腎臟疾病腎功能慢性減退機制

1、關(guān)于腎臟疾病腎功能慢性減退的機制第一張，PPT共八十頁，創(chuàng)作于2022年6月腎功能慢性減退的病理基礎(chǔ)腎小球硬化腎小管的萎縮、毀損間質(zhì)纖維化第二張，PPT共八十頁，創(chuàng)作于2022年6月大量臨床與基礎(chǔ)研究問題仍未徹底解決取得了許多鼓舞人心的進展第三張，PPT共八十頁，創(chuàng)作于2022年6月腎功能減退的重要因素原發(fā)病腎單位喪失的不良后果 腎小球毛細血管內(nèi)高壓 腎小球肥大 蛋白尿第四張，PPT共八十頁，創(chuàng)作于2022年6月危險因素高血壓 高磷高脂血癥 性別高蛋白飲食 種族腎單位數(shù)少 交感神經(jīng)活性第五張，PPT共八十頁，創(chuàng)作于2022年6月相關(guān)因素糖尿病藥物：腎毒性肥胖尿道梗阻/返流妊娠第六張，PPT共八

2、十頁，創(chuàng)作于2022年6月腎臟疾?。ㄔl(fā)和繼發(fā)）腎單位破壞腎臟的代償（結(jié)構(gòu)與功能）第七張，PPT共八十頁，創(chuàng)作于2022年6月腎小球血流動力學(xué)的代償變化高灌注高濾過球囊內(nèi)高壓為SNGFR的改變，RA/RE及kf第八張，PPT共八十頁，創(chuàng)作于2022年6月結(jié)構(gòu)代償：腎臟肥大生化改變細胞生長/肥大腎臟重量增加第九張，PPT共八十頁，創(chuàng)作于2022年6月腎小球肥大RNA/DNA增加蛋白/DNA增加小球容積增加第十張，PPT共八十頁，創(chuàng)作于2022年6月小球容積增加上皮細胞系膜區(qū)基質(zhì)增加小球毛細血管長度第十一張，PPT共八十頁，創(chuàng)作于2022年6月腎臟肥大直接致腎小球硬化增加毛細血管壁張力： 內(nèi)皮細胞

3、 上皮細胞 系膜細胞第十二張，PPT共八十頁，創(chuàng)作于2022年6月血流動力學(xué)改變所致?lián)p害上皮細胞改變 腎小球損害硬化系膜細胞/基質(zhì)區(qū)改變小管間質(zhì)改變第十三張，PPT共八十頁，創(chuàng)作于2022年6月PGC上升 腎小球毛細血管機械張力增加內(nèi)皮細胞：剝離，基底膜暴露 血小板聚集，血栓形成上皮細胞：剝離，基底膜暴露，球囊粘連固有細胞向成纖維細胞轉(zhuǎn)型第十四張，PPT共八十頁，創(chuàng)作于2022年6月內(nèi)皮細胞：受壓細胞表面粘附分子：ICAM-1等細胞/生長因子：ET，bFGF，AII，TGF，TNF，INF-等血小板粘附屏障功能破壞第十五張，PPT共八十頁，創(chuàng)作于2022年6月系膜細胞膠質(zhì)及其它基質(zhì)成分合成TG

4、F-細胞增殖/成纖維細胞轉(zhuǎn)型第十六張，PPT共八十頁，創(chuàng)作于2022年6月毒物炎癥 影響足突細胞免疫機械第十七張，PPT共八十頁，創(chuàng)作于2022年6月足突細胞代償 肥大 形成多核巨細胞第十八張，PPT共八十頁，創(chuàng)作于2022年6月受損后早期：正常形態(tài)改變，足突消失中期：胞體變小，假足形成晚期：與GBM分離形成閉塞第十九張，PPT共八十頁，創(chuàng)作于2022年6月小管上皮細胞參與：證據(jù)：腎小球病變與小管間質(zhì)改變密切相關(guān)（60年代末）小管間質(zhì)病變可預(yù)測腎功能下降第二十張，PPT共八十頁，創(chuàng)作于2022年6月機制小球基底膜通透性增加大分子物質(zhì)小管毒性小球血流動力學(xué)改變腎灌注下降小管缺血免疫機制炎癥介質(zhì)及

