抗急性心肌梗死藥知識

1、抗急性心肌梗死藥知識急性心肌梗死（acute myocardial infarction, AMI）是由于冠狀動脈病變引起的嚴(yán)重而持久的心肌缺血與部分心肌壞死，屬冠心病的嚴(yán)重類型。臨床上常表現(xiàn)為明顯、持久的胸骨后疼痛，心電圖出現(xiàn)缺血、損傷和壞死的動態(tài)改變，同時血清心肌酶含量增高，并可出現(xiàn)心律失常、急性循環(huán)障礙和心臟結(jié)構(gòu)破壞等嚴(yán)重并發(fā)癥。發(fā)病以冬、春季節(jié)多見，男性約為女性發(fā)病率的二倍，但年輕女性（50歲以下）的死亡率是男性的二倍，北方高于南方，城市高于農(nóng)村。 造成冠狀動脈供血減少或中斷的原因，主要是在冠狀動脈粥樣硬化基礎(chǔ)上, 管腔內(nèi)血栓形成及冠狀動脈持續(xù)劇烈的痙攣。另外也可見粥樣斑塊的破潰、脫落

2、，阻塞血管。大多數(shù)透壁性心肌梗死多伴急性冠狀動脈血栓栓塞，而心內(nèi)膜下心肌梗死則可能由血栓栓塞或/和冠狀動脈痙攣所致，也可能是在慢性冠脈病變基礎(chǔ)上合并低血壓或低氧血癥所致。受累血管以冠狀動脈前降支最常見。AMI的演變過程開始于不穩(wěn)定心絞痛的發(fā)作，進一步發(fā)展為非Q波性AMI、Q波性AMI及猝死。阻塞發(fā)生的快慢和程度的不同、冠狀動脈梗死的持續(xù)時間、側(cè)枝循環(huán)的建立等決定了病變的嚴(yán)重程度。病理過程和病變范圍需經(jīng)幾個小時甚至幾天才能穩(wěn)定。在此期間，通過改善供血或/和降低氧耗，梗死面積可被限制或縮小。壞死的心肌逐漸溶解、吸收，進而形成肉芽組織纖維化，疤痕愈合。80年代開始試用的受體阻斷劑，可以提高梗死后患者

3、的存活率，但仍是一種被動的針對并發(fā)癥的療法，尚無能夠限制梗死面積的藥物，梗死并發(fā)心源性休克的死亡率高達80%90%。90年代初，由于溶栓療法的應(yīng)用，AMI的治療得到了突破性進展。這種積極主動的使梗死血管再通的治療方法，能夠限制和縮小梗死面積，保存心室功能，改善預(yù)后。90年代以來，隨著經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀動脈成形術(shù)（PTCA）的應(yīng)用，使不能溶栓的高?；颊呒安l(fā)心源性休克患者進一步得到挽救。AMI急性期應(yīng)及早診斷、及早治療，盡量縮小心肌梗死面積，積極防治并發(fā)癥。治療重點在于使急性血栓阻塞的冠狀動脈再通，同時減少再灌注損傷和防止再阻塞。治療包括：一般治療、溶栓治療及其他藥物治療。一、 一般治療1加強監(jiān)測 監(jiān)

4、測心電圖和血壓，同時注意神態(tài)、呼吸、尿量以及末梢循環(huán)等。2吸氧 AMI的病人可以發(fā)生不同程度的低氧血癥，對大多數(shù)輕度低氧血癥的病人，一般用24%40%濃度的氧氣35L/min，維持4872小時。有利于提高氧分壓，保護缺氧心肌，緩解焦慮甚至疼痛。3鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛 疼痛常使患者煩燥不安，增加全身代謝和心肌耗氧量，觸發(fā)交感神經(jīng)興奮性提高，出現(xiàn)血壓升高、竇性心動過速和心輸出量升高，部分AMI病人出現(xiàn)“高動力狀態(tài)”的原因就在于疼痛和焦慮。有效控制胸痛重要性在于降低過高的交感神經(jīng)活性，由此可降低心肌耗氧量，使心肌氧供需趨于平衡?？刂菩呐K性疼痛的方法一般在使用鎮(zhèn)痛劑的同時聯(lián)合應(yīng)用硝酸甘油、-受體阻斷劑及吸氧等。應(yīng)

