ARB與糖尿病微量白蛋白尿醫(yī)學(xué)課件

1、 潘長玉 解放軍總醫(yī)院 全軍內(nèi)分泌代謝中心暨重點實驗室 2019-08-07 篩查糖尿病微量白蛋白尿的重要性及ARB的治療益處1第1頁，共62頁。 糖尿病微量白蛋白尿患病現(xiàn)狀及其不良后果糖尿病蛋白尿產(chǎn)生的機(jī)制 血管緊張素II在糖尿病蛋白尿中的作用機(jī)制 AIIA在糖尿病蛋白尿中的重要臨床地位提 要2第2頁，共62頁。糖尿病的臨床后果DiabetesThe leading cause of new cases of end stage renal disease (40%)A 2- to 4-fold increase in cardio-vascular mortalityThe leading

2、 cause of new cases of blindness in working-aged adults (30%)The leading cause of nontraumatic lower extremity amputations3第3頁，共62頁。亞洲2型糖尿病微量白蛋白尿患病率印度36.3%日本26.2%南亞40% 男33% 女中國42.9 % (MAPS)歐洲33 % 男19% 女4第4頁，共62頁。2型糖尿病微量白蛋白尿患病率北京301醫(yī)院，1217例 (新診斷) 微量白蛋白尿 10.0%， 臨床蛋白尿 5.9%上海中山醫(yī)院，1059例 微量白蛋白尿 12.84%， 臨床

3、蛋白尿 9.73%上海長征醫(yī)院，500 例 微量白蛋白尿 24 %河南省人民醫(yī)院 736例 微量白蛋白尿 31.8 %5第5頁，共62頁。2型糖尿病微量白蛋白尿患病率(China n=5143)6第6頁，共62頁。MAU血管內(nèi)皮損傷的重要臨床表現(xiàn)高血壓,吸煙,脂類,Angiotensin II,胰島素等因素作用影響內(nèi)皮功能,進(jìn)而導(dǎo)致MAU,而MAU是腎臟損害的危險因子和心血管事件的危險因子。MAU最終進(jìn)展為腎功能損害。內(nèi)皮功能受損還可以導(dǎo)致動脈粥樣硬化。PAOLO VERDECCHIA，et.al. Hypertension and Microalbuminuria: The New Detr

4、imental Duo Blood pressure,2019;13:198-2117第7頁，共62頁。內(nèi)皮細(xì)胞是血液和組織間代謝交換的屏障內(nèi)皮細(xì)胞可分泌多種活性物質(zhì)在這些活性物質(zhì)的參與下,內(nèi)皮細(xì)胞起著調(diào)節(jié)血管床的 緊張性、微血管壁的通透性、凝血與纖溶之間的平衡、 血管平滑肌細(xì)胞的增殖以及血小板的粘附與聚集等作用內(nèi)皮細(xì)胞對血管的正常功能有重要作用Mattock MB , Bames DJ , Virberti GC , et al .Microalbuminuria and coronary heart disease in NIDDM.An incidence studyJ . Diabet

5、es , 2019 , 47 (11) :1786 -1792.8第8頁，共62頁。內(nèi)皮功能障礙是慢性血管病變的根源內(nèi)皮功能障礙時,正常的平衡狀態(tài)被破壞導(dǎo)致血管床的緊張性、微血管的通透性增高血液處于高凝狀態(tài)9第9頁，共62頁。兩組患者相比,MA 組的視網(wǎng)膜病變、周圍神經(jīng)病變、下肢動脈硬化閉塞癥的發(fā)病率均較NA 組顯著性增高 伴MAU的患者血管病變率增加李曉華等, 2 型糖尿病患者微量白蛋白尿與血管內(nèi)皮功能關(guān)系的探討 西安醫(yī)科大學(xué)學(xué)報 第2 3 卷第3 期 2 0 0 2 年6 月 283-28710第10頁，共62頁。兩組患者血漿vWF、ET21 水平的測定結(jié)果MA 組vWF 水平為(202.

