精神分裂癥的神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)

1、精神分裂癥的神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)長期以來，人類對精神分裂癥病因及發(fā)病機(jī)制的探索一 直沒有停止。目前，在陳述精神分裂癥的病理生理機(jī)制時，以下三個假說較具影響：1神經(jīng)介質(zhì)及其相關(guān)受體功能異常；2神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育缺陷；3神經(jīng)系統(tǒng) 的退行性變。下面就從這三個假說出發(fā)，對精神分裂癥的神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)作一介 紹。一、精神分裂癥大腦的病理學(xué)改變神經(jīng)影像及病理學(xué)研究提示，起源于大腦的器質(zhì)性疾病存在與神經(jīng)系統(tǒng)的功 能相應(yīng)的解剖學(xué)基礎(chǔ)，如運(yùn)動、感覺功能通過完全獨(dú)立的錐體束、脊髓丘腦束， 投射到皮質(zhì)特定的部位，這些部位出現(xiàn)病變或損傷便會出現(xiàn)相應(yīng)的麻痹或感覺異 常癥狀。而精神異常所涉及腦部結(jié)構(gòu)異?？赡苁菑浬⒌?，其中包括額葉、潁葉

2、、 邊緣葉等區(qū)域。一直以來，并未發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者存在診斷性的神經(jīng)病理學(xué)改 變，與正常人或其它精神疾病有很大程度上的重疊。盡管如此，仍有一些有意義的發(fā)現(xiàn)。這方面的研究主要來自大體病理、 組織學(xué)改變，神經(jīng)生化病理及相關(guān)基 因、蛋白的表達(dá)異常等。一腦大體解剖學(xué)異常腦影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展為在活體研究精神分裂癥的腦結(jié)構(gòu)和功能異常提供了 安全有效的手段。Johnstone(1976)R早應(yīng)用CT檢查了 17例慢性精神分裂癥患者， 發(fā)現(xiàn)有8例患者的側(cè)腦室比正常對照相明顯增大。此后大量研究重復(fù)了這個結(jié)果， 并發(fā)現(xiàn)皮層外表的內(nèi)凹區(qū)域擴(kuò)大。有學(xué)者總結(jié)了以往有關(guān)精神分裂癥側(cè)腦室定量 分析的研究，發(fā)現(xiàn)有四分之三以上的文

3、獻(xiàn)報道精神分裂癥患者側(cè)腦室較正常人要 大，而且這一擴(kuò)大有以下特征：在病人中以連續(xù)正態(tài)分布，具有整體意義；在病 前已經(jīng)存在，并不隨病程的進(jìn)展而增大。MRI具有更高的空間分辨率和比照度，結(jié)果發(fā)現(xiàn)腦容積減少主要發(fā)生在灰質(zhì)， 減少的區(qū)域主要為前額葉、中潁葉、左側(cè)潁上回。Jernigan等的研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者存在丘腦容積縮小及基底節(jié)區(qū)容積增大。大量的MRI資料顯示，與正常對照相比，精神分裂癥存在大腦白質(zhì)彌散性減少，側(cè)腦室、第三腦室容積增加； 盡管大腦皮層縮小與腦室增大程度并無明顯相關(guān)， 但兩者的比值與陽性癥狀關(guān)系 密切。止匕外，精神分裂癥患者親屬大腦皮層及腦室亦有類似的發(fā)現(xiàn)，單卵雙生子研究提示，精神

4、分裂癥患者同卵雙胞胎的皮質(zhì)體積下降而腦室容積增加，這一發(fā)現(xiàn)提示精神分裂癥大腦的這些改變可能受到遺傳因素及癥狀的影響。 近年來，有 研究發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥患者大腦損傷有側(cè)化傾向即： 左半球密度下降；左側(cè)潁葉 明顯小于右側(cè)，海馬旁回左側(cè)小于右側(cè)，而正常人中未發(fā)現(xiàn)此現(xiàn)象；對腦室擴(kuò)大 患者資料進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，以左側(cè)腦室擴(kuò)大明顯，尤其以左下角和左后角為著。諸多尸體解剖結(jié)果提示，精神分裂癥患者大腦重量顯著下降比相同條件下 的正常大腦小5-10%，腦室容積增大，其中潁葉、側(cè)腦室的改變顯著。此外， 在基底節(jié)和邊緣系統(tǒng)均有異常發(fā)現(xiàn)，如蒼白球、豆?fàn)詈?、海馬、海馬旁回的縮??； 同時亦存在一些結(jié)果相反的報道。而薈萃分析結(jié)果

5、顯示，精神分裂癥患者腦室增 大的影響系數(shù)為0.7,即有43%的患者并不與正常人重疊?？傊?，在精神分裂癥的一系列腦結(jié)構(gòu)損害中，最為確切的為側(cè)腦室擴(kuò)大，潁 葉、額葉及皮層下連接的異常。二腦組織病理學(xué)改變早期的一些研究指示，精神分裂癥患者存在不同程度的膠質(zhì)細(xì)胞增生。傳統(tǒng)觀念認(rèn)為，膠質(zhì)細(xì)胞增生與變性疾病密切相關(guān)，而膠質(zhì)細(xì)胞增生缺乏是出現(xiàn)在神 經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育過程中，而不是變性過程，精神分裂癥患者出現(xiàn)膠質(zhì)細(xì)胞增生可能是 由于其它共患疾病所致。但較為經(jīng)典的報道為Scheibel等的發(fā)現(xiàn)：精神分裂癥患 者大腦海馬錐體細(xì)胞排列紊亂，樹突區(qū)域的不規(guī)則排布等。神經(jīng)細(xì)胞 Nissl染色 結(jié)果顯示，海馬錐體細(xì)胞排列紊亂，內(nèi)