5、注意保持環(huán)境安靜、謝絕探訪。嗎啡（Morphine）的鎮(zhèn)痛作用較強，可以消除患者焦慮、煩燥不安及交感神經(jīng)過度興奮癥狀，從而減少心肌代謝。嗎啡對并發(fā)肺水腫的病人有很好療效。其作用可能與擴張周圍血管，減慢心率，減少心臟做功和心率有關(guān)。嗎啡可引起低血壓、呼吸抑制及惡心嘔吐等。老年伴有慢性阻塞性肺疾病患者及過敏者應(yīng)禁用。嗎啡與阿托品（0.51.0mg）同時應(yīng)用，可減輕嗎啡的過度擬迷走神經(jīng)效應(yīng)。也可用哌替啶50100mg肌內(nèi)注射或鹽酸嗎啡510mg皮下注射。必要時12小時再注射一次, 以后每46小時可重復(fù)應(yīng)用。嗎啡過敏者使用哌替啶50100mg肌內(nèi)注射，其鎮(zhèn)痛作用較嗎啡弱，可產(chǎn)生與嗎啡相似的副作用。常用

6、量：靜脈注射為2550mg，肌內(nèi)注射50100mg。煩燥不安者可以給予地西泮2.5mg，每日三次或5mg每晚睡前服用。4其它：確定為AMI的患者，應(yīng)絕對臥床休息。臥床時間應(yīng)視病情而定。同時注意飲食，應(yīng)以流食、半流食向軟食逐漸過渡。應(yīng)少食多餐，以低脂肪易消化食品為宜。 二、 溶栓治療AMI的患者80%90%有阻塞性血栓生成，消除阻塞性血栓是治療AMI最有效的措施。關(guān)于溶栓方式的問題，在經(jīng)歷多年的冠脈內(nèi)溶栓治療之后，近來各國又趨向于使用靜脈溶栓，因為其方法簡單、實用、療效可靠。在AMI的急性階段，急診PTCA的療效稍優(yōu)于溶栓治療。然而，由于條件所限，目前大多數(shù)的病人仍采用靜脈溶栓治療?！咀饔门c作用

7、機制】 溶栓藥物被稱為纖溶酶原激活劑，通過激活纖溶系統(tǒng)，可直接或間接使血栓中的纖維蛋白溶解，溶栓藥物按作用方式可分為二類：1非纖維蛋白特異激活劑如鏈激酶、尿激酶、對甲氧苯基化纖溶酶原鏈激酶激活劑復(fù)合物，這類藥物可激活血栓部位和循環(huán)中的纖溶系統(tǒng)，使循環(huán)中及血栓部位的纖溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶。循環(huán)中的纖溶酶一小部分附于血栓表面，使纖維蛋白溶解，一部分在循環(huán)中被纖溶酶抑制劑迅速消耗，其余大量纖溶酶游離于循環(huán)中，使血漿中的纖維蛋白原、凝血酶原及凝血因子、等分解，產(chǎn)生大量降解產(chǎn)物。2纖維蛋白特異性激活劑，如組織型纖溶酶原激活劑、單鏈尿激酶纖溶酶原激活劑，這類藥物選擇性地作用于血栓部位，激活纖溶酶原，產(chǎn)生溶栓