6、07 73.30) % ,比NA 組(118.95 46.72) %明顯升高( P 0.01) MA 組ET21的血漿水平為(79.13 14.04) gL - 1與NA 組的(50.60 12.39) gL - 1相比亦顯著性升高 ( P 0.01) 表明MA 組內(nèi)皮功能障礙較NA組更明顯李曉華等, 2 型糖尿病患者微量白蛋白尿與血管內(nèi)皮功能關(guān)系的探討 西安醫(yī)科大學(xué)學(xué)報 第2 3 卷第3 期 2 0 0 2 年6 月 283-28711第11頁，共62頁。中風(fēng)冠心病P0.001發(fā)生率(%)010203040MAU與心腦血管疾病的關(guān)系Miettinen H et al. Stroke. 201

7、9;27:20332039.A: U-Prot 300mg/L12第12頁，共62頁。A: U-Prot 300mg/LMAU2型糖尿病患者死亡的危險因子Miettinen H et al. Stroke. 2019;27:20332039.1.00.90.80.70.60.500102030405060708090CV生存曲線月ABCOverall: P0.00113第13頁，共62頁。累積 ESRD發(fā)生率(%)05101520253002468101214161820自診斷至出現(xiàn)持續(xù)蛋白尿的時間(年)2型糖尿病患者出現(xiàn)蛋白尿以后至終末期腎病ESRD 的進(jìn)展Humphrey et al. A

8、nn Int Med 1989;111:788-796.2022/8/1614第14頁，共62頁。CODIC研究結(jié)果與無并發(fā)癥的2型糖尿病患者相比，心血管并發(fā)癥病人的人均費用增加531%，腎病并發(fā)癥使治療費用增加1310%治療無并發(fā)癥2型糖尿病的人均費用占人均年收入的比例可高達(dá)32%(上海)-73%(西安)治療有并發(fā)癥2型糖尿病的人均費用占人均年收入的比例可高達(dá)119%(上海)-271%(西安)，Chen Xingbao.Chinese health economics,2019*Tang Ling. China Diabetic Journal.2019*15第15頁，共62頁。 糖尿病微量

9、白蛋白尿患病現(xiàn)狀及其不良后果糖尿病蛋白尿產(chǎn)生的機(jī)制 血管緊張素II在糖尿病蛋白尿中的作用機(jī)制 AIIA在糖尿病蛋白尿中的重要臨床地位提 要16第16頁，共62頁。蛋白尿分類小球性蛋白尿小管性蛋白尿組織性蛋白尿溢出性蛋白尿分四類：?17第17頁，共62頁。2型糖尿病腎病病程高灌注 高濾過期 DM5年 持續(xù)性微量白蛋白尿（MAU) DM10-15年臨床蛋白尿期 糖尿病腎病 DM15-25年腎功能衰竭期（ESRD） DM25年50%5-10年18第18頁，共62頁。糖尿病腎病的臨床征象腎小球濾過率微量白蛋白尿顯性蛋白尿腎功能不全腎小球肥大基底膜增厚系膜基質(zhì)增多腎小球硬化19第19頁，共62頁。高血糖

10、高灌注入球小動脈阻力增高管腔縮小腎小球、腎小管缺血腎單位喪失血流減少入球小動脈血管重塑高濾過高通透機(jī)制參與糖尿病腎病蛋白尿的形成蛋白尿 早 期 20第20頁，共62頁。血壓增高入球小動脈阻力降低腎單位喪失代償腎單位高灌注高濾過球內(nèi)壓力增加系膜增殖腎小球硬化TGF-溶酶體功能蛋白尿 晚 期 高濾過高通透機(jī)制參與糖尿病腎病蛋白尿的形成21第21頁，共62頁。胞體布滿直徑70100nm的窗孔, 表面 被覆多聚陰離子糖蛋白,故帶負(fù)電荷.濾過屏障內(nèi)皮細(xì)胞臟層上皮細(xì)胞 相鄰足突之間形成裂孔 足細(xì)胞對濾過膜的完整性起重要作用 足突胞膜表面帶負(fù)電荷。基底膜 由中間致密層和內(nèi)、外疏松層組成 是腎小球選擇性濾過的

