi)雄激 素的作用取得對前列腺癌的治療效果。?促性腺釋放激素類似物（LH-RH），抑制垂體的促性激素釋放，抑制睪丸酮的產(chǎn)生，達(dá) 到去勢的目的。此類藥物使用方便、安全、副作用小。常藥物有亮丙瑞林、戈舍瑞林、 布舍瑞林、組氨瑞林，其中，布舍瑞林因劑量不易掌握而未被廣泛接受。長期使用LH-RH可 降低血清促黃體生成素（LH）及血中睪酮水平，可用于治療前列腺癌?；颊呤状巫⑸浯姿崃?丙瑞林（LE）微球