5、細胞生長因子：從小球小管代謝機制小管上皮細胞生物學(xué)變化：間質(zhì)纖維化母細胞第二十一張，PPT共八十頁，創(chuàng)作于2022年6月濾過蛋白對小管的影響內(nèi)飲代謝過量溶酶體破裂蛋白的毒性：間質(zhì)炎癥硬化抗原提取第二十二張，PPT共八十頁，創(chuàng)作于2022年6月小管細胞激活：炎癥因子：補體，TNF-，IL-1 mcp-1 單核細胞、T淋巴細胞TGF-1：ECM積聚第二十三張，PPT共八十頁，創(chuàng)作于2022年6月小管細胞分化為纖維母細胞小鼠小管上皮細胞 轉(zhuǎn)染FSP-1 纖維母細胞FSP反義寡核苷 抑制轉(zhuǎn)化小鼠小管上皮細胞 EGF或TGF- 纖維母細胞第二十四張，PPT共八十頁，創(chuàng)作于2022年6月小管間質(zhì)病變 GF

6、R下降1、小管萎縮致密斑 TGF2、球后毛細血管堵塞 RBF下降3、管周毛細血管壓迫小管萎縮第二十五張，PPT共八十頁，創(chuàng)作于2022年6月腎小球固有細胞：不僅是結(jié)構(gòu)細胞、被動受害者主動參與腎小球炎癥疾病的發(fā)病機制 I、系膜細胞的增強 II、分泌合成、降解細胞外基質(zhì) III、趨化因子 IV、粘附分子第二十六張，PPT共八十頁，創(chuàng)作于2022年6月腎內(nèi)細胞浸潤細胞：巨噬細胞 淋巴細胞部位：腎小球 小管間質(zhì)第二十七張，PPT共八十頁，創(chuàng)作于2022年6月腎臟病慢性進展細胞浸潤機制單核、巨噬細胞：它們可分泌趨炎癥及纖維化物質(zhì)（趨凝血、ROS、蛋白溶解性物質(zhì)、細胞因子、生長因子等）T淋巴細胞：參與腎損

7、傷（分泌細胞因子及與單核巨噬細胞交互作用）血小板：通過促使小球內(nèi)凝血分泌TGF及PDGF第二十八張，PPT共八十頁，創(chuàng)作于2022年6月細胞因子與粘附因子巨噬細胞活化產(chǎn)生多種細胞因子IL1、TNF粘附因子、化學(xué)趨化因子、細胞因子新有腎臟細胞在IL1、TNF作用下都可產(chǎn)生細胞因子、化學(xué)趨化因子上述作用在AngII作用下加劇第二十九張，PPT共八十頁，創(chuàng)作于2022年6月 T細胞 單核/巨噬 纖維性細胞因子 （IL-I、IL-I 、TNF - ） 生長因子（PDGF、FGF、TGF- ） 小管細胞 宿主纖母細胞 肌纖母細胞 ECM產(chǎn)生 間質(zhì)纖維形成 第三十張，PPT共八十頁，創(chuàng)作于2022年6月T

8、GF生物功能促進細胞外基質(zhì)合成促進ECM基因生成促進PAI-I生成抑制MMP促進TIMP促進1整合素表達促進凋亡細胞死亡（包括腎小球內(nèi)皮細胞及近端腎小管細胞）第三十一張，PPT共八十頁，創(chuàng)作于2022年6月AII的非血流動力學(xué)作用NFkB：細胞粘附因子 細胞因子醛固酮第三十二張，PPT共八十頁，創(chuàng)作于2022年6月醛固酮心肌細胞膠原合成/纖維化安體舒通可抑制抵消RAS阻斷的腎臟保護作用第三十三張，PPT共八十頁，創(chuàng)作于2022年6月醛固酮的傳統(tǒng)認識調(diào)節(jié)水鹽代謝血壓第三十四張，PPT共八十頁，創(chuàng)作于2022年6月Epstein: Nephrol Dial Transplant, Volume 1

9、8(10).October 2003.1984-1992第三十五張，PPT共八十頁，創(chuàng)作于2022年6月蛋白尿腎小球基底膜通透性免疫反應(yīng)與炎癥反應(yīng)/腎單位喪失detachment：內(nèi)皮細胞/上皮細胞AII可使通透性增加：血流動力學(xué)/非血流動力學(xué)第三十六張，PPT共八十頁，創(chuàng)作于2022年6月蛋白尿參與腎臟損害腎小管上皮細胞重吸收蛋白增加 ET-1，mcp-1，TGF-等分泌增加 NF-kB轉(zhuǎn)錄增加 溶酶體損傷特殊蛋白的作用：補體 HDL/LDL IGF-1 轉(zhuǎn)鐵蛋白蛋白系膜區(qū)的沉積第三十七張，PPT共八十頁，創(chuàng)作于2022年6月脂代謝異常腎病綜合征糖尿病腎病腎功能不全腎移植后第三十八張，PPT