6、嗅區(qū)側(cè)皮質(zhì)杏仁核、海馬腳I、II層細(xì)胞密度下降，II層不完全的球狀集聚，皮層深部細(xì)胞的異常集聚，前額葉皮質(zhì) GABA能神經(jīng)元數(shù)量減少；黃遞酶一復(fù)原型輔酶 II免疫組化結(jié)果提示，在皮質(zhì)表 層該類神經(jīng)元減少，而在深層是增多的。近年來，諸多研究重復(fù)說明了精神分裂癥大腦組織學(xué)方面的改變，其中包括大腦皮層、海馬神經(jīng)元的改變及膠質(zhì)細(xì)胞非典型性增生，背側(cè)丘腦神經(jīng)元數(shù)目減少，突觸、樹突標(biāo)記物的減少，白質(zhì)神經(jīng)細(xì)胞分布異常，海馬神經(jīng)元喪失及分層 異常，內(nèi)嗅區(qū)皮質(zhì)Brodmman s area 28發(fā)育異常。支持海馬神經(jīng)元體積減少的證據(jù)較多， 同時發(fā)現(xiàn)這些神經(jīng)元的突觸前，樹突標(biāo)記物SNAP25. complexin

7、 II, MAP-2相關(guān)微管蛋白減少，背外側(cè)前額葉皮質(zhì)、 海馬神經(jīng)元的N-乙酰天冬氨酸NAA減少，丘腦神經(jīng)元數(shù)目減少尤其是內(nèi)側(cè) 背核，微白蛋白肌內(nèi)鈣結(jié)合蛋白陽性丘腦一皮質(zhì)投射神經(jīng)元的 rab-3a- 種突觸蛋白免疫印跡實驗結(jié)果下降證明了這一點。最近，有學(xué)者設(shè)計了電腦一刺激神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)試驗的皮質(zhì)表層細(xì)胞密度下降模型， 并設(shè)計出對詞匯聽覺刺激的簡單認(rèn)知回路。精神分裂癥皮層細(xì)胞喪失導(dǎo)致對詞匯 輸入信息的錯誤識別，這些錯誤識別與幻聽很類似，類似周圍環(huán)境的感受器刺激 可能缺乏真實的視覺或聽覺而被感知。盡管這些神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型不具備生物精確性, 然而它還是可以解釋導(dǎo)致精神分裂癥復(fù)雜癥狀彌散、非特異病理改變的發(fā)生三

8、神經(jīng)生化病理改變抗精神病藥物能有效控制精神癥狀，多巴胺DA受體是這些藥物作用的重要靶受體之一。多巴胺受體屬于 G蛋白結(jié)合受體超家族，其中D2類受體包 括D2、D3、D4，D2受體是大多數(shù)抗精神病藥物的重要靶點，包括典型、非 典型抗精神病藥物，這些受體與 Gi/o偶合，抑止腺甘酸環(huán)化酶生成，但同時能 夠把信號傳給其它效應(yīng)物，包括Kir3通道、涉及血小板衍化分子受體的通路、 調(diào) 節(jié)細(xì)胞外受體激酶及N-甲基-D天冬氨酸NMDA受體的活性。由于影像學(xué)的介入，對這些神經(jīng)介質(zhì)及受體間作用的研究更為直接。傳統(tǒng)抗精神病藥物僅對精神分裂癥的陽性癥狀有效， 而非典型抗精神病藥物對陽性癥狀、 陰性癥狀均有效。應(yīng)用1

9、23I-舊ZM正電子發(fā)射電腦斷層掃描SPECT研究發(fā)現(xiàn)， 精神分裂癥患者應(yīng)用抗精神病藥物治療出現(xiàn)錐體外系副反應(yīng)EPS者，其EPS與多巴胺D2受體的占有率有關(guān)；應(yīng)用典型和非典型藥物治療后，其書寫面積 hand-writing area的減少與D2受體占有率呈線性相關(guān)，并推測可用書寫面積 的減少作為抗精神病治療時D2受體占有情況的臨床指標(biāo)。應(yīng)用 PET對精神分裂 癥進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，未用抗精神病藥物治療者前扣帶回D2受體的潛在結(jié)合率比健康人低12.5%,前扣帶回的D2受體潛在結(jié)合率與BPR印日性癥狀分成正比。提示 精神分裂癥患者前扣帶回D2受體的潛在結(jié)合率較低，非紋狀體區(qū) D2受體功能 可能是精神分裂

10、癥陽性癥狀的基礎(chǔ)。 而最新PET研究結(jié)果亦提示，精神分裂癥患 者多巴胺神經(jīng)遞質(zhì)出現(xiàn)過度活性。 苯丙胺可導(dǎo)致紋狀體多巴胺釋放，增加精神分 裂癥患者紋狀體及多巴胺羥化酶活性及 D2受體密度。對未服用神經(jīng)阻滯劑的患 者資料進(jìn)行薈萃分析亦支持這一結(jié)果。未服用抗精神病藥物的精神分裂癥患者，突觸前代謝DA代謝亦存在障礙，D4受體的密度在精神分裂癥患者升高明顯，而且不受藥物治療的影響?；蛑苯幼饔糜谙俑仕岘h(huán)化酶。5-HT受體在周圍組織及中樞神經(jīng)系統(tǒng)中均能表達(dá)， 在精神分裂癥患者中，皮質(zhì)5-HT2A受體密度下降，5-H1A受體密度增加，而5-HT6 受體無改變。？5-HT遞質(zhì)系統(tǒng)受到重視是因為它是一些新型抗精神

11、病藥物作用環(huán)節(jié)。5-HT受體至少有14個亞型，7個家族；但大多也屬于與 G蛋白連結(jié)受 體超家族。5-HT通過多種途徑傳遞信號，其中包括與 Gi/o結(jié)合抑止腺甘酸環(huán)化 酶、pkc-谷氨酸是顱內(nèi)重要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)， 其結(jié)合的受體主要有兩種類型，離子 型、代謝型，而興奮作用主要是通過三種離子型受體起作用的：NMDA、AMPAKA。精神分裂癥的谷氨酸假說主要是因為NMDA拮抗劑一一使精神癥狀惡化，對這一假說的解釋為興奮性氨基酸的興奮毒性損傷了海馬及皮質(zhì)神 經(jīng)元。谷氨酸系統(tǒng)與多巴胺系統(tǒng)的相互作用， 在神經(jīng)發(fā)育階段對谷氨酸能神經(jīng)元 的分布、修剪，在精神分裂癥患者中，海馬非 NMDA受體表達(dá)下降，在皮質(zhì)某

