骨標(biāo)志物和骨質(zhì)疏松

1、關(guān)于骨標(biāo)志物與骨質(zhì)疏松第一張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月骨質(zhì)疏松的定義哥本哈根（1990年）及香港（1993年）國際會(huì)議上提出的標(biāo)準(zhǔn)：以低骨量及骨組織顯微結(jié)構(gòu)退變?yōu)樘卣鞯囊环N全身性骨骼疾病，伴有骨脆性增加，易于發(fā)生骨折。1996年在阿姆斯特丹舉行的國際會(huì)議把骨質(zhì)疏松定義為：可引起骨質(zhì)減少和骨折高危狀態(tài)的骨骼系統(tǒng)疾病。 第二張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月二、骨質(zhì)疏松癥的診斷 分期BMD骨折期骨質(zhì)減少1.0-2.5無期骨質(zhì)疏松2.5無期嚴(yán)重骨質(zhì)疏松2.5有第三張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月三、常用生化檢查1、骨形成生化標(biāo)志物2 、骨吸收生化標(biāo)志物 3、甲狀旁腺素第四張

2、，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月骨形成生化標(biāo)志物骨特異性堿性磷酸酶 （BALP）骨鈣素（OC）血清型原膠原延長肽第五張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月1、骨形成生化標(biāo)志物骨特異性堿性磷酸酶 （BALP）： 堿性磷酸酶在骨形成和礦化中起重要作用，其主要來源于肝臟（50%），骨（50%），兩者的交叉反應(yīng)約15-20%。骨鈣素（OC）： 是骨骼中含量最高的非膠原蛋白，由成骨細(xì)胞分泌，受1,25（OH）2D3調(diào)節(jié)。通過BGP的測定可以了解成骨細(xì)胞的動(dòng)態(tài)，是骨更新的敏感指標(biāo)第六張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月血清型原膠原延長肽 血清I型前膠原羧基端前肽（PICP），是成骨細(xì)胞合成膠原

3、時(shí)的中間產(chǎn)物，是反映成骨細(xì)胞活動(dòng)狀態(tài)的指標(biāo)。血清I型前膠原氨基端前肽（PINP），在脯氨酸及羥脯氨酸中最為豐富。第七張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月骨吸收標(biāo)志物尿羥脯氨酸 （HPr）尿鈣（Ca）尿羥賴氨酸糖甙（GHyI）骨涎蛋白（BSP）骨I型膠原（BIC）降解產(chǎn)物半乳糖羥賴氨酸（Gal-HyI）尿膠原吡啶交聯(lián)（PYD）及脫氧膠原吡啶交聯(lián)（D-PYD）血I型膠原交聯(lián)羧基末端肽（ICTP）I型膠原交聯(lián)氨基末端肽（NTX）I型膠原交聯(lián)（Crosslap）第八張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月骨吸收生化標(biāo)志物尿羥脯氨酸 （HPr） 是反映骨更新的指標(biāo),受飲食影響較大。尿鈣 經(jīng)過肌酐排泄

4、校正過的空腹尿鈣水平是反映代謝性骨病、鈣磷代謝和相關(guān)疾病的重要手段，但易受干擾，很難確切反映骨吸收時(shí)釋放的鈣的量。第九張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月尿羥賴氨酸糖甙（GHyI） 是反映骨吸收的指標(biāo)，其尿中含量不如HPr高，但含量相對(duì)固定，不易受食物來源的影響，組織特異性高，老年性骨質(zhì)疏松癥可能升高。第十張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月骨涎蛋白（BSP） 是一種磷酸化的糖蛋白，占骨基質(zhì)的非膠原成分的5%-10%，主要是由活性的成骨細(xì)胞和成牙質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生。其水平反映了骨重吸收有關(guān)的主要指標(biāo)。骨I型膠原（BIC）降解產(chǎn)物半乳糖羥賴氨酸（Gal-HyI）第十一張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2

5、022年6月尿膠原吡啶交聯(lián)（PYD）及脫氧膠原吡啶交聯(lián)（D-PYD） 不受新合成膠原退變的影響，其排泄與飲食無關(guān)。PYD還在軟骨、