11、主要結(jié)構(gòu) 系膜細(xì)胞收縮直接改變?yōu)V過面積和通透性 調(diào)節(jié)基質(zhì)的物理性狀（物質(zhì)和電荷） 直接影響通過系膜的濾過率系膜細(xì)胞22第22頁，共62頁。調(diào)節(jié)腎小球選擇通透性合成腎小球基底膜支持腎小球毛細(xì)胞血管功能足細(xì)胞初級突起細(xì) 胞 體足 突微管和中間絲占主導(dǎo)地位以肌動蛋白為結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)的收縮器官，通過31 整合素復(fù)合物與GBM結(jié)合足細(xì)胞構(gòu)成及功能新的認(rèn)識23第23頁，共62頁。足細(xì)胞特異性蛋白標(biāo)志物與蛋白尿新的認(rèn)識裂孔膜蛋白P-cadherinnephrinPodocinNeph1mFATq刷狀緣蛋白podocalyxinNHERV-2GLEEP-1Ezrin骨架蛋白synaptopodincortactin

12、破壞蛋 白 尿24第24頁，共62頁。新的認(rèn)識研究表明，在糖尿病腎病中，nephrin, podocin, CD2-AP和podocalyxin的蛋白質(zhì)表達(dá)均減低，提示足細(xì)胞的損傷參與了蛋白尿的形成。足細(xì)胞特異性蛋白標(biāo)志物與糖尿病腎病蛋白尿的形成J Am Soc Nephrol. 2019 ，14(8):2063-71. 研究提示，血管緊張素II可以造成nephrin-CD2AP-podocin 復(fù)合體結(jié)構(gòu)的破壞，造成足突裂孔膜通透性增加。Semin Nephrol. 2019 Mar;24(2):131-40. 對糖尿病腎病患者的腎穿組織標(biāo)本研究發(fā)現(xiàn)，足細(xì)胞的數(shù)量及密度均較對照組顯著減少，表

13、明在本病進(jìn)展過程中存在足細(xì)胞的損傷。Diabetes. 2019 Apr;52(4):1031-5. 25第25頁，共62頁。糖尿病腎病蛋白尿產(chǎn)生的機(jī)制糖尿病AngII，TGF-，ROSp21，p27，p51VEGF足細(xì)胞凋亡剝離增殖蛋白尿內(nèi)皮細(xì)胞通透性蛋白尿高灌注、高濾過腎單位損 傷蛋白尿26第26頁，共62頁。 糖尿病微量白蛋白尿患病現(xiàn)狀及其不良后果糖尿病蛋白尿產(chǎn)生的機(jī)制 血管緊張素II在糖尿病蛋白尿中的作用機(jī)制 AIIA在糖尿病蛋白尿中的重要臨床地位提 要27第27頁，共62頁。AII 受體(AT1亞型)血管收縮血壓調(diào)節(jié)醛固酮分泌降壓作用的主要機(jī)制: 抑制 A-II與 AT1 的結(jié)合交感

14、神經(jīng)激活血管緊張素原A IA IIARB* The clinical significance of this pathway has not been establishedAII拮抗劑的作用機(jī)制28第28頁，共62頁。糖尿病腎病腎內(nèi)Ang增高的機(jī)制合 成降 解高糖系膜細(xì)胞腎小管上皮細(xì)胞腎素合成及活性血管緊張素原合成ACE合成及活性葡萄糖反應(yīng)元件被激活血管緊張素原轉(zhuǎn)錄與合成高糖血管緊張素降解酶活性29第29頁，共62頁。血管緊張素II對腎小球血液動力學(xué)的影響Angiotensin II ()Angiotensin II (+)血管緊張素II引起出球小動脈的收縮；由于入球小動脈NO的分泌，拮抗