12、 些NMDA受體的亞單位表達(dá)增加，也有一些研究提示精神分裂癥額葉皮質(zhì)谷氨 酸攝取增加，而釋放減少，與 AMPA受體的改變相矛盾。四有關(guān)蛋白/基因表達(dá)異常由于存在比較明確的證據(jù)說明精神分裂癥大腦細(xì)微結(jié)構(gòu)異常，諸多學(xué)者推測,腦組織某些基因的異常表達(dá)可能對該病有一定影響，并進(jìn)行了一系列研究。一般說來，基因表達(dá)易受到很多因素影響包括內(nèi)部、外部環(huán)境，但最終途徑是影響轉(zhuǎn)錄和翻譯。尸解結(jié)果說明，精神分裂癥患者腦組織存在諸多 mRNA蛋白質(zhì)的表達(dá)異常。有 關(guān)侯選基因的研究涉及突觸功能， 遞質(zhì)系統(tǒng)，神經(jīng)發(fā)育。突觸蛋白表達(dá)減低會導(dǎo) 致皮質(zhì)容積的下降；與神經(jīng)元發(fā)育相關(guān)基因表達(dá)改變亦會影響細(xì)胞的結(jié)構(gòu)、大腦 皮質(zhì)體積、

13、神經(jīng)元的分布與遷移，而遞質(zhì)系統(tǒng)相關(guān)基因的研究，尤其是多巴胺系 統(tǒng)易受到抗精神病藥物治療的影響。1亞單位，泛素羥基末端酯酶L1等。？ 近年來，由于芯片技術(shù)可以同時分析 數(shù)千個基因mRNA的表達(dá)，在精神科亦得到推廣運(yùn)用，并在精神分裂癥患者腦組 織中有一些新的發(fā)現(xiàn)：髓鞘相關(guān)基因失調(diào)節(jié)，導(dǎo)致少軸突細(xì)胞功能紊亂；涉及突 觸可塑性、神經(jīng)元發(fā)育、神經(jīng)遞質(zhì)及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中，基因表達(dá)異常；突觸前功 能調(diào)節(jié)基因表達(dá)水平的變化，包括 N-乙基順丁烯二酰亞胺的致敏因素，和突觸 蛋白。還有一些研究提示與突觸信號相關(guān)基因、 蛋白分解功能相關(guān)基因及其它一 些特殊基因也存在異常表達(dá)：如酪氨酸 -3-單加氧酶、賴氨酸-5-單加

14、氧酶、唾液 酸轉(zhuǎn)移酶、蛋白酶體這方面的信息盡管很重要，但亦增加了我們?nèi)媪私膺@一疾病的復(fù)雜性， 我 們很難確定這些基因表達(dá)的變化是這一疾病的原發(fā)性改變。盡管以上四方面的病理改變大多涉及尸解的結(jié)果， 較為客觀；但它受到諸多 因素的影響，其中包括疾病本身的異質(zhì)性。止匕外，精神分裂癥出現(xiàn)在青年晚期或 成年早期，不會直接導(dǎo)致死亡，然而患者的預(yù)期壽命明顯低于普通人， 其中死亡 原因與普通人群并無差異。尸解病理組織往往取自老年患者，因而諸多陽性發(fā)現(xiàn) 會受到年齡及其它死亡因素的影響。而癥狀發(fā)作時大腦的改變只能通過影像學(xué)進(jìn) 行觀察，但它不能描述大腦細(xì)微結(jié)構(gòu)的改變， 更難到達(dá)分子水平。個別病理標(biāo)本 亦可來自自殺

15、的精神分裂癥患者，但他們只能代表精神分裂癥的某一類型。 另一 重要的混雜因素為抗精神病藥物的治療，尸解結(jié)果及影像學(xué)方面的研究不可防止地受到 這些藥物的影響。二、精神分裂癥神經(jīng)遞質(zhì)及相關(guān)受體的改變該方面的研究主要通過神經(jīng)精神藥理而展開的， 所涉及的神經(jīng)介質(zhì)包括多巴 胺DA、五羥色胺5-HTL去甲腎上腺素NE、乙酰膽堿Ach及谷氨酸 Glu等。多巴胺系統(tǒng)功能異常。腦中多巴胺主要有4條通路：黑質(zhì)紋狀體通路；中腦 邊緣系統(tǒng)通路；中腦皮層通路；漏斗結(jié)節(jié)通路。黑質(zhì)紋狀體通路多巴胺功能與運(yùn) 動功能有關(guān)，當(dāng)受到阻斷時出現(xiàn)錐體外系統(tǒng)副作用； 中腦邊緣系統(tǒng)過高的多巴胺 功能被阻斷，可緩解陽性癥狀；中腦皮層多巴胺功

16、能阻斷增加病人的陰性癥狀； 漏斗結(jié)節(jié)通路阻斷產(chǎn)生泌乳素過度分泌。多巴胺與乙酰膽堿在黑質(zhì)紋狀體通路相 互作用，正常時處于平衡狀態(tài)，多巴胺神經(jīng)元與膽堿能神經(jīng)元有突觸交接，通常多巴胺對乙酰膽堿有抑制作用。DA假說對精神分裂癥特征的解釋為：先出現(xiàn)陰性癥狀后有陽性癥狀一一從 中腦腹側(cè)背蓋部到前額皮質(zhì)的中腦皮質(zhì)通路 DA神經(jīng)元原發(fā)性缺失，或前額皮質(zhì)背外側(cè)D1受體功能原發(fā)性低下，表現(xiàn)為陰性癥狀和認(rèn)知障礙；而后，從前額皮 質(zhì)到邊緣系統(tǒng)的皮質(zhì)邊緣通路先是谷氨酸能神經(jīng)纖維，通過N-甲基-D-天門冬氨酸NMDA受體激動丫 -氨基丁酸GABA能中間神經(jīng)元，最終抑制邊緣系統(tǒng)， 當(dāng)前額皮質(zhì)功能低下時，這種抑制功能減退，邊

