基于風險確定驗證范圍和驗證程度的必要性-以粉針生產

1、.：.；I摘 要 自2002年美國FDA提出的21世紀以風險為根底的CGMP以來，以風險為根底的法規(guī)體系和質量管理體系已逐漸廣泛運用于歐洲、美國、日本等全球各醫(yī)藥衛(wèi)生領域。中國SFDA2021年發(fā)布的中也引進了風險管理程序，要求建立以風險為根底的質量管理體系。并明確提出應基于風險確定驗證范圍和驗證程度。本文以一條粉針注射劑消費線為例，經過分析粉針劑消費線的組成和影響要素和對驗證的需求，講述經過風險管理程序如何確定出該消費線的驗證范圍和程度，確證基于風險確定驗證范圍和驗證程度是有效和必要的。基于風險確定驗證范圍和驗證程度，可以將有限的資源著重于確認該消費線重要的或關鍵的組成及影響要素，從而確保產

2、質量量，實現驗證應有的目的和價值。關鍵詞：風險；驗證范圍；驗證程度；粉針劑The necessity To Define the Validation Scope and Degree Based on Risk-Take the Powder Injection Production Line For ExampleSince “Pharmaceutical CGMP for 21st Century Based On the Risk was proposed by US FDA in 2002, Regulation and Quality system based on risk is

3、 increasingly wide utilized in Europe, USA, Japan and almost globally healthcare industry. Recently issued Chinese SFDA GMP 2021 also introduced the risk management program. The Quality System Based On Risk is required, and also make it clear that should define the validation scope and degree based

4、on risk.The thesis takes a powder injection production line for example, describe how to define the scope and degree of the validation work by analysis the powder injection production line component s, quality impact elements, and the validation requirements, then to prove that it is effective and n

5、ecessary to define the validation scope and degree based on the risk. Define the validation scope and degree based on the risk can focus the limited resources to qualify or validate the important or critical components or quality impact elements, to ensure the products quality and realize the goal a

6、nd value of validation finally.Key Words: Risk, Validation scope, Validation Degree, Powder Injection目錄 TOC o 1-3 h z u HYPERLINK l _Toc352627804 第一章 前言 第一章 前言中國食品藥品監(jiān)視管理局2021年發(fā)布的第一百三十八條規(guī)定：“企業(yè)該當確定需求進展確實認和驗證任務，以證明有關操作的關鍵要素可以得到有效控制。確認或驗證的范圍和程度該當經過風險評價來確定。 1這應該說是2021年修訂版GMP的一大變化之一以風險為根底?！耙燥L險為根底的CGMP基可追溯

7、至美國FDA2002年提出“Pharmaceutical CGMPs for 21st Century，并于2004年最終發(fā)布稱作“最終發(fā)布稱作“Risk-based Approach CGMPs文稿。該文件鼓勵建立和實施以關鍵環(huán)節(jié)的風險管理為根底的質量保證體系。初次在風險管理的根底上提出質量源于設計的理念“Build quality into product。該文件鼓勵建立和實施以關鍵環(huán)節(jié)的風險管理為根底的質量保好的產品首先是設計出來的，然后是消費或驗證出來的，最后才是檢驗出來的。隨后，ICH在Q系列中添加了Q8、Q9和Q10，將質量保證體系提升至“以風險為根底的法規(guī)架構。其中Q9質量風險管

8、理于2003年立項，2005年11月發(fā)布；2006年美國、歐洲和日本進入實施階段；2006年至2021年，以風險為根底的質量管理體系和法規(guī)體系成為企業(yè)和法規(guī)監(jiān)管機構的任務重點，廣泛運用于藥品消費的消費和質量管理的各個環(huán)節(jié)。我國在2021年新修訂的藥品消費質量管理規(guī)范中也明確援用風險管理工具。驗證作為藥品消費和質量管理中的一個環(huán)節(jié)，同樣也明確要求運用風險評價工具，確認驗證的范圍和驗證程度。本文以注射粉針劑消費工藝為例，經過分析其消費工藝，分析法規(guī)規(guī)范以及粉針注射劑線特定的對驗證任務的需求，運用風險評價的方法確定其嚴重范圍和驗證程度，從而確證以風險為根底確認驗證范圍和驗證程度是有效和必要的。第二章

9、 粉針劑產質量量屬性和消費工藝分析2.1 粉針劑產質量量屬性粉針注射劑產品是將符合規(guī)范要求的藥物粉末在無菌條件下、采用無菌消費工藝直接分裝于曾經完成干凈和滅菌的容器內，然后密封2。粉針劑作為注射藥品，對無菌、熱原和純度等質量目的有較高要求。為了確保患者用藥平安、有效、均一和穩(wěn)定，粉針劑產品的關鍵質量屬性CQA有：含量裝量，裝量差別、可見異物、不溶性微粒、有關物質、無菌、熱原/細菌內毒素等。2.2 粉針劑產品消費工藝粉針劑產品的消費工藝普通采用的是非最終滅菌的無菌操作工藝，將符合要求的藥物粉末在無菌條件下，分裝于曾經干凈滅菌的容器內，然后密封。簡要工藝流程如以下圖所示：粉針注射劑消費主要工藝步驟

10、描畫如下2：包材注射劑瓶、膠塞和鋁蓋的清洗滅菌：注射劑瓶西林瓶在洗瓶機用注射用水清洗，過濾后干凈緊縮空氣吹干，經過隧道烘箱高溫干熱滅菌、去除熱原；瓶子密封用膠塞清洗干凈、滅菌；假設購買的是免洗膠塞，那么不用清洗，直接滅菌后運用；鋁蓋按一定方式濕熱滅菌或其他適宜方式處置干凈。藥粉分裝、壓塞：無菌藥粉經分裝機分裝到西林瓶中，及時壓塞。必要時填充氮氣或其他惰性氣體，維護產品，確保產質量量穩(wěn)定。粉針劑的消費工藝中心就是藥粉的分裝、壓塞和密封。分裝機的分裝過程中，產品裝量應穩(wěn)定可靠，裝量差別控制在要求的范圍內，確保每支藥品裝量準確，質量均一。在分裝過程中，無菌粉末處于暴露形狀，風險最高。為了最大限制降低