8、作用，不產(chǎn)生明顯的全身纖溶狀態(tài)。鏈激酶 Streptokinase （）鏈激酶系由溶血性鏈球菌培養(yǎng)液中提取的一種不具酶活性而具有抗原性的蛋白。血漿半衰期為1833分鐘。 【不良反應(yīng)與注意事項】 鏈激酶可引起出血、發(fā)熱、過敏反應(yīng)、血壓下降及心動過緩等不良反應(yīng) ，該藥在使用時應(yīng)注意：1出血性疾病、嚴(yán)重高血壓、鏈球菌感染、亞急性心內(nèi)膜炎、三天內(nèi)做過外科手術(shù)者禁用。2本品溶解時，避免劇烈震蕩，以免活力下降。水溶液極不穩(wěn)定，冰箱可保存12小時。3鏈激酶有抗原性，用鏈激酶后抗鏈激酶抗體滴度可比給藥前高50100倍，并持續(xù)46個月，從而限制了該藥的重復(fù)使用。使用本品前，應(yīng)先測定抗鏈激酶值，大于100萬單位則

9、不宜用本品治療。4人體常受鏈球菌感染，故體內(nèi)常存在鏈激酶的抗體，使用時必須先有足量的本品初導(dǎo)劑量以中和抗體。 【劑量與用法】 初導(dǎo)劑量50萬單位，溶于0.9%生理鹽水或5%葡萄糖100ml中，約30分鐘滴完。維持量60萬單位，溶于5%葡萄糖250500ml中，同時加入地塞米松1.252.5mg，保持每小時滴入10萬單位，持續(xù)24小時，直到血栓溶解或病情不再發(fā)展為止，療程可視病情和療效而定。也可做冠脈內(nèi)注射，一次注射1萬3萬單位，隨后連續(xù)滴注20004000單位/分鐘，直到血栓溶解或已達到最高劑量20萬單位為止。用本品治療結(jié)束后，可用低分子右旋糖酐注射液治療作為過渡，以防血栓再度形成。80年代后

10、期推薦早期（發(fā)病后6小時內(nèi)）用大劑量（150萬單位）靜脈滴注鏈激酶給藥。但快速輸入鏈激酶可誘發(fā)低血壓和心動過緩，明顯低血壓時應(yīng)減少劑量或滴速。必要時補液或用升壓藥。冠狀動脈內(nèi)注射，首劑注入1萬3萬單位，然后平均以每分鐘4000單位，總量平均為25萬單位（1040萬單位）/100ml生理鹽水注入?！鞠嗷プ饔谩?不宜與抗凝血藥或抑制血小板聚集的藥物合用。【臨床評價】 鏈激酶是歐美國家應(yīng)用最早、最廣的藥物。我國完成的AMI鏈激酶加速靜脈溶栓療法的多中心實驗表明，鏈激酶激活纖維蛋白溶解系統(tǒng)的機制是間接的，對血栓中的纖溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶的作用小，其作用主要取決于血循環(huán)中纖溶酶原水平。由于該藥具有抗原性，

11、臨床上有過敏反應(yīng)發(fā)生，而且由于抗體的存在，一般該藥一生只用一次。采用30分鐘內(nèi)滴注150萬單位，可顯著提高冠脈再通率，降低死亡率，而不增加副作用。但也有資料表明，接受溶栓治療的AMI患者早期死亡率增加，這項研究結(jié)果，值得對此溶栓治療方法及用藥經(jīng)驗深入探討。尿激酶 Urokinase（UK）尿激酶是從人尿液分離或從人胚腎細(xì)胞培養(yǎng)液制取的類胰蛋白酶?？梢灾苯蛹せ罾w溶酶原，但作用比SK弱。與SK一樣，主要激活循環(huán)中的纖溶酶原。UK無抗原性，不會引起低血壓，血中也無抗UK抗體，同一病人可重復(fù)使用。UK的生物半衰期（15分鐘）較SK（25分鐘）短，副反應(yīng)少，出血合并癥發(fā)病率也低。 尿激酶無抗原性，亦不發(fā)