15、血管緊張素II的作用而不引起入球小動脈收縮 。腎小球內(nèi)壓力增高血管緊張素II引起系膜細(xì)胞收縮，使腎小球濾過率(Kf)下降。結(jié)果腎小球出現(xiàn)病理改變：高灌注、高濾過、高壓力30第30頁，共62頁。高血糖代謝異常PKC-高血壓AGE腎小球病變血管通透性增強(qiáng)蛋白尿 TGF VEGF系膜細(xì)胞增殖血液動力學(xué)變化細(xì)胞外基質(zhì)積聚細(xì)胞外基質(zhì)積聚AngET-1AngII對糖尿病腎病細(xì)胞外基質(zhì)積聚過程的影響31第31頁，共62頁。ECM成份膠原沉著金屬蛋白酶膠原降解減少細(xì)胞外基質(zhì)成份積聚金屬蛋白酶抑制劑Ang-IITGF-1 mRNATGF-1溶酶體功能濾過蛋白清理腎臟組織結(jié)構(gòu)改變蛋白漏出蛋白尿RAS活化效應(yīng)的機(jī)制

16、PAI-132第32頁，共62頁。血管緊張素IICa2+細(xì)胞收縮 SrcPLCIP3轉(zhuǎn)錄因子激活細(xì)胞生長增殖炎癥反應(yīng)FAKPaxilinTalin粘附P130casRafERKMAPKJAK2STATsAT1基質(zhì)合成增加SHP1/SHP2血管緊張素II細(xì)胞信號傳導(dǎo)機(jī)制33第33頁，共62頁。Ang腎小球毛細(xì)血管內(nèi)壓 單個腎單位的GFR機(jī)械和氧化應(yīng)激蛋白尿 NF-B活化 TGF- 炎性介質(zhì) 趨化因子 粘附分子巨噬細(xì)胞浸潤腎小球硬化小管間質(zhì)纖維化先天性或獲得性腎單位數(shù)量減少Ang在糖尿病腎病進(jìn)展中的作用34第34頁，共62頁。 糖尿病微量白蛋白尿患病現(xiàn)狀及其不良后果糖尿病蛋白尿產(chǎn)生的機(jī)制 血管緊張

17、素II在糖尿病蛋白尿中的作用機(jī)制 AIIA在糖尿病蛋白尿中的重要臨床地位提 要35第35頁，共62頁。AgtAng- Ang- 腎素-血管緊張素系統(tǒng)的不同受體及作用非腎素酶類非ACE酶類ACEIsAT1AT1RBsAT2抑制細(xì)胞增生增加細(xì)胞凋亡對抗AT1受體心肌細(xì)胞、血管平滑肌肥大腎小球硬化、間質(zhì)纖維化收縮血管、增加心肌收縮力增加GFR增加腎小管對Na的重吸收刺激細(xì)胞增長、分化36第36頁，共62頁。血管緊張素原血管緊張素 I血管緊張素 IIAT2 受體AT1 受體其它AT 受體緩激肽失活多肽ACE抑制劑替代通路血管緊張素II受體拮抗劑?RAS阻斷劑降低蛋白尿的作用機(jī)制降低腎小球濾過壓抑制AG

18、E、ROS的產(chǎn)生足細(xì)胞保護(hù)作用蛋白尿37第37頁，共62頁。Schiller et al, 2019dePablos Velasco et al, 2019Buter et al, 2000Esmatjes et al, 2019Lozano et al, 2019Ersoy et al, 2019Kosicka et al,2019LaCouciere et al, 2000Grinstein et al, 2019Hortal et al, 2019Fauvel et al, 2019Erley et al, 2019Bauer et al, 2019Chan et al, 2019尿蛋白

19、 (mg/24 hrs)2型糖尿病患者1型糖尿病患者腎移植患者高血壓患者N=29N=12N=9N=10N=40N=194N=103N=15N=18N=422N=14N=8N=40N=1421303757838992100101115153188212154039456050696655941741013482215050100150200250300有效降低糖尿病患者的微量白蛋白尿38第38頁，共62頁。ARBs在糖尿病腎病中的臨床研究 (ASH 2019)* AHT = 其他抗高血壓治療(除外 ACEIs, ARBs, 和CCBs). AHT = 其他抗高血壓治療 (除外 ACEIs, AR