11、產品污染風險和提高無菌保證度，前期需求對分裝工藝所用的一切容器、器具進展清洗和滅菌，并要求藥粉暴露的環(huán)境干凈級別到達A級、處于B級背景維護下；無菌分裝人員經過無菌操作工藝的培訓；等一系列的消費預備和質量控制任務。軋蓋：用軋蓋機將注射劑瓶西林瓶和膠塞用鋁蓋密封，確保產品密閉。軋蓋前的產品形狀被視為非完全密封形狀，應對其所處的環(huán)境加以控制，GMP規(guī)范要求應在A級送風環(huán)境維護下轉移和軋蓋。目檢：檢查已軋好蓋的產品的完好性，檢查瓶內能否引入異物，產品外觀等，剔除有異物、外觀異常和鋁蓋松動的產品。外包裝：對已分裝并密封的、目檢合格的“瓶-塞-蓋產品進展貼簽、裝盒，加放闡明書，裝箱和入庫。從粉針劑工藝流程

12、可以看出，粉針劑是將無菌粉末無菌分裝成制劑并完成包裝，因此對于粉針制劑的廢品而言，其質量很大程度上依賴于原料無菌粉末的質量、消費工藝和環(huán)境控制的無菌保證程度。2.3 粉針劑消費線組成和影響要素為了實現粉針劑產品的消費，并能有效控制產品的質量，一條粉針劑消費線必要的組成系統(tǒng)和影響要素可概括為：人員、廠房、設備、公用系統(tǒng)、設備、物料、及其相關的輔助和監(jiān)控設備、控制措施等。這些組成系統(tǒng)和影響要素都或多或少的會對產品的質量產生影響。一條粉針劑消費線的組成和影響要素可如以下圖所示：圖2.3.1：粉針劑消費線組成和影響要素表示圖粉針劑消費線組成和影響要素舉例：表2.3.1：粉針劑消費線組成和影響要素表序號

13、組成或影響要素描畫和舉例人員消費操作人員、質量控制人員、人員素質、人員認識等物料無菌粉末原料藥、西林瓶、膠塞、鋁蓋等方法分裝工藝、膠塞的清洗和滅菌處置、西林瓶的清洗滅菌和除熱原工藝等環(huán)境干凈區(qū)環(huán)境、干凈廠房、設備、空調凈化系統(tǒng)等設備分裝機、洗瓶機、隧道烘箱、軋蓋機、滅菌柜等丈量裝量測定、物料檢驗、產質量量檢測、環(huán)境監(jiān)測等第三章 粉針劑消費線驗證需求分析3.1 驗證概述/目的對于藥品消費企業(yè)，無論是消費什么劑型的產品，無論是藥品消費企業(yè)的消費部門還是質量部門，要想在競爭日益猛烈的市場中繼續(xù)生存下去，那么就得以較低的本錢消費出具有一定質量的產品。因此，為了滿足法規(guī)規(guī)范、質量保證和本錢等方面的要求，

14、藥品消費企業(yè)都很關懷所采用的消費工藝能否可以繼續(xù)穩(wěn)定地消費出符合預定要求的質量規(guī)范的藥品。驗證那么能促使工藝優(yōu)化和改良、保證產質量量、提高消費率和降低本錢，促進藥品消費企業(yè)實現其期望，繼而促進企業(yè)能在市場中堅持良好的競爭力生存下去。3.1.1 驗證的定義：驗證的定義可追溯至1970s，定義有很多種。 FDA于1987年發(fā)布的將驗證定義為：“Validation: Establishing documented evidence which provides a high degree of assurance that a specific process will consistently

15、produce a product meeting its pre-determined specifications and quality attributes. 3驗證隨著消費技術的不斷開展和逐漸的廣泛和深化的實施，逐漸分作了兩部分：設備設備確實認和工藝的驗證。2021年SFDA發(fā)布的 中即把驗證和確認別分開來，定義如下：驗證證明任何操作規(guī)程或方法、消費工藝或系統(tǒng)可以到達預期結果的一系列活動1。確認證明廠房、設備、設備能正確運轉并可到達預期結果的一系列活動1。SFDA 2021年 第14章 附那么3.1.2 驗證的目的驗證首要的、必然的目的可以說是滿足法規(guī)規(guī)范的要求。這其實也是對全球醫(yī)藥

16、消費企業(yè)、各工藝的要求。全球各地的法規(guī)監(jiān)管部門也都期望各個消費企業(yè)能對其工藝進展驗證，確保消費工藝的可靠性和一致性。這也反映了驗證要求全球一致化的趨向。在美國FDA的現行GMP、CFR Part 210-211中整合表達了對驗證的一些要求4，如： 211.68 Automatic, mechanical, and electronic equipment (b) In such instances a written record of the program shall be maintained along with appropriate validation data. 211.110

17、 Sampling and testing of in-process materials and drug products (b) Valid in-process specifications for such characteristics shall be consistent with drug product final specifications and shall be derived from previous acceptable process average and process variability estimates where possible and d

18、etermined by the application of suitable statistical procedures where appropriate. . 211.113 Control of microbiological contamination (b) Appropriate written procedures, designed to prevent microbiological contamination of drug products purporting to be sterile, shall be established and followed. Su

19、ch procedures shall include validation of any sterilization process.SFDA 2021年對驗證由以下要求1： 第一百三十八條企業(yè)該當確定需求進展確實認或驗證任務，以證明有關操作的關鍵要素可以得到有效控制。確認或驗證的范圍和程度該當經過風險評價來確定。第一百三十九條企業(yè)的廠房、設備、設備和檢驗儀器該當經過確認，該當采用經過驗證的消費工藝、操作規(guī)程和檢驗方法進展消費、操作和檢驗，并堅持繼續(xù)的驗證形狀。第一百四十條 該當建立確認與驗證的文件和記錄，并能以文件和記錄證明到達以下預定的目的：一設計確認該當證明廠房、設備、設備的設計符合預