10、共八十頁，創(chuàng)作于2022年6月慢性腎臟病常有脂質(zhì)異常尿中白蛋白丟失脂蛋白酶丟失甘油三脂消除障礙AGE對LDL的作用原發(fā)病第三十九張，PPT共八十頁，創(chuàng)作于2022年6月腎臟疾病中脂質(zhì)代謝異常 膽固醇 甘油三酯 HDL腎病綜合征 慢性腎衰 血液透析 CAPD 腎移植 第四十張，PPT共八十頁，創(chuàng)作于2022年6月高脂血癥是否確實參與腎臟病變 進展？第四十一張，PPT共八十頁，創(chuàng)作于2022年6月高脂血癥腎臟影響的證據(jù)1、遺傳性LCAT( lecithin-cholesterol acyltransferase)缺陷：蛋白尿2、肝病伴部分血脂蛋白組分異常： 慢性腎小球損害3、糖尿病患者4、肥胖Zu

11、cker大鼠5、高膽固醇飲食予豚鼠和新西蘭兔第四十二張，PPT共八十頁，創(chuàng)作于2022年6月機制：1、ROS：reactive oxygen species2、炎癥過程3、刺激JG的腎素分泌4、內(nèi)皮細胞功能損害：抑制NO所致擴血管5、凋亡作用6、APOB脂蛋白：與甘油三脂有關(guān)7、有原發(fā)腎臟病變第四十三張，PPT共八十頁，創(chuàng)作于2022年6月血流動力學(xué)機制1、高脂飲食大鼠，腎小球內(nèi)壓升高2、脂質(zhì)刺激巨噬細胞釋放血管活性物質(zhì)3、脂肪酸衍生的血管活性物質(zhì)，干擾NO4、OX-LDL破壞血管內(nèi)皮功能NO減少5、血粘度增高 血流減慢第四十四張，PPT共八十頁，創(chuàng)作于2022年6月高血脂腎損害的特征腎小球內(nèi)

12、巨噬細胞積聚腎小球肥大系膜區(qū)肥大PGc增高第四十五張，PPT共八十頁，創(chuàng)作于2022年6月臨床上：飲食/藥物抑制不同結(jié)果缺大系列RCT材料第四十六張，PPT共八十頁，創(chuàng)作于2022年6月高蛋白攝入：血流動力學(xué)： 腎血流/GFR增加 腎血管阻力下降 氨基酸,glucagon, NO, ET 有關(guān)非血流動力學(xué)：氧化損傷, 氨第四十七張，PPT共八十頁，創(chuàng)作于2022年6月過高蛋白飲食對腎病的影響高血流動力學(xué) RAS興奮高分解代謝 尿毒癥毒素、氧化性應(yīng)激過多水、鈉鉀 ANP、利鈉因子、醛固酮高磷 PTH酸中毒 糖皮質(zhì)激素、蛋白分解代謝第四十八張，PPT共八十頁，創(chuàng)作于2022年6月限制蛋白攝入動物試

13、驗效果明確臨床上：缺乏較信服資料 病人數(shù)，隨訪時間 腎功能變化的精確評估 meta 分析：危險性下降67%第四十九張，PPT共八十頁，創(chuàng)作于2022年6月限制蛋白：降低腎小球高濾過 減少腎小球肥大 TGF-表達下降 PGDF表達下降動物：低蛋白攝入可降低進展速率人：傾向：攝入0.8-1.0g/Kg 注意營養(yǎng)不良及補充必需 AA第五十張，PPT共八十頁，創(chuàng)作于2022年6月高血壓高危因素嚴格控制起動腎臟病變？第五十一張，PPT共八十頁，創(chuàng)作于2022年6月高血壓對慢性腎病影響發(fā)生率很高60-80%程度嚴重與腎臟進展直接相關(guān)與率中、心臟許多并發(fā)癥有關(guān)慢性腎病合并高血壓有特殊要求各病期選擇用藥有特殊

14、要求第五十二張，PPT共八十頁，創(chuàng)作于2022年6月ACEI：降血壓 降蛋白尿機制：降低身體及小球高壓 以致腎小球的肥大增生 降低小球?qū)Φ鞍椎耐ㄍ感?細胞外基質(zhì)積聚下降：合成減少 降解增多 減輕炎癥細胞的反應(yīng)、纖維細胞的活性第五十三張，PPT共八十頁，創(chuàng)作于2022年6月隨機雙盲對照409病人開博通、常規(guī)降壓藥血壓控制相似需透析及移植病人降一平 Lewis N Engl J Med 1993；329：1456第五十四張，PPT共八十頁，創(chuàng)作于2022年6月AIPRI研究：病人 小球：192、 間質(zhì)：105、 高血壓：97、 多囊腎：64、 未知：104Ccr30-60ml/min3月常規(guī)抗高血