17、緣系統(tǒng) DA能主要為D2受體 脫抑制，引起陽性癥狀。先出現(xiàn)陽性癥狀一一大腦發(fā)育成熟前，皮質(zhì)邊緣 NMDA-GABA通路受到損傷，在發(fā)育期，該功能尚能被代償例如增加谷氨酸能 纖維的數(shù)量和成效，但發(fā)育成熟以后，該代償能力不能進(jìn)一步增強(qiáng)，出現(xiàn)失代 償，表現(xiàn)為陽性癥狀，如果這種損傷較重，失代償就早，起病就早；如果這種損 傷輕，失代償就晚，起病就晚，這可解釋：為什么起病越晚，預(yù)后越好。如果皮 質(zhì)邊緣NMDA-GABA通路受到損傷較重，不用社會心理因素促使也可發(fā)?。蝗绻?這種損傷較輕，需有社會心理因素才會誘發(fā)疾病。 起病機(jī)制為社會心理因素刺激 杏仁核興奮，引起強(qiáng)烈情感體驗，并激活由中腦腹側(cè)背蓋部到邊緣系統(tǒng)

18、的中腦邊 緣DA能通路，促進(jìn)邊緣系統(tǒng)DA能神經(jīng)元主要為D2受體脫抑制性興奮，引 起陽性癥狀。這可解釋：為什么由社會心理因素促發(fā)者，預(yù)后較好。當(dāng)中腦邊緣DA 通路功能增強(qiáng)時，由于體內(nèi)平衡機(jī)制，單胺氧化酶活性也相應(yīng)增強(qiáng)，自身氧化活 性增強(qiáng)，自由基增加，后者不斷與膜脂質(zhì)結(jié)合，破壞膜結(jié)構(gòu)，終致膜破裂，神經(jīng) 元死亡，DA能系統(tǒng)功能低下。當(dāng)中腦邊緣DA通路功能低下時，陽性癥狀淡化， 中腦皮質(zhì)DA通路功能低下時，惡化陽性癥狀和認(rèn)知障礙。諸多藥理學(xué)證據(jù)分別闡明了 DA受體不同亞型與精神分裂癥的關(guān)系。單用D1 受體拮抗劑或聯(lián)用D2受體拮抗劑可能抗精神病，給靈長類動物口服D1受體拮抗劑SCH39166,能夠抗精神

19、病且無錐體外系副反應(yīng)；抗精神病藥的臨床效價與 D2受體親和力密切相關(guān)，但不是抗精神病的唯一方法，氯氮平的D2受體結(jié)合率 僅38%63%,而典型抗精神病藥高達(dá)70%90%,但氯氮平的抗精神病效應(yīng)卻優(yōu) 于或等于典型抗精神病藥；基底節(jié)的 D2受體涉及黑質(zhì)紋狀體系統(tǒng)，D3受體涉及 中腦邊緣系統(tǒng)，精神分裂癥的紋狀體腹側(cè) D3受體向上調(diào)節(jié)，導(dǎo)致紋狀體-蒼白球 -丘腦-皮質(zhì)邊緣環(huán)路功能改變，引起精神病癥狀，抗精神病藥可能通過下調(diào)D3受體治療精神病癥狀；尸檢發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥病人死后腦組織D4受體增加，有學(xué)者推測氯氮平可能通過阻斷 D4受體而抗精神病，但用選擇性 D4受體拮抗劑 L-745、870治療精神分裂癥

20、療效并不明顯。5-羥色胺系統(tǒng)功能異常。在精神分裂癥的病理改變中已闡述，即精神分裂癥 患者的前額皮質(zhì)5-HT2A受體密度減少而5-HT1A受體密度增加。5-HT2A受體能 抑制DA合成和釋放，精神分裂癥的前額皮質(zhì) DA能受體原發(fā)性降低，出于平衡 需要，5-HT2A受體代償性密度降低，而5-HT1A受體與5-HT2A受體功能拮抗， 與5-HT2A受體密度降低的反應(yīng)一致，5-HT1A受體密度相應(yīng)增加。藥理學(xué)方面的研究也提供了有力證據(jù)?？?5-HT2A受體藥物利坦舍林通過抗 5-HT2A受體激活中腦皮質(zhì)DA通路，改善陰性癥狀和認(rèn)知功能；非典型抗精神病 藥如氯氮平、維思通和奧氮平等既抗 D2受體，又抗5

21、-HT2A受體，故對陽 性、陰性和認(rèn)知癥狀均有效；5-HT3受體拮抗劑昂丹司同能抑制大鼠伏膈核屬 邊緣系統(tǒng)的DA功能亢進(jìn)，因此可能具有抗精神病作用；維思通是5-羥色胺、多巴胺平衡拮抗劑SDAI,可阻斷D2受體，治療陽性癥狀，阻斷5-HT2A受體， 治療陰性癥狀，阻斷5-HT2A受體與阻斷D2受體之比為25： 1,使錐體外系副反 應(yīng)最小。乙酰膽堿系統(tǒng)異常。精神分裂癥前驅(qū)期，Ach在幾個腦區(qū)內(nèi)都有抗DA能效應(yīng)，此期DA能增加，出于平衡需要，Ach也代償性增高，以遏制 DA能效應(yīng)。 但Ach自身能引起陰性癥狀，因此主要表現(xiàn)為情感遲鈍和行為退縮等癥狀；.精神分裂癥急性期，DA進(jìn)一步增加，Ach失代償，