20、Bs, 和 DHP CCBs). AHT = 其他抗高血壓治療 (除外 ACEIs 和ARBs).臨床試驗例數(shù)診斷隨機(jī)分組主要終點IDNT2.6ys17152型糖尿病伴腎病伊貝沙坦/氨氯地平/安慰劑 + AHT*終末期腎病2x 肌酐死亡率IRMA 22.0ys5902型糖尿病伴微量白蛋白尿伊貝沙坦 (150 mg)/伊貝沙坦 (300 mg)/ 安慰劑 + AHT進(jìn)展至蛋白尿RENAAL3.0ysSTENO27.8ys1513802型糖尿病伴腎病2型糖尿病伴微量白蛋白尿氯沙坦/安慰劑 + AHT多種危險因子干預(yù)終末期腎病2x 肌酐 死亡率大血管病變復(fù)合終點MARVAL0.5ys3322型糖尿病

21、伴微量白蛋白尿纈沙坦 /氨氯地平UAER發(fā)生ESRD的危險降低！與ACEI不同！39第39頁，共62頁。RENAAL 研究AII拮抗劑氯沙坦在 NIDDM病人中的生存終點研究（一個雙盲,隨機(jī),安慰劑對照研究）40第40頁，共62頁。RENAAL - 入選/排除標(biāo)準(zhǔn)入選標(biāo)準(zhǔn)2型糖尿病 年齡 31-70 歲蛋白尿 (尿白蛋白/肌酐 300 mg/g, 25 mg/mmol)血肌酐 (1.3-3.0 mg/dL, 115-265 mol/L)*排除標(biāo)準(zhǔn)1型糖尿病 已知的非糖尿病腎病或腎動脈狹窄最近有 MI, CABG, CVA, TIA *心衰史HbA1c 12% *Lower limit 1.5

22、mg/dL (133 mol/L) in male patients 60 kg Data on file, MSD*: M1:心肌梗塞 CABG:冠狀動脈成型術(shù) CVA:腦血管意外 TIA:短暫性腦缺血41第41頁，共62頁。RENAAL蛋白尿自基線的變化值Proteinuria measured as the urine albumin:creatinine ratio from a first morning void.012243648Months中位數(shù)變化%-60-40-2002040751661558438167167167167167167p=0.0001762632529390

23、130130130130130130PL35% Overall ReductionData on file, MSDP (+ 常規(guī)治療)L (+ 常規(guī)治療)42第42頁，共62頁。RENAAL腎臟疾病進(jìn)展速率 (中位數(shù) 1/sCr 斜率)科素亞安慰劑0-.02-.04-.06-.08dL/mg/yr-0.056-0.069p=0.0118% reduction(+ 常規(guī)治療)(+ 常規(guī)治療)Data on file, MSD43第43頁，共62頁。RENAAL首要終點終末期腎病終末期腎病或死亡血肌酐加倍012243648月01020304050事件%p=0.010危險性下降: 20%75171

24、4625375696969696969762715610347424242424242012243648月0102030事件% p=0.006危險性下降: 25%751692583329525252525252762689554295363636363636012243648月事件%0102030762715610347424242424242751714625375696969696969p=0.002危險性下降: 28%PLPLPLData on file, MSDP (+ 常規(guī)治療)L (+ 常規(guī)治療)P (+ 常規(guī)治療)L (+ 常規(guī)治療)P (+ 常規(guī)治療)L (+ 常規(guī)治療)44第