20、定用途和本規(guī)范要求；二安裝確認該當證明廠房、設備、設備的建造和安裝符合設計規(guī)范；三運轉確認該當證明廠房、設備、設備的運轉符合設計規(guī)范；四性能確認該當證明廠房、設備、設備在正常操作方法和工藝條件下可以繼續(xù)符合規(guī)范；五工藝驗證該當證明一個消費工藝按照規(guī)定的工藝參數可以繼續(xù)消費出符合預定用途和注冊要求的產品。為了指點各消費企業(yè)良好執(zhí)行驗證和確認，美國和歐盟等組織還發(fā)布了針對性的指南2，如下表所示：表3.1.1：歐美驗證和確認指南列表 2機構或組織文件稱號General Principles of Software Validation; Final Guidance for Industry and

21、 FDA Staff 美國食品藥品監(jiān)視管理局FDA 軟件驗證的根本原那么：企業(yè)和FDA 人員的最終指南Guideline On General Principles Of Process Validation 工藝驗證通用原那么指南歐洲藥品管理局EMEA EC GMP Annex 11 Computerized Systems 歐盟GMP 附錄11 計算機化系統(tǒng)Annex 15 to the EU Guide to Good Manufacturing Practice, Qualification and Validation 歐盟GMP 指南附錄15，確認和驗證國際制藥工程協(xié)會(ISPE)

22、 GAMP5 A Risk-Based Approach to Compliance GxP Computerized Systems GAMP5 符合GxP 法規(guī)要求的計算機化系統(tǒng)的風險管理方法藥品檢查協(xié)作組織PIC/SPI 006-3 Validation Master Plan Installation And Operational Qualification Non-Sterile Process Validation Cleaning Validation驗證總方案、安裝確認和運轉確認、非無菌工藝驗證、清潔驗證PI 011Good Practices for Computerize

23、d Systems in Regulated “GxPEnvironments在GxP 監(jiān)管環(huán)境下的計算機化系統(tǒng)規(guī)范藥品注冊規(guī)范技術要求國際協(xié)調會ICH Q2R1 Validation of Analytical Procedures: Text and Methodology 分析方法驗證：文本和方法學另外，經過驗證可以很好地了解工藝和控制工藝，保證產質量量和提高產質量量。工藝經過驗證，通常就是一個有效的工藝，可以減少不合格，報廢和返工，減少資源的浪費；經過驗證也可以適當減少消費中間過程的取樣和檢驗等。如此，經過驗證減少了有形和無形的資源浪費，從而降低消費正本，提高消費效率。3.2 粉針劑消

24、費線對驗證的需求一條粉針劑消費線假設要實現繼續(xù)穩(wěn)定的消費出符合預定要求的產品，那么就需求確保其組成和影響要素見本文2.3：粉針劑消費線組成和影響要素可以得到有效控制如圖3.2.1，即需求對消費線中影響產品消費和質量的各個組成要素和影響要素及工藝進展確認或驗證。工藝輸入輸出物料、人員、設備、環(huán)境控制方法、丈量等產品、穩(wěn)定工藝等圖3.2.1 粉針線輸入、輸出和控制關系圖3.2.1 人員人員是最重要的組成和影響要素。經?？梢钥吹剑M和質量控制過程中發(fā)生的一些偏向、失誤都是由于人員的不規(guī)范操作引起的。對于人員，主要是采取定期的培訓來提高其認識和素質，從而確保工藝穩(wěn)定和產質量量。需求確認人員可以按確認

25、的工藝進展正確的操作和控制。對于粉針劑的人員還應有相應的無菌制劑消費和微生物學方面的閱歷和知識。3.2.2 物料物料普通包括原料、輔料和包裝資料。對于粉針劑，原料即無菌藥粉，首先要確保其符合預定的質量規(guī)范；包裝資料中的“瓶-塞-蓋包裝體系要確保不會影響制劑廢品的質量，包裝體系密封，瓶子和膠塞不會和藥品發(fā)生反響，不會引入異物等。3.2.3 方法粉針劑消費線，“方法涉及消費過程工藝、控制方法等，詳細如：分裝工藝、膠塞的清洗和滅菌處置、西林瓶的清洗滅菌和除熱原工藝、過程中的質量控制方法等。對于方法，需求確認該方法的正確、可靠和有效，確保按所確定的方法可以繼續(xù)穩(wěn)定的到達預期目的或結果。如無菌藥粉的無菌

26、分裝工藝，需求進展培育基無菌分裝工藝模擬實驗，確認按預定的分裝方法可以在工藝允許的范圍內分裝出合格的、無菌的粉針劑產品；清洗/滅菌工藝需求確認運用的清洗/滅菌方法和步驟能把剩余的產品和其他一些不用要的物質去除掉，或者能殺滅一定限制的微生物，到達預期的清洗/滅菌效果，不會發(fā)生污染或交叉污染。3.2.4 環(huán)境在粉針劑消費過程中，不同的消費操作需求不同的干凈環(huán)境和場所，和提供必要的設備系統(tǒng)。這些場所和設備系統(tǒng)普通包括有干凈廠房如分裝間、洗瓶間、膠塞預備間、清洗滅菌間、人員凈化和物料凈化通道等、空調凈化系統(tǒng)、自動化監(jiān)控系統(tǒng)、純化水系統(tǒng)、注射用水系統(tǒng)、純蒸汽系統(tǒng)、緊縮空氣系統(tǒng)等設備系統(tǒng)。這些設備系統(tǒng)普通

27、有設計、建造、確認、日常運轉和維護等階段，各階段都需求進展確認，確保其設計、建造和日常維護等可以為藥品消費提供所需求的、適宜的干凈環(huán)境和場所，并且不會對藥品消費呵斥不良影響。3.2.5 設備粉針劑消費過程中所運用的主要設備有：洗瓶機、隧道烘箱、分裝機、軋蓋機、膠塞清洗滅菌設備、干熱滅菌柜、濕熱滅菌柜、貼標機及其他外包裝設備等。這些設備都直接或間接的和藥品直接接觸，直接或間接地影響到最終產品的質量。在GMP規(guī)范當中對藥品消費過程中所運用的設備的設計和安裝、維護和維修、運用和清潔均有特定的要求。需求確認藥品消費設備的設計、安裝、構造、功能、維修保養(yǎng)等等能滿足消費和規(guī)范需求。3.2.6 丈量丈量包括