22、引起陽性癥狀，故此期主要表 現(xiàn)為幻覺妄想等癥狀，并掩蓋了 Ach增高引起的陰性癥狀。如果這時不用抗精神 病藥治療，抗膽堿藥可使Ach進(jìn)一步失代償，惡化陽性癥狀。精神分裂癥慢性期， 用抗精神病藥阻斷DA能，治療陽性癥狀，但增高的 Ach恢復(fù)比DA慢，故此期 主要表現(xiàn)為陰性癥狀和精神病后抑郁。由于這時DA能已恢復(fù)正常，故再用抗膽堿藥不會惡化 陽性癥狀，而且能改善陰性癥狀。擬膽堿藥能夠輔助治療陽性癥狀，通過抑制 DA能而強(qiáng)化抗精神病效應(yīng)。如 氯氮平是部份毒蕈堿M1/M4受體激動劑，可能解釋它對難治性陽性癥狀的有效 性；此外抗膽堿藥還能夠改善陰性癥狀，擬膽堿能導(dǎo)致陰性癥狀或使原有的陰性 癥狀加重，用M

23、1受體拮抗劑biperi-den能改善陰性癥狀。在精神分裂癥急性期， 由于抗膽堿藥能惡化陽性癥狀，因而，一般認(rèn)為，只有與抗精神病藥合并運(yùn)用才 較為安全。在精神分裂癥治療穩(wěn)定期，長期服用抗膽堿藥盡管不會惡化陽性癥狀， 但可能會增加遲發(fā)性運(yùn)動障礙危險性。去甲腎上腺素的異常。尸檢發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥患者腦組織 NE及其代謝物3- 甲氧基4-羥基苯乙二醇（MHPG旅度升高；腦脊液中NE或MHPG升高；血漿NE 濃度升高。但不同研究所報道的結(jié)果不很一致， 而且容易受到其他因素影響，如 交感神經(jīng)興奮或服用精神藥物等。止匕外，精神分裂癥病人的突觸前膜a 2受體功 能降低。使用a 2受體激動劑可樂寧，導(dǎo)致精神分裂

24、癥病人血漿 MHPG濃度下降 的比正常人為少；使用a 2受體拮抗劑育亨賓，導(dǎo)致精神分裂癥病人血漿 MHPG 濃度增加的比正常人為多。突觸前膜a 2受體功能降低，其結(jié)果是促進(jìn) NE合成 和釋放，這與精神分裂癥的NE能亢進(jìn)假說相一致。抗NE能藥物用于輔助治療精神分裂癥，高劑量心得安可能強(qiáng)化典型抗精神 病藥的療效；可樂寧對精神分裂癥的某些癥狀有中度療效；不典型抗精神病藥阻 斷突觸前膜a 2受體，促進(jìn)前額皮質(zhì)NE釋放，可能緩解陰性癥狀；阻斷突觸后 膜a 1受體，可能強(qiáng)化中腦邊緣通路的抗 DA能效應(yīng)，加強(qiáng)DA阻止劑對陽性癥 狀的治療。谷氨酸系統(tǒng)異常。動物研究發(fā)現(xiàn)，單次低劑量使用苯環(huán)己哌噬，扣帶回后部的

25、錐體神經(jīng)元出現(xiàn)可逆性空泡損害；當(dāng)持續(xù)應(yīng)用4天或給予高劑量時，扣帶回后部、 頂、潁、梨狀皮質(zhì)，鼻內(nèi)側(cè)皮質(zhì)、杏仁核、舟狀帶和海馬都可出現(xiàn)神經(jīng)元死亡。 諸多研究說明，精神分裂癥患者存在谷氨酸神經(jīng)遞質(zhì)異常，主要表現(xiàn)為Glu能低下。正常人服用苯環(huán)己哌噬，能阻斷Glu的NMDA受體，引起類精神分裂癥陽 性和陰性癥狀；不服藥的精神分裂癥病人使用NMDA拮抗齊J Ketamine使其陽性、 陰性和認(rèn)知癥狀惡化；縮膽囊素是Glu神經(jīng)元中的一種神經(jīng)活性肽，精神分裂癥 潁葉的縮膽囊素免疫反應(yīng)性降低；而大多精神分裂癥患者海馬Glu受體或受體基 因表達(dá)均降低。此外，當(dāng)紋狀體丘腦 NMDA通路功能低下時，經(jīng)丘腦的感覺沖

26、動發(fā)出增多，引起皮質(zhì)的單胺遞質(zhì)活性增強(qiáng)。前額皮質(zhì)5-HT增強(qiáng)時，通過激動5-HT2A受體而抑制DA釋放，導(dǎo)致前額皮質(zhì)D1受體功能下降，引起陰性癥狀和認(rèn)知障礙； 前額皮質(zhì)功能減弱時，皮質(zhì)邊緣 NMDA-GABA通路功能低下，邊緣系統(tǒng) DA能增 強(qiáng)，引起陽性癥狀。當(dāng)NMDA受體功能持續(xù)低下時，引起腦結(jié)構(gòu)損害，出現(xiàn)不可逆性 陰性癥狀和認(rèn)知障礙。某些氨基酸能提高谷氨酸能遞質(zhì)系統(tǒng)功能，從而到達(dá)治療精神分裂癥的目 的。：谷氨酸是興奮性氨基酸，通過激動 NMDA受體可能治療精神分裂癥但持 續(xù)使用可引起神經(jīng)損害；甘氨酸和D-環(huán)絲氨酸分別是NMDA-甘氨酸位點的激動 劑和部份激動劑，能改善陰性癥狀；D-絲氨酸是