12、生過敏，但價格昂貴，一般在不能應(yīng)用鏈激酶的情況下使用。采用150200萬單位，30分鐘內(nèi)靜脈注射。其主要不良反應(yīng)是出血，偶有發(fā)熱。用藥期間，避免與抗凝劑及血小板抑制劑并用，以免增加出血不良反應(yīng)的發(fā)生率。組織型纖溶酶原激活劑 Tissue type plasminogenactivator(-PA) 組織型纖溶酶原激活劑是一種由內(nèi)皮細(xì)胞合成和分泌的，存在于血液的絲氨酸蛋白酶，對血栓纖維蛋白的親和力高，對血循環(huán)纖溶系統(tǒng)幾乎無影響，因此具有選擇性溶栓作用，而不至于發(fā)生全身纖溶狀態(tài)。血漿僅分鐘，由肝臟清除，故需持續(xù)給藥維持療效。停藥后血管再閉塞率較高。也可引起顱內(nèi)出血。 近年來，通過重組DNA技術(shù)生產(chǎn)

13、出重組t-PA（rt-PA），使大規(guī)模臨床應(yīng)用成為可能。rt-PA進行溶栓治療有以下優(yōu)點：具有選擇性溶栓作用，全身給藥可取得與冠脈給藥相同的效果。對發(fā)病時間較久的血栓（56小時）仍有作用。無抗原性，重復(fù)應(yīng)用效價不減低。生物半衰期短，對全身纖溶系統(tǒng)影響不大。但rt-PA價格昂貴，推廣仍有困難。采用-PA首次靜脈注射15mg，之后的30分鐘內(nèi)再注入35mg，總量50mg。90分鐘冠脈造影再通率很高，但最佳用藥劑量尚在研究中。由于傳統(tǒng)的溶栓藥物半衰期短，給藥方案復(fù)雜，及潛在出血并發(fā)癥而限制了使用。美國Smalling報告三種新型纖溶酶原激活劑，對-PA分子進行改造，開發(fā)出了第三代組織型纖溶酶原激活劑

14、重組變異體瑞替普酶（retepase）、-PA及TNK。這三種新藥表現(xiàn)出比天然-PA更強的溶栓能力。其中瑞替普酶對AMI病人的安全性和療效已被證實，其半衰期長，溶栓能力大，能夠很快實現(xiàn)再灌注，是一種比較理想的溶栓藥。 單鏈尿激酶型纖溶酶原激活劑 SCU-PA單鏈尿激酶型纖溶酶原激活劑是一種鏈糖蛋白，SCU-PA不激活血漿中的纖溶酶原，可在血栓局部發(fā)揮選擇性溶栓作用。靜脈給藥4070mg（1小時內(nèi)）血管再通率可達75%。另外有報道rt-PA與SCU-PA合用，劑量僅用各自的1/51/6即可取得良好效果。尿激酶前體 pro-urokinase尿激酶前體是血漿中發(fā)現(xiàn)的一種自然存在的纖維蛋白溶解激活劑

15、，與比較有更強的選擇性溶栓作用，外周作用弱。由于該藥是一種內(nèi)源性蛋白質(zhì)，故無抗原性。1/2不到分鐘，出血并發(fā)癥少見。 對甲氧苯基化纖溶酶原鏈激酶激活劑復(fù)合物 APSAC對甲氧苯基化纖溶酶原鏈激酶激活劑復(fù)合物是一種鏈激酶與乙?；娜死w溶酶原復(fù)合物。主要在血栓中發(fā)生溶栓作用，外周作用較弱。1/2為105120分鐘，無須靜脈滴注持續(xù)給藥。與SK一樣，可引起體內(nèi)抗體滴度提高長達八個月之久，此期間內(nèi)不能再次使用。也可出現(xiàn)過敏反應(yīng)、低血壓。據(jù)報道，510分鐘內(nèi)靜脈滴注30單位，再通率達68% 72。 三、其它藥物治療 AMI的溶栓治療，顯著降低了病人的死亡率，采用其它藥物治療可以提高AMI的治療效果，這些