28、丈量所運用的儀器儀表和丈量方法。藥品消費過程中需求運用儀器儀表和丈量方法來監(jiān)測和控制消費過程、物料、中間產品和廢品的質量。因此必需確保所運用的儀器儀表和丈量方法準確、可靠。儀器和儀表包括消費和檢驗過程中所運用的儀器和計量器具。需求定期對這些儀器儀表的準確度和準確度進展校準確認。檢驗方法是丈量方法的主要組成部分。經過一定的檢驗方法檢測藥品消費過程中所運用的物料、中間產品和廢品等的各項質量目的，監(jiān)控消費過程和產質量量。需求確認或驗證這些檢驗方法的適用性、準確度、準確度、靈敏度和穩(wěn)定性。丈量的準確性是驗證的根底和前提條件，在驗證前首先要確保監(jiān)測、控制和評價所運用的丈量儀器和丈量方法是準確可靠的。綜上

29、，一條粉針消費線的驗證需求可如下表所示：表3.2.1 粉針劑消費線驗證需求表示表組成或影響要素需求進展驗證檢測校準培訓人員物料干凈廠房HVAC系統(tǒng)水系統(tǒng)PW&WFI純蒸汽系統(tǒng)工藝用氣緊縮空氣/氮氣等自動化監(jiān)控系統(tǒng)EMS或BMS洗瓶機膠塞清洗滅菌設備隧道烘箱西林瓶干熱滅菌和除熱原設備分裝機軋蓋機濕熱滅菌柜干熱滅菌柜貼標機其他外包裝設備清洗方法滅菌方法無菌分裝工藝計量儀器儀表檢驗方法第四章 風險評價程序4.1 “以風險為根底的由來2002年8月，美國FDA提出“Pharmaceutical CGMPs for the 21st Century，2004年9月發(fā)布最終文稿，并將其稱為 發(fā)Risk-b

30、ased approach該指南鼓勵建立和實施以關鍵環(huán)節(jié)的風險管理為根底的質量保證體系，促進現代質量管理技術的的運用，引入了“工藝分析技術Process analysis technology，PAT、實時放行real-time release等新的概念。并初次在風險管理的根底上提出質量源于設計的理念“build quality into product隨后，在ICH Q部分中添加了Q8、Q9、Q10，使質量保證體系整體提升為“以風險為根底的法規(guī)框架：Q8 藥品研發(fā)：從已有的閱歷數據到 QbD、PAT 和設計空間。Q9 質量風險管理：從無認識的運用到系統(tǒng)的風險管理理念、程序和評價工具。Q10

31、質量體系：從條款的符合性GMP審核表到質量保證體系符合性，并經過繼續(xù)的研發(fā)和知識管理促進產品在生命周期中的不斷完善。中國食品藥品監(jiān)視管理局于2021年發(fā)布的新版GMP采用了ICH Q9的根本原那么。引入風險管理的工具，要求企業(yè)建立風險管理的理念和程序。對于驗證明確要求要經過風險評價確定驗證范圍和驗證程度。2021 修訂版1：第四節(jié) 質量風險管理第十三條 質量風險管理是在整個產品生命周期中采用前瞻或回想的方式，對質量風險進展評價、控制、溝通、審核的系統(tǒng)過程。第十四條 應根據科學知識及閱歷對質量風險進展評價，以保證產質量量。第十五條 質量風險管理過程所采用的方法、措施、方式及構成的文件應與存在風險

32、的級別相順應。4.2 風險評價的管理程序風險：風險通常是指損害發(fā)生的能夠性和嚴重性的組合，ICH Q9將“可監(jiān)測性參與到要素組合之中。風險管理程序貫穿于整個產品的生命周期。其程序如以下圖所示：不可接受啟動質量風險管理程序風險評價風險識別風險分析風險評定風險控制風險降低風險接受質量風險管理流程的結果/ 輸出風險審核風險審核風險交流風險管理工具圖4.2.1：風險管理程序圖64.3 風險評價方法風險評價方法有很多種，根據不同的評價對象可以選用不同的評價方法和工具?？梢圆捎霉J的風險管理工具和/或內部程序如SOPs來評定和管理風險。ICH Q9列出了以下幾種風險評價方法/工具6：根本風險管理簡易方法流

33、程圖，檢查表等失效方式的效應分析FMEA失效方式、影響及危害性分析FMECA判別圖分析FTA危害分析和關鍵控制點HACCP危害的可操作性分析HAZOP預先危害分析PHA風險排序和過濾輔助統(tǒng)計工具4.4 風險評價之于驗證通常我們做任何事情都是有緣由的。那么當我們要安排去做驗證的時候，為什么要做驗證、要驗證什么、在哪里和如何做驗證呢。從這一角度看，那么，風險評價管理工具的運用就給出了很好的答案，使我們清楚為什么要做驗證、要驗證什么、在哪里和如何做驗證。經過風險評價，也有助于企業(yè)合理有效的利用資源，著力于處理重要的和關鍵的工藝和質量問題如圖4.4.1所示。防止將資源浪費在不重要的事情上，也就是俗話常

34、說的“好鋼要用在刀刃上。同時，在驗證中運用風險評價管理工具是法規(guī)規(guī)范明確要求的。Design For ImpactSystemsIndirect/No ImpactDirectImpactCriticalNon-CriticalComponentsGEP onlyGEP + Qualification Practices 圖4.4.1風險評價用于驗證有助于合理有效的利用資源7資料來源：ISPE Baseline有效的利用資源規(guī)范明確要求的。“好鋼要用在刀刃上。、要驗證什么、在哪里和如何做驗證呢。從這。證這些影響到備等。這些設備都直接或間接的和藥品Volume 4, Commissioning

35、and Qualification，2001第五章 基于風險確定驗證范圍和驗證程度以粉針線為例，基于風險確定驗證范圍和驗證程度。5.1 識別范圍為了確定驗證范圍和驗證程度，首先需求識別出粉針劑消費線和藥品消費相關的一切要素。粉針劑的組成和影響要素如2.3所述，有人員、物料、環(huán)境、方法、設備和丈量。這些相關要素假設按確認和驗證的定義分類，也可以分為廠房、設備、設備和檢驗儀器，以及消費工藝/操作規(guī)程、檢驗方法和清潔方法。下表表5.1.1是識別的結果本文將以消費為主，不涵蓋粉針劑消費相關的檢驗儀器和檢驗方法。對于檢驗相關的儀器設備和檢驗方法建議根據其特點參照“USP1058分析儀器確認和“USP12