27、強(qiáng)效NMDA-甘氨酸位點激動劑， 能改善陽性、陰性和認(rèn)知癥狀。止匕外，氯氮平在前額皮質(zhì)和伏膈核能刺激Glu釋放，阻斷苯環(huán)己哌噬引起的神經(jīng)毒性損害，衰減 Ketamine引起的陽性癥狀，但 不改變陰性、偏執(zhí)和抑郁癥狀。Y-氨基丁酸異常。精神分裂癥患者存在 GABA能低下。精神分裂癥海馬和 扣帶皮質(zhì)的GABA能神經(jīng)元標(biāo)記缺失；2精神分裂癥的前額皮質(zhì)GABA合成酶和谷 氨酸脫竣酶的mRNA濃度降低;3邊緣皮質(zhì)區(qū)GABAA率二氮 類受體結(jié)合與精神 分裂癥的幻覺妄想嚴(yán)重度呈負(fù)相關(guān)。2.精神分裂癥的GABA能假說:在腦發(fā)育成熟 以前,GABA能中間神經(jīng)元已受損害，當(dāng)時尚處于靜止?fàn)顟B(tài)，到發(fā)育后期，這種缺損通

28、 過上一級的Glu能纖維數(shù)量和成效增加所代償，如果失代償，就表現(xiàn)為精神病癥狀 1。3.擬GABA能治療精神分裂癥 律二氮 類藥物和巴比妥類藥物能結(jié)合 GABAA 大分子復(fù)合物，改善NMDA受體功能低下所引起的精神病癥狀。機(jī)制可能 是:NMDA受體激動 GABA能,能維持正常精神狀態(tài)，當(dāng)NMDA受體功能低下 時,GABA能系統(tǒng)繼之功能下降，出現(xiàn)精神病癥狀，苯二氮 類藥物和巴比妥類藥物 激動GABA能，從而改善精神病癥狀?？墒牵瑪MGABA能藥物并不能改善精神分裂 癥。15個研究有14個發(fā)現(xiàn),GABAA激動劑、GABAB激動劑和GABA轉(zhuǎn)移酶抑制 劑對精神分裂癥無效，提示單用GABA能低下來解釋精神

29、分裂癥的發(fā)生機(jī)制可能 過于簡單化。三、精神分裂癥與神經(jīng)發(fā)育異常精神分裂癥的神經(jīng)發(fā)育障礙假說認(rèn)為該病的發(fā)生可能與神經(jīng)發(fā)育障礙有關(guān)。 一些研究發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥患者在出現(xiàn)明顯癥狀之前便已存在某些病理及臨床方 面的輕度異常；其異常可能源于胚胎時期的神經(jīng)發(fā)育障礙。一方面可能與母孕期 及嬰幼兒期暴露于某些神經(jīng)發(fā)育危險因素有關(guān)，另一方面遺傳因素也可能構(gòu)成個 體易患的基礎(chǔ)；而且二者之間存在復(fù)雜的相互作用關(guān)系。值得注意的是精神分裂 癥的這些腦結(jié)構(gòu)異?？梢娪诔醮伟l(fā)病的病人，并且經(jīng)過多年隨訪發(fā)現(xiàn)其腦結(jié)構(gòu)異 常不隨病程的進(jìn)展而加重。通過對精神分裂癥正常親屬的研究發(fā)現(xiàn)其中一些個體 存在與患者類似的異常表現(xiàn):精神分裂癥患

30、者及正常同胞與正常對照相比，腦室顯著增大；組織學(xué)研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者腦皮層的神經(jīng)元目并未減少，腦皮層體積的縮小主要源于細(xì)胞密度的增加，這些改變在相關(guān)的腦區(qū)域是一致的，如海馬、 內(nèi)側(cè)嗅皮層、額葉及扣帶回皮層。存在這些改變的同時缺乏典型的神經(jīng)系統(tǒng)退行 性改變的特征，因而推測組織學(xué)改變更傾向于神經(jīng)發(fā)育源性，而難以用神經(jīng)系統(tǒng)退行性障礙來解釋。關(guān)于軸突、樹突、神經(jīng)突觸及其相關(guān)蛋白定量研究發(fā)現(xiàn)神經(jīng) 元間的聯(lián)絡(luò)異常。對細(xì)胞結(jié)構(gòu)細(xì)胞骨架蛋白表達(dá)的研究結(jié)果提示，在中潁葉、內(nèi)側(cè)海馬、海馬旁回、內(nèi)側(cè)嗅皮層、前額葉和扣帶回皮層存在神經(jīng)元位置、排列和 分層異常。而神經(jīng)細(xì)胞遷移、排列過程主要發(fā)生在胚胎時期。例如丘腦的發(fā)

31、生及核團(tuán)分化發(fā)生于孕1016周，并形成其傳入及傳出神經(jīng)聯(lián)絡(luò)。早期發(fā)生的神經(jīng) 細(xì)胞離開腦室區(qū)、基盤和皮層下白質(zhì)區(qū)最終到達(dá)皮層灰質(zhì)區(qū)。神經(jīng)系統(tǒng)煙酰胺腺 喋吟二核甘酸復(fù)原酶（NADPHd）和神經(jīng)微管相關(guān)蛋白是胚胎個體發(fā)生程序的兩個 重要指標(biāo)。NADPHd陽性的神經(jīng)細(xì)胞通常于孕1315周出現(xiàn)于額葉皮層的皮層 下區(qū)域，于17周之前基本限定于基盤區(qū)域， 至2024周才進(jìn)入皮層區(qū)。神經(jīng)生 長相關(guān)蛋白GAP43是一種腦發(fā)育過程中高表達(dá)的細(xì)胞膜磷蛋白。精神分裂癥患 者在包括額葉在內(nèi)的有關(guān)皮層區(qū)域內(nèi)該蛋白的水平升高。而GAP43本身于孕13周時在神經(jīng)細(xì)胞分化生長過程中表達(dá)，并于孕 16周進(jìn)一步增加。近來一些研究