16、藥物包括：（）增加再灌注的藥物：如抗血小板的藥物阿斯匹林、抗凝血藥肝素等。可以增強和保持冠脈的再灌注（）減少再灌注損傷的藥物：如抗氧化劑、腺苷、表面活化劑等。（）AMI的輔助治療藥物。 冠心病的外科治療，如冠心病介入治療-經(jīng)皮冠狀動脈形成術(shù)（PTCA）和冠脈搭橋術(shù)（ABG）等，通過改善心肌的供血也取得較好的療效。分子生物學(xué)的發(fā)展，給冠心病的治療帶來了新的希望，如尋找與冠心病發(fā)病密切相關(guān)的高脂血癥的基因，進行針對性的治療，以及在心臟中直接注入血管內(nèi)皮生長因子（PHVEGF165）的 受體阻斷藥 美國耶魯大學(xué)Krumholz 醫(yī)師研究發(fā)現(xiàn)：受體阻斷藥有預(yù)防第二次心梗的作用,接受受體阻斷藥的死亡率比

17、未接受者低14?？梢詼p慢心率、降低心肌收縮力，降低心肌耗氧量，同時將以脂肪酸為主的正常心肌代謝轉(zhuǎn)變?yōu)槠咸烟谴x，從而使心肌需氧量降低。在4小時內(nèi)早期應(yīng)用，可限制梗死面積，緩解疼痛，提高室顫閾值，減少猝死率，長期應(yīng)用，可降低死亡率及再發(fā)梗死。但應(yīng)注意此類藥物具有誘發(fā)和加重心衰的可能，心功能不全和病情變化不穩(wěn)定者不宜使用。應(yīng)用美托洛爾35mg靜脈注射，可每隔15分鐘注射一次，連續(xù)三次，以后口服維持。AMI一星期后，口服美托洛爾，每次25mg，每日二次，作為AMI后的二級預(yù)防。 血管擴張藥 冠狀動脈的某一支閉塞時，由于“冠-冠反射”，可使其余動脈支發(fā)生痙攣，血管擴張劑可打斷“冠-冠反射”，縮小受累心

18、肌面積，改善側(cè)枝循環(huán)，增加梗死區(qū)供血。血管擴張劑，可擴張小動脈和小靜脈，降低心臟前后負(fù)荷，減少心肌耗氧。這類藥包括硝酸酯類、鈣拮抗藥（見心絞痛的臨床治療）。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑 angiotensin convertingenzyme inhibitor （ACEI）【臨床評價】 ACEI是治療AMI的重要藥物，其中卡托普利在國內(nèi)一項大規(guī)模臨床實驗中顯示出對AMI的獨特療效。AMI后，腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)被激活，而腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)在心肌重塑中起著重要作用。心臟幾何形態(tài)的改變是殘存左室功能的主要決定因素，決定著心肌梗死的預(yù)后。通過 阻斷腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)可防止心肌重塑、降低A

19、MI后心力衰竭的發(fā)生。也可減少室性期前收縮、減少梗死面積和心絞痛的發(fā)作，減少再梗死的發(fā)生等。低血壓、對ACEI過敏、心動過緩、房室傳導(dǎo)阻滯、下壁心肌梗死及右室梗死不宜應(yīng)用。 一、硝酸酯類 硝酸酯類(nitrate esters)包括：硝酸甘油（nitroglycerin），硝酸異山梨酯 （isosorbide dinitrate），單硝酸異山梨酯（isosorbide mononitrate），戊四硝酯（pentaerythrityl tetranitrate）。這類藥物作用相似 ，只是顯效快慢和維持時間有所不同，其中以硝酸甘油最常用?！咀饔门c作用機制】 這類藥物在血管平滑肌內(nèi)釋放出活性自由基一氧化氮(NO)，與鳥苷酸環(huán)化酶作用而使之活化，從而促進血管平滑肌cGMP的合成。cGMP依賴性蛋白