36、25藥典規(guī)程的驗證和“USP1226藥典規(guī)程確實認進展識別和分類確認：表5.1.1 粉針劑消費線要素識別匯總表序號系統(tǒng)稱號系統(tǒng)范圍廠房粉針消費用干凈廠房粉針線消費干凈區(qū)域，包括其平面規(guī)劃、人物流走向等。中間產品儲存粉針線包裝區(qū)域中間產品常溫儲存間。公用設備系統(tǒng)飲用水系統(tǒng)儲存和分配系統(tǒng)管路、包含系統(tǒng)監(jiān)測用儀器儀表純化水系統(tǒng)制備、儲存和分配系統(tǒng)管路、包含系統(tǒng)監(jiān)測用儀器儀表注射用水系統(tǒng)制備、儲存和分配系統(tǒng)管路、包含系統(tǒng)監(jiān)測用儀器儀表，含運用點熱交換安裝及其滅菌安裝工業(yè)蒸汽系統(tǒng)制備、儲存和分配系統(tǒng)管路、包含系統(tǒng)監(jiān)測用儀器儀表，含終端過濾安裝純蒸汽系統(tǒng)制備、儲存和分配系統(tǒng)管路、包含系統(tǒng)監(jiān)測用儀器儀表，含

37、終端過濾安裝緊縮空氣系統(tǒng)制備、儲存和分配系統(tǒng)管路、包含系統(tǒng)監(jiān)測用儀器儀表，含終端過濾安裝空氣凈化系統(tǒng)粉針線消費干凈區(qū)域的空調送風、回風和排風消防系統(tǒng)粉針線消費和輔助區(qū)域的消防系統(tǒng)EMS粉針線消費區(qū)域環(huán)境在線監(jiān)測系統(tǒng)設備洗瓶機含西林瓶上料、清洗安裝，至隧道烘箱預熱段前；包括緊縮空氣、注射用水、循環(huán)水過濾安裝隧道烘箱隧道烘箱進瓶、隧道和出瓶及該設備的控制柜等分裝機注射劑瓶緩沖盤、送瓶機構、分裝系統(tǒng)、膠塞保送和半壓塞機構、出瓶、分裝機層流維護安裝、電控系統(tǒng)軋蓋機進瓶安裝、檢瓶安裝、鋁蓋保送加料安裝、軋蓋安裝和計數、出瓶轉盤、控制系統(tǒng)等燈檢設備燈檢臺膠塞清洗滅菌柜膠塞進料口、膠塞清洗滅菌柜、控制系統(tǒng)、

38、膠塞出料口器具滅菌柜滅菌柜及其控制柜干熱滅菌柜滅菌柜及其控制柜工衣滅菌柜滅菌柜及其控制柜鋁蓋滅菌柜滅菌柜及其控制柜洗衣機洗衣機干衣機干衣機紫外燈紫外燈除塵柜除塵柜傳送窗工衣清洗間-收臟工衣間傳送窗、工衣滅菌間-C級穿衣間傳送窗貼標機進瓶轉盤、瓶子保送、貼標簽、計數安裝和控制系統(tǒng)等外包裝設備包括外包過程中所運用的設備：闡明書折疊機、封箱打包機等計量儀器包括消費過程中所用的一切計量儀器：天平、塵埃粒子計數器、浮游菌采樣器等清潔衛(wèi)生人員衛(wèi)生人員個人衛(wèi)生管理、人員的更衣、人流通道凈化、消毒措施設備衛(wèi)生各設備的清洗、滅菌，其中設備可分為以下幾類：和藥品直接接觸的設備有：分裝器具、膠塞料斗等；不和藥品直接

39、接觸的消費設備有：除和藥品直接接觸外的其他藥品消費設備消費輔助設備：干凈區(qū)以外的設備，如工程設備廠房衛(wèi)生廠房的天花板、墻壁、窗戶、地面的清潔、消毒物料衛(wèi)生進入各消費區(qū)域的物料的清潔、消毒工藝消費工藝粉針消費線無菌消費工藝，包括：稱量、分裝、壓塞、軋蓋，工器具的清潔滅菌、物料的清潔滅菌、設備的清潔滅菌等查閱SFDA，搜集法規(guī)規(guī)范對粉針消費線所涉及的設備、設備和流程等的要求。對于法規(guī)規(guī)范有明確要求的需求進展確認或驗證。搜集結果如表5.1.2所示：表5.1.2 粉針線GMP相關法規(guī)規(guī)范要求匯總表法規(guī)要求相關系統(tǒng)藥品消費質量管理規(guī)范2021年修訂第四十條 對廠區(qū)的總體規(guī)劃、廠區(qū)和廠房內規(guī)劃的總體要求：

40、要求規(guī)劃合理，防止污染和交叉污染。車間規(guī)劃第四十二條 對廠房照明、溫度、濕度和通風有要求，應“確保消費和儲存的產質量量以及相關設備性能不會直接或間接地遭到影響。廠房、HVAC第四十三條 對“廠房、設備的設計和安裝要求能防蟲或其它動物進入，防止對設備、物料、產品呵斥污染。廠房第四十四條 對廠區(qū)人員的進入要求，兼顧廠房設計中應思索人員準入。人員衛(wèi)生、廠房第四十五條 四該當保管廠房、公用設備、固定管道建造或改造后的開工圖紙。廠房、HVAC、PW、WFI、PS、緊縮空氣等第四十六條 四為降低污染和交叉污染的風險，對“廠房、消費設備和設備“要求合理設計、規(guī)劃和運用，“該當綜合思索藥品的特性、工藝和預定用

41、途等要素。廠房、HVAC、消費設備第四十七條 對“消費區(qū)和儲存區(qū)要求“空間足夠，防止“混淆、交叉污染，防止消費或質量控制操作發(fā)生脫漏或過失。廠房、中間產品儲存第四十八條 對廠房的干凈區(qū)和非干凈區(qū)的空調凈化系統(tǒng)提出要求，“消費區(qū)有效通風，并有溫度、濕度控制和空氣凈化過濾，不同干凈級別和不同區(qū)域間應堅持一定壓差，防止空氣對產品帶來污染或交叉污染。HVAC第四十九條 對“干凈區(qū)的內外表墻壁、地面、天棚及其清潔提出要求。廠房、廠房衛(wèi)生第五十條 “各種管道、照明設備、風口和其他公用設備的設計和安裝要求易清潔，便于維護，防止對產品呵斥不良影響。廠房、消費設備、PW、WFI、PS、緊縮空氣等第五十一條 對“