25、44頁，共62頁。 對于II型糖尿病腎病病人,在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加上科素亞(50-100mg/天)治療3.4年能提供: 腎臟保護(hù) ESRD(例如透析和腎移植)危險性下降28%(P=0.002)血清肌酐加倍危險性下降25%(P=0.006)ESRD或死亡危險性下降20%(P=0.01)結(jié) 論45第45頁，共62頁。PRIMEIRMA 2IDNTA PRogram for Irbesartan Mortality and Morbidity Evaluation微量白蛋白尿蛋白尿終末期腎病伊貝沙坦發(fā)病率死亡率評價項目46第46頁，共62頁。IRMA 2: Primary Results Perce

26、ntage of Patients Developing Overt NephropathyPatients(%)*P 0.001 vs placebo; P = 0.001 vs placebo.Adapted from Parving HH et al. N Engl J Med. 2019;345:870-878.47第47頁，共62頁。Time to ESRD0.60.50.40.30.20.1Fraction Failed612182430364248Mo0.0RRp valueI vs P 0.77 0.074I vs A 0.77 0.074A vs P 1.00 NSFract

27、ion FailedDoubling of Serum Creatinine0.60.50.40.30.20.1612182430364248 Mo0.0RRp valueI vs P 0.67 0.003I vs A 0.63 0.001A vs P 1.06 NSLewis EJ et al. N Engl J Med. 2019;345:851-860. IDNT: Primary End Point Components612182430364248 Mo6050403020100RRp valueI vs P 0.08 NSI vs A 0.04 NSA vs P 0.12 NSFr

28、action FailedTime to DeathIrbesartanAmlodipinePlacebo48第48頁，共62頁。結(jié) 論P(yáng)RIME是關(guān)于2型糖尿病高血壓患者的患病率/死亡率的綜合性研究IRMA 2試驗證明，伊貝沙坦能預(yù)防或延緩早期糖尿病腎病向明顯的腎臟病變的進(jìn)展IDNT試驗證明，伊貝沙坦在糖尿病腎臟病變的晚期能阻止腎臟病變的進(jìn)一步發(fā)展和死亡伊貝沙坦對腎臟的保護(hù)作用獨立于其降壓作用之外Parving H-H, et al. N Engl J Med 2019;345:870-878.Lewis EJ et al. N Engl J Med 2019;345:851-860.49第

29、49頁，共62頁。糖尿病腎病現(xiàn)狀的報告(美國糖尿病學(xué)會2019)微量白蛋白尿的重要性在于它是糖尿病腎病最早的臨床每年篩查微量白蛋白尿可在腎病的最早階段將其檢查出來糖尿病腎病的全過程都必須治療，在剛出現(xiàn)微量白蛋白尿的早期即應(yīng)開始治療2型糖尿病伴有高血壓、微量白蛋白尿或臨床蛋白尿者推薦用血管緊張素受體阻滯劑或血管緊張素能轉(zhuǎn)換酶抑制劑，可延遲發(fā)展為糖尿病腎病2型糖尿病伴高血壓、明顯白蛋白尿及腎功不全 (血清肌酐1.5 mg/dl)，血清緊張素受體阻滯劑可延緩糖尿病腎病的進(jìn)展50第50頁，共62頁。ESC對糖尿病高血壓患者的治療建議2型糖尿病患者合并有高血壓時，如果僅靠單藥可以控制血壓時，首選ARBJ

30、ournal of Hypertension，201951第51頁，共62頁。 早期、足量、長期應(yīng)用ACEI或ARB，是保護(hù)2型糖尿病伴有微量白蛋白尿或臨床蛋白尿者腎功能的關(guān)鍵。52第52頁，共62頁。Thank you !53第53頁，共62頁。Total Direct Medical Cost of treating Type 2 DM in urban ChinaBillion RMB4.38%Chen Xingbao.Chinese health economics,2019*Tang Ling. China Diabetic Journal.2019*54第54頁，共62頁。 降低腎小球內(nèi)“三高” 間接效應(yīng) 直接效應(yīng) 改善腎小球濾過膜選 擇通透性 減少細(xì)胞外基質(zhì)積聚 血壓依賴非血壓依賴非腎小球血液動力學(xué)效應(yīng)腎