32、發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者前額葉皮層及潁葉皮層內(nèi) 包括海馬、海馬旁回及內(nèi)側(cè)嗅皮 層上述神經(jīng)元密度下降，而在皮層下白質(zhì)中密度增高。這些神經(jīng)原分布的異常 表現(xiàn)也提示精神分裂癥的發(fā)病機(jī)制更傾向于神經(jīng)發(fā)育障礙而非神經(jīng)退行性過程。精神分裂癥患者病前便存在輕度生理異常及個性、社會適應(yīng)障礙。發(fā)育異常 除涉及腦組織外其他器官，尤其是頭面部以及由外胚層發(fā)育而來器官的一些細(xì)微 改變，這主要與孕期前三個月神經(jīng)發(fā)育障礙有關(guān)。 諸多研究提示精神分裂癥患者 腭部升高。而Lane等對較大樣本的精神分裂癥患者及正常對照進(jìn)行人體測量量 表評定，研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者除腭部升高外還表現(xiàn)出中面部及下面部的狹窄 和伸長；上眶凹退或突出、內(nèi)眥

33、贅皮、眼裂下斜、鼻翼不對稱、唇耳距離增加、 嘴的寬度減小、耳廓突出、耳葉小、手掌長、小指內(nèi)屈、橫紋掌等。此外，不同 性別具體表現(xiàn)也存在一定差異，男患者多表現(xiàn)口部異常，而女患者往往還出現(xiàn)頭 圍異常。神經(jīng)發(fā)育異常的同時也表現(xiàn)出病前某些神經(jīng)功能、個性異常及社會適應(yīng) 障礙。有學(xué)者通過觀察患者童年時期家庭錄象發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥患者在童年期便 存在神經(jīng)運(yùn)動異常，表現(xiàn)為舞蹈樣運(yùn)動及上肢異常姿勢。前瞻性出生隊列研究發(fā) 現(xiàn)精神分裂癥患者在童年期便表現(xiàn)出有別與正常兒童的傾向，如：尿床超過 3 歲；7歲時表現(xiàn)視覺協(xié)調(diào)能力低下；11及16歲表現(xiàn)運(yùn)動協(xié)調(diào)能力差、笨拙等。 另外一些研究發(fā)現(xiàn)父母患精神分裂癥的高風(fēng)險子女中神經(jīng)

34、運(yùn)動發(fā)育延遲，運(yùn)動缺乏熟練性及神經(jīng)系統(tǒng)軟體征的情況較多。多數(shù)關(guān)于精神分裂癥患者病前個性及社 會適應(yīng)的研究發(fā)現(xiàn)，患者在其鮮明的精神病性癥狀出現(xiàn)之前的兒童青少年期便表 現(xiàn)出一些個性偏離及社會適應(yīng)困難。 通過對患者母親的會面及問卷調(diào)查， 發(fā)現(xiàn)精 神分裂癥患者與其正常同胞相比存在社會適應(yīng)障礙及更嚴(yán)重的分裂型個性傾向； 前瞻性研究進(jìn)一步探討了這一問題， 與正常人相比，精神分裂癥患者有這樣的特 點：4歲和6歲時孤獨(dú)傾向增加；13歲時自我評價的社交自信感較低；在老師的 評價中社交焦慮感增加；7歲時表現(xiàn)出明確的社會適應(yīng)功能障礙，而且過份外向的行為男性比女性更加顯著；在 7歲、11歲及16歲均表現(xiàn)出學(xué)業(yè)能力缺損

35、， 包括語言及非語言智能、閱讀能力以及數(shù)學(xué)能力。胚胎及嬰幼兒期的神經(jīng)發(fā)育風(fēng)險因素可能導(dǎo)致精神分裂癥患者的腦組織結(jié) 構(gòu)異常，而且為發(fā)育源性。有學(xué)者系統(tǒng)比較了精神分裂癥患者與性別及出生地配 對的正常人出生記錄，結(jié)果發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者組高度非理想情況包括7個危 險因素：分娩年齡、毒血癥征象、早破水超過 12小時、工具助產(chǎn)、小頭圍、出 生體重增加；而且患者組中出生體重身長不適合以及小頭圍的發(fā)生率較高。母孕產(chǎn)期營養(yǎng)不良可以造成神經(jīng)發(fā)育缺陷。 二戰(zhàn)時發(fā)生在荷蘭的冬季饑荒在時間上 有明確的起止界限，對所涉及的人口有完整的食物配給記錄。分析這一地區(qū)該時 期出生的所有個體發(fā)現(xiàn)，母孕期暴露于營養(yǎng)缺乏者顯著增加了患

36、精神分裂癥的危 險性一些流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)母孕期暴露于流感病毒與子女成年后發(fā)生精神分裂 癥有關(guān)。其病理過程可能為胎兒或母親對病毒反應(yīng)所產(chǎn)生的抗體對中樞神經(jīng)系統(tǒng) 的損害。一些關(guān)于精神分裂癥患者出生季節(jié)的研究發(fā)現(xiàn)在精神分裂癥患者中冬春 季節(jié)即12月至3月出生者所占比例多于其它季節(jié)出生的百分之十。有人推 測其原因為冬季出生的嬰兒有更多的時機(jī)發(fā)生細(xì)菌或病毒感染。由此可以看出， 嬰幼兒期的產(chǎn)科合并癥，母孕產(chǎn)期營養(yǎng)不良、缺乏母乳喂養(yǎng)、病毒細(xì)菌感染，孕 婦在妊娠期吸煙、飲酒、接觸毒物等可能通過影響胎兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育增加子女成 年后患精神分裂癥的可能性。神經(jīng)營養(yǎng)因子參與了從神經(jīng)管閉合到最終成熟的整個過程，包括：神