42、排水設備提出要求，便于清潔和消毒，并明確“該當大小適宜，并安裝防止倒灌的安裝，防止污染。PW、WFI、PS、設備第五十二條 五制劑的原輔料稱量要求“在專門設計的稱量室內進展，關注稱量這一關鍵操作，防止過失、污染和交叉污染。廠房、車間規(guī)劃第五十三條 對“產塵操作間要求“該當堅持相對負壓或采取專門的措施，防止粉塵分散、防止交叉污染并便于清潔。HVAC第五十四條 對“藥品包裝的廠房或區(qū)設計和規(guī)劃，明確應“防止混淆或交叉污染?！巴粎^(qū)域內有數條包裝線，該當有隔離措施。廠房、車間規(guī)劃第五十五條 消費區(qū)應適度照明，“目視操作區(qū)域的照明該當滿足操作要求。廠房第五十六條 消費區(qū)內中間控制區(qū)域，“不得給藥品帶來

43、質量風險。廠房、車間規(guī)劃第六十八條 廠房或車間規(guī)劃中對休憩室的設置不應“呵斥不良影響。廠房、車間規(guī)劃第六十九條 “更衣室和盥洗室人員通道設計要求，其中“盥洗室不得與消費區(qū)和倉儲區(qū)直接相通。廠房、車間規(guī)劃第七十條 對廠房或車間規(guī)劃中“維修間的規(guī)劃要求“盡能夠遠離消費區(qū)。對“干凈區(qū)內的維修用備件和工具要求存放在“專門的房間或工具柜中。廠房、車間規(guī)劃第七十八條 七消費用模具的采購、驗收、保管、維護、發(fā)放及報廢該當制定相應操作規(guī)程，設專人專柜保管，并有相應記錄。車間規(guī)劃第八十五條 “已清潔的消費設備該當在清潔、枯燥的條件下存放。要求車間規(guī)劃設計中就應對已清潔設備的存放條件加以思索，防止二次污染車間規(guī)劃

44、第一百一十八條和第一百二十四條 對“中間產品和待包裝產品和“印刷包裝資料、“切割式標簽或其他散裝印刷包裝資料儲存條件的要求，應防止因儲存不當對產品呵斥不良影響或產生混淆。中間產品儲存、車間規(guī)劃第一百八十八條 為防止混淆或交叉污染，要求盡量一樣操作間內不得“不同種類和規(guī)格藥品的消費操作。這在設計車間規(guī)劃和消費安排時需求加以思索廠房、車間規(guī)劃第一百九十六條對消費廠房人員準入提出要求。這在廠房或車間規(guī)劃時，可以思索采取設計相應的門禁安裝，也可以在日常消費管理中要求。廠房、車間規(guī)劃第一百九十七條 對消費過程中的防止污染和交叉污染的措施有明確要求，如：不同種類的區(qū)域分隔、不同干凈級別間的緩沖和排風、空氣

45、的防倒灌和污染與交叉污染的防備、消費用氣體的過濾和排放污染防備措施等；引薦采用密閉系統(tǒng)消費。廠房、車間規(guī)劃、HVAC第二百零六條 包裝線隔離、“或其他有效防止污染、交叉污染或混淆的措施。這在廠房和車間設計規(guī)劃時需求加以留意，同時消費安排時留意包裝的隔離和防備措施。廠房、車間規(guī)劃第一百四十條 對“確認與驗證的文件和記錄要求：要求“廠房、設備和設備設計、安裝、運轉和性能應加以確認，對工藝進展驗證，證明其符合預定用途，到達預期目的。驗證要求第一百四十一條 其中明確要求對“新的消費處方或消費工藝在之前應驗證，確保處方和工藝符合注冊要求。驗證要求第一百四十二條 明確對“影響產質量量的主要要素，如原輔料、

46、與藥品直接接觸的包裝資料、消費設備、消費環(huán)境或廠房、消費工藝、檢驗方法等的變卦應進展確認或驗證，應符合藥品監(jiān)管要求。驗證要求第一百四十三條 明確“清潔方法該當經過驗證，對清潔驗證的關鍵點做了明確要求，如：“該當綜合思索設備運用情況、所運用的清潔劑和消毒劑、取樣方法和位置以及相應的取樣回收率、殘留物的性質和限制、殘留物檢驗方法的靈敏度等要素。驗證要求藥品消費質量管理規(guī)范2021年修訂附錄 無菌藥品第五條 對“無菌藥品消費的人員、設備和物料走向或運輸過程中的凈化、防止污染和交叉污染做了要求。在車間規(guī)劃設計和空調凈化系統(tǒng)設計和監(jiān)控中需留意。車間規(guī)劃、HVAC第六條 對消費工藝中的重點操作要求分區(qū)進展

47、，如“物料預備、產品配制和灌裝或分裝等，這在車間規(guī)劃設計時就應良好設計。車間規(guī)劃第七條 明確無菌藥品消費的干凈區(qū)級別“該當根據產品特性、工藝和設備等要素確定，盡能夠降低微?；蛭⑸锏奈廴撅L險。車間規(guī)劃、HVAC第八條 明確“干凈區(qū)干凈度設計要求，包括“靜態(tài)和“動態(tài)的規(guī)范。這在車間干凈區(qū)規(guī)劃和空調凈化系統(tǒng)設計時應得到滿足。車間規(guī)劃、HVAC第九條 該條對“無菌藥品消費所需的干凈區(qū)級別劃分做了明確的要求，如“高風險操作區(qū)包括“灌裝區(qū)、放置膠塞桶和與無菌制劑直接接觸的敞口包裝容器的區(qū)域及無菌裝配或銜接操作的區(qū)域，該當設計為A級區(qū)等。這也是車間干凈區(qū)規(guī)劃和空調凈化系統(tǒng)設計時應符合規(guī)范要求，防止過失、污