15、壓Screen分組： benazepil 安慰劑同時用：CCB，-block， loop利尿終點： 1） Scr上升二倍； 2） 需透析結(jié)果： 3年后，ACEI減一半在小球病中特別明顯，與基礎(chǔ)蛋白尿有關(guān)第五十五張，PPT共八十頁，創(chuàng)作于2022年6月非糖尿病：隨機雙盲583例患者：腎功能受損benazepril3年隨訪Cr上升一倍的發(fā)生率減一半在小球病中特別明顯與基礎(chǔ)蛋白尿有關(guān) Maschio G et al N Engl J Med 1996；334：939第五十六張，PPT共八十頁，創(chuàng)作于2022年6月血管緊張素II受體阻滯劑：AII：許多重要生理作用： 血壓與腎功能病理：高血壓、血管病、

16、心肌肥厚 心衰、進行性腎功能衰竭需要進一步臨床資料#第五十七張，PPT共八十頁，創(chuàng)作于2022年6月RENAAL 總結(jié) (I)對于2型糖尿病腎病病人:科素亞延緩首要綜合終點(血清肌酐加倍/終末期腎病/死亡)的發(fā)生、延緩 ESRD 的進展科素亞能減少蛋白尿、延緩腎功能惡化的進展 (1/sCr 斜率).科素亞減少因心衰所致的住院. 所有這些益處都不依賴其降壓作用.Data on file, MSD第五十八張，PPT共八十頁，創(chuàng)作于2022年6月RENAAL總結(jié)(II) 對于2型糖尿病腎病病人:科素亞與安慰劑在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，在所有原因所致的死亡、心梗、中風(fēng)、血管重建術(shù)不穩(wěn)定心絞痛引起的住院及心血

17、管疾病所致的死亡方面作用相似。在這些病人中，科素亞耐受性好。Data on file, MSD第五十九張，PPT共八十頁，創(chuàng)作于2022年6月抗高血壓作用：與其它降壓藥基本相似與雙克合用效果更明顯重的高血壓與其它藥合用降壓起步較慢無提高心率作用需長時間的研究第六十張，PPT共八十頁，創(chuàng)作于2022年6月CCBA： 與其它血管擴張劑比：無水鈉潴留 與ACEI比：無高鉀第六十一張，PPT共八十頁，創(chuàng)作于2022年6月CCBA： 雙氫吡啶 Phenylalklamines（異博定） benzothiazepins（diltiazem）組織特異性不同用途不一：心律失常 高血壓第六十二張，PPT共八十頁

18、，創(chuàng)作于2022年6月能降低糖尿病腎病蛋白尿能改善腎功能必須嚴格降壓第六十三張，PPT共八十頁，創(chuàng)作于2022年6月其它：抑制Ca2+ 減輕血管損害 減緩系膜細胞增生 特異：入球動脈收縮缺血，如CSA第六十四張，PPT共八十頁，創(chuàng)作于2022年6月CCB對腎臟保護作用的機制探討對血流動力學(xué)的影響對細胞增生、纖維化的影響 對細胞因子的影響第六十五張，PPT共八十頁，創(chuàng)作于2022年6月CCB廣泛應(yīng)用與腎臟疾病降壓作用快、效果好不引起GFR下降主要為在降壓基礎(chǔ)上對腎臟保護作用大多有降蛋白尿作用，部分效果較好特別適合應(yīng)用于缺血性腎臟疾病與RAS阻斷藥合用可達到最好效果第六十六張，PPT共八十頁，創(chuàng)作

19、于2022年6月高磷的影響鈣-磷沉積：線粒體損傷，氧化損傷PTH的作用：心血管系統(tǒng) 糖耐受 脂代謝第六十七張，PPT共八十頁，創(chuàng)作于2022年6月降磷：限磷飲食/磷結(jié)合劑降蛋白尿降低腎小球硬化/腎功能減退防止甲旁亢與限蛋白飲食有疊加效應(yīng)第六十八張，PPT共八十頁，創(chuàng)作于2022年6月性別/種族男性女性 慢性腎炎/ADPKD 高血壓/蛋白攝入/脂質(zhì)異常 雄激素黑人/白人：發(fā)生率高，程度嚴重 基因：社會經(jīng)濟狀態(tài) 糖尿病/高血壓發(fā)生第六十九張，PPT共八十頁，創(chuàng)作于2022年6月腎單位的數(shù)目平均：60萬/腎，標(biāo)準差：20萬腎單位少： 基因遺傳 先天發(fā)育：環(huán)境，營養(yǎng)，藥物等 （低出生兒）對腎病及高血壓的易感增加大多時間較長第七