37、經(jīng)細(xì) 胞增殖、星型膠質(zhì)細(xì)胞增殖、神經(jīng)元遷移、軸索增殖、神經(jīng)元凋亡、軸突磷脂化、 樹突剪切等。這些過程均開始于母孕期，但軸索增殖、軸突磷脂化和樹突剪切將 持續(xù)到出生后。新近研究說明神經(jīng)營養(yǎng)因子與神經(jīng)系統(tǒng)的增殖、存活、分化、遷 移有關(guān)。神經(jīng)營養(yǎng)因子家族成員較多，它們在神經(jīng)發(fā)育過程中起重要作用。 研究 發(fā)現(xiàn)不同的神經(jīng)營養(yǎng)因子對神經(jīng)系統(tǒng)的作用存在種類和部位特異性。如：NGF、NT-3和BDNF的表達(dá)在皮層最高；N3表達(dá)的特異部位為CA1CA2以及齒狀回；BDNF的特異表達(dá)位于CA3; NT-3在海馬和小腦以外的部位表達(dá)很低，而NGF 和BDNF卻在皮層表達(dá)；這三種神經(jīng)營養(yǎng)因子都在中腦的多巴胺能神經(jīng)系統(tǒng)

38、表達(dá)。 從受體的基因表達(dá)來看，海馬的神經(jīng)元只對 BDNR NT-3和NT-4有反應(yīng)，而對 NGF卻沒有反應(yīng)。同在海馬區(qū)域內(nèi)，NT-3可增加表達(dá)鈣結(jié)合蛋白神經(jīng)元的數(shù)量， 而BDNF和NT-4主要增加乙酰膽堿酯酶陽性神經(jīng)元的數(shù)量。神經(jīng)營養(yǎng)因子、其 受體以及有關(guān)的生長因子家族系列與神經(jīng)組織生長發(fā)育關(guān)系密切，因而有一些研究探索它們同精神分裂癥的關(guān)系。研究結(jié)果提示精神分裂癥的某些類型可能與某 些神經(jīng)營養(yǎng)因子的基因編碼有關(guān)。如：在日本群體中研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者 NT-3基因啟動區(qū)二核甘酸重復(fù)等位基因片段 A3/147bp雜合或純合的時機(jī)增加； NT-3基因編碼區(qū)的錯義突變 Gly63-Glu63與嚴(yán)重的

39、精神分裂癥發(fā)病年齡小于25 歲，病期持續(xù)10年以上者有關(guān)。在白人群體中的研究得到了近似的結(jié)果。 此外， 人們還試圖探索其它種類的神經(jīng)營養(yǎng)因子及有關(guān)生長因子如BDNF、CNTF和GDNF等的基因編碼與精神分裂癥的關(guān)系，但迄今為止尚未發(fā)現(xiàn)較明確的線索。四、精神分裂癥大腦的神經(jīng)元變性最早推測精神分裂癥患者大腦存在神經(jīng)元變性來源于對精神分裂癥癥狀特 征的分析：1起病的階段性，精神分裂癥多起病于青壯年，病程遷延，緩慢進(jìn) 展。這一特點與許多變性性疾病類似，如阿爾滋海默病、帕金森病、肌萎縮性側(cè) 索硬化等，在疾病發(fā)生、發(fā)展過程中，某些基因、調(diào)控蛋白在生命周期的不同階 段的表達(dá)數(shù)量會自然調(diào)節(jié)；2總結(jié)局的不可逆性

40、，對大多精神分裂癥患者來說， 服藥精神癥狀會有一定緩解，停藥便會復(fù)發(fā)，但最終難于防止走向衰退，這用神 經(jīng)元的退行性變、凋亡能很好解釋；3病因的異源性，精神分裂癥的發(fā)生可由 多種原因介導(dǎo)，但其中共同必然的途徑為諸多因素所制的細(xì)胞的變性與凋亡；4多種生化遞質(zhì)學(xué)說的不完善性與藥物作用機(jī)制的復(fù)雜性，這一特性可用神經(jīng)元凋 亡的信號調(diào)控解釋。DA、5-HT、Glu、GABA等功能異常，非典型抗精神病藥作用部位的 不典型，均間接反映了可能并非某類神經(jīng)元的異常， 可能是調(diào)控這些神經(jīng)元的生 長、發(fā)育、分化、連接的調(diào)控信號異常所致。有關(guān)精神分裂癥大腦病理學(xué)研究提示，精神分裂癥患者存在大腦結(jié)構(gòu)改變， 有學(xué)者指出，這

41、些病理改變可能由早期固定的腦損傷和發(fā)育成熟過程中神經(jīng)細(xì)胞 的變化所致，涉及的部位廣泛，幾乎包括大腦的所有區(qū)域，尤其是海馬、額葉、 潁葉皮層、小腦、丘腦。其最直接的證據(jù)為腦室的擴(kuò)大，相應(yīng)部位的白質(zhì)體積及 海馬容積下降；相關(guān)研究涉及神經(jīng)元前體、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的增生、遷移，軸突、 樹突的增生，神經(jīng)元的髓磷脂化，突觸修剪和神經(jīng)細(xì)胞的程序性死亡。，膠質(zhì)細(xì)胞增生是以往存在炎癥反應(yīng)的標(biāo)志，這說明，神經(jīng)系統(tǒng)以往受到損傷，而組織學(xué) 的改變亦不能答復(fù)以上問題。一個尚未發(fā)育完全的神經(jīng)元，在有發(fā)育疾病或缺乏充分刺激的情況下， 得不 到完全的發(fā)育，在正常情況下可充分發(fā)育，但發(fā)生退行性疾病后，神經(jīng)元便會退 化成發(fā)育不完全的形態(tài)。神經(jīng)元的樹突有一個自動維護(hù)保養(yǎng)機(jī)制， 將廢用或老化 的樹突修剪掉。當(dāng)自動維護(hù)保養(yǎng)機(jī)制發(fā)生錯誤，修剪過程失控，則神經(jīng)元被修剪 過度而致死。這種情況發(fā)生在退行性疾病時。而精神分裂癥可能由此導(dǎo)致。研究證明，雌激素對神經(jīng)元由保護(hù)作用，而精神分裂癥癥狀的波動與體內(nèi)雌激素 的水平密切相關(guān)，女性患者中，病人的精神癥狀隨月經(jīng)周期變化；NCA