48、染和交叉污染。車間規(guī)劃、HVAC第十三條 該條對無菌藥品的消費操作環(huán)境做了參照例如，進一步明確了不同區(qū)域可進展的消費操作，指點消費企業(yè)精確實施。車間規(guī)劃、HVAC第十七條 對無菌消費工藝所用的關鍵設備如“吹灌封設備、人員和環(huán)境做了明確要求。該條涉及到廠房規(guī)劃、空調凈化系統(tǒng)設計和吹灌封關鍵設備的設計要求。車間規(guī)劃、HVAC、吹灌封設備第十八條 對無菌消費工藝的中心操作工藝“吹灌封的消費和質量控制環(huán)節(jié)中關鍵本卷須知進展了明確要求，要求應特別留意“設備的設計和確認、“在線清潔和在線滅菌的驗證及結果的重現性、環(huán)境、操作人員，以及“關鍵區(qū)域內的操作，包括灌裝開場前設備的無菌裝配。要求涵蓋人、機、料、法、

49、環(huán)等各種影響要素。消費設備、設備衛(wèi)生、人員衛(wèi)生、工藝、驗證第二十五條 該條對干凈區(qū)的人員衛(wèi)生提出了較詳細的要求。人員衛(wèi)生第二十六條 對“干凈區(qū)所用任務服的清洗和處置方式要求防止任務服帶來污染。人員衛(wèi)生第二十七條 “干凈廠房的設計，該當盡能夠防止管理或監(jiān)控人員不用要的進入。特別是B級區(qū)可視化設計，防止人員帶來不用要的污染和不良影響。車間規(guī)劃第二十八條 “干凈區(qū)內貨架、柜子、設備、門等設計和清潔要求。廠房、消費設備第二十九條 對水池、地漏及其排水安裝的“設計、規(guī)劃和安裝維護做了明確要求，防止污染和微生物的侵入。這在車間設計或設備排水設計安裝時需思索并加以確認。廠房、車間規(guī)劃、設備第三十條 對車間規(guī)

50、劃中的人員通道的廠房設備、環(huán)境、空氣凈化措施等做了詳細的要求，目的是盡能夠降低人員帶來的污染。在廠房和車間規(guī)劃設計、空調凈化系統(tǒng)設計時需加以思索和確認。廠房、HVAC、車間規(guī)劃第三十一條 對于氣鎖間門的聯(lián)鎖設計要求。廠房第三十二條 明確干凈區(qū)的環(huán)境和凈化才干需求維持和維護，“該當特別維護已清潔的與產品直接接觸的包裝資料和器具及產品直接暴露的操作區(qū)域。HVAC第三十五條 對軋蓋區(qū)域的特殊性做了明確，要求能防止微粒的污染。車間規(guī)劃第三十六條 對傳送帶在不同區(qū)域間穿越做了嚴厲規(guī)定，目的是防止污染和交叉污染，涉及設備、和車間規(guī)劃設計。消費設備、車間規(guī)劃第三十七條 三消費設備及輔助安裝的設計和安裝要求，

51、目的是盡量減少在干凈區(qū)的操作環(huán)節(jié)和影響，減低污染能夠性。消費設備第四十二條 對無菌消費用氣體凈化和無菌做了明確要求。HVAC、氮氣、緊縮空氣第四十三條 對干凈區(qū)清潔和消毒做了明確要求。 廠房清潔第五十五條 對清洗完成后包裝資料、容器和設備要求應防止被再次污染。清潔第五十九條 對無菌工藝用的“包裝資料、容器、設備和任何其它物品要求都該當滅菌才可進入無菌區(qū)，防止污染。車間規(guī)劃、滅菌設備第六十一條 對無菌工藝中采用的滅菌方式做了要求。滅菌設備、滅菌工藝第六十二條 對滅菌工藝提出要求，并要求對滅菌工藝進展驗證。滅菌工藝第六十三條 要求“任何滅菌工藝在運用前必需進展驗證，驗證方法有：物理檢測手段和生物指

52、示劑實驗。滅菌工藝第六十四條 對無菌消費的滅菌工藝要求定期進展再驗證。滅菌工藝第七十條 闡明“熱力滅菌通常有濕熱滅菌和干熱滅菌，并對滅菌工藝的驗證、控制和防污染以及已滅菌產品或物品的再污染提出要求。驗證和風險分析時需留意該條規(guī)范的細節(jié)要求。滅菌工藝第七十一條 對濕熱滅菌工藝的關鍵環(huán)節(jié)控制和防污染措施提出了明確要求。濕熱滅菌設備、工藝第七十二條 對干熱滅菌工藝的關鍵環(huán)節(jié)控制和防污染措施提出了明確要求。干熱滅菌設備、工藝第七十六條 要求無菌消費工藝中，小瓶壓塞后至軋蓋前應采取防污染措施。該條涉及車間規(guī)劃或設備設計。車間規(guī)劃、設備第七十九條 要求對無菌產品的進展100%的外觀檢查。如采用燈檢法，那么

53、對燈檢的條件及人員和確認提出了明確要求。燈檢設備5.2 系統(tǒng)影響性評價對粉針劑消費線所識別出的一切組成和影響要素進展系統(tǒng)影響性評價。系統(tǒng)影響性評價將評價確定系統(tǒng)對用藥平安、產質量量和數據完好性的總體影響，從而將系統(tǒng)劃分為：直接影響系統(tǒng)、間接影響系統(tǒng)和無影響系統(tǒng)三種類型。根據下表所列問題評價系統(tǒng)影響，從而劃分該系統(tǒng)類別8：表5.2.1 系統(tǒng)影響評價表序號 描畫是/否1系統(tǒng)能否用于產生、處置或控制法規(guī)要求的相關藥品平安和涉及注冊工藝有效性的數據信息？2系統(tǒng)能否用于提供斷定產品合格或不合格的數據？ (如：關鍵工藝參數記錄安裝)3系統(tǒng)能否控制關鍵質量屬性和關鍵工藝參數？4系統(tǒng)能否和產品直接接觸如：配料

54、罐或者接觸到產品直接接觸的外表如：CIP最終用水？5系統(tǒng)能否用于提供產品組成成分或消費過程中的溶劑？ (如：注射用水、純化水)6系統(tǒng)能否用于消毒或滅菌？ (如：純蒸汽)7系統(tǒng)能否用于維護產品形狀，如維護產品平安、性狀、純度或無菌等？8系統(tǒng)能否是工藝控制系統(tǒng)或者含有工藝控制系統(tǒng)，并且沒有用于在線的控制系統(tǒng)性能的獨立驗證系統(tǒng)？ (如：PLC)9系統(tǒng)不和產品直接接觸，不直接影響用藥平安、產質量量和數據完好性，但是用于支持直接影響系統(tǒng)？系統(tǒng)分類：回答以上9個問題，假設第1至8個問題的任一回答是“是，那么該系統(tǒng)就為直接影響系統(tǒng)；假設第1 至8問題一切回答都是“否，第9個問題回答是“是，那么該系統(tǒng)為間接影

55、響系統(tǒng)；假設以上9個問題回答都是“否，那么該系統(tǒng)是無影響系統(tǒng)。 系統(tǒng)影響評價流程圖如以下圖所示：識別系統(tǒng)明確系統(tǒng)范圍該系統(tǒng)能否對用藥平安、產質量量和數據完好性有直接影響？ 該系統(tǒng)能否和一個直接影響系統(tǒng)相關聯(lián)？ 無影響系統(tǒng)間接影響系統(tǒng)直接影響系統(tǒng)是Yes否否是Yes法規(guī)符合性評價：能否有相關法規(guī)要求？圖5.2.1 系統(tǒng)影響評價流程圖8對于無影響系統(tǒng)，不需求再進展進一步的風險評價，也不需求再進展確認或驗證；對于間接影響系統(tǒng)和直接影響系統(tǒng)，根據系統(tǒng)/設備/流程的復雜性、新穎性和用途，來確定能否需求進一步的評價。如：系統(tǒng)/設備/流程組成簡單，系統(tǒng)/設備是標配且已普遍運用等這些情況下，可不用再進展進一步

56、的功能性風險分析；系統(tǒng)/設備/流程復雜，或是根據特定要求定制設計，那么有必要進展進一步的功能性風險分析。確定能否需求進展確認或驗證，及其驗證程度。不同類別的影響系統(tǒng)對應需進展的驗證活動簡要如下表5.2.2所示：表5.2.2 系統(tǒng)類別及其驗證活動確定表風險高中低系統(tǒng)類別直接影響系統(tǒng)間接影響系統(tǒng)無影響系統(tǒng)驗證活動需求進展確認或驗證根據情況確定能否需求進展確認或驗證不需求進展確認或驗證粉針線系統(tǒng)影響評價結果如下表所示：表5.2.2 粉針線組成和影響要素系統(tǒng)影響性評價結果匯總表序號設備/系統(tǒng)稱號設備系統(tǒng)影響評價工程系統(tǒng)復雜？直接影響間接影響無影響1234567891廠房1.1粉針消費用干凈廠房N/AN

57、/AN/AN/AN/AN/AN/AN/A1.2中間產品儲存非特殊條件儲存N/AN/AN/AN/AN/AN/AN/AN/AN/A2公用設備系統(tǒng)2.1飲用水系統(tǒng)N/AN/AN/AN/AN/AN/AN/AN/AN/A2.2純化水系統(tǒng)N/AN/AN/AN/AN/AN/AN/AN/AN/A2.3注射用水系統(tǒng)N/AN/AN/AN/AN/AN/AN/AN/A2.4工業(yè)蒸汽系統(tǒng)N/AN/AN/AN/AN/AN/AN/AN/AN/A2.5純蒸汽系統(tǒng)N/AN/AN/AN/AN/AN/AN/AN/AN/A2.6緊縮空氣系統(tǒng)N/AN/AN/AN/AN/AN/AN/AN/A2.7粉針消費線空氣凈化系統(tǒng)N/AN/AN/A

58、N/AN/AN/AN/A2.8消防系統(tǒng)N/AN/AN/AN/AN/AN/AN/AN/AN/A2.9EMSN/AN/AN/AN/AN/AN/AN/AN/A3設備3.1洗瓶機N/AN/AN/AN/AN/AN/AN/AN/AN/A3.2隧道烘箱N/AN/AN/AN/AN/AN/A3.3分裝機N/AN/AN/AN/A3.4軋蓋機N/AN/AN/AN/AN/AN/AN/AN/A3.5燈檢設備N/AN/AN/AN/AN/AN/AN/A3.6膠塞清洗滅菌柜N/AN/AN/AN/AN/AN/AN/AN/A3.7器具滅菌柜N/AN/AN/AN/AN/AN/AN/AN/A3.8干熱滅菌柜N/AN/AN/AN/AN

59、/AN/AN/AN/A3.9工衣滅菌柜N/AN/AN/AN/AN/AN/AN/AN/AN/A3.10鋁蓋滅菌柜N/AN/AN/AN/AN/AN/AN/AN/AN/A3.11層流車N/AN/AN/AN/AN/AN/AN/AN/AN/A3.12洗衣機N/AN/AN/AN/AN/AN/AN/AN/AN/A3.13干衣機N/AN/AN/AN/AN/AN/AN/AN/AN/A3.14紫外燈N/AN/AN/AN/AN/AN/AN/AN/AN/A3.15傳送窗N/AN/AN/AN/AN/AN/AN/AN/AN/A3.16貼標機N/AN/AN/AN/AN/AN/AN/AN/AN/A3.17外包裝設備N/AN/

60、AN/AN/AN/AN/AN/AN/AN/A3.18計量儀器如pH計、天平等N/AN/AN/AN/AN/AN/AN/AN/A4清潔衛(wèi)生4.1人員衛(wèi)生N/AN/AN/AN/AN/AN/AN/AN/AN/A4.2設備衛(wèi)生和藥品直接接觸設備N/AN/AN/AN/AN/AN/AN/A4.3設備衛(wèi)生不和藥品直接接觸設備N/AN/AN/AN/AN/AN/AN/AN/AN/A4.4設備衛(wèi)生消費輔助設備N/AN/AN/AN/AN/AN/AN/AN/AN/A4.5廠房衛(wèi)生N/AN/AN/AN/AN/AN/AN/AN/AN/A4.6物料衛(wèi)生N/AN/AN/AN/AN/AN/AN/AN/AN/A5工藝5.1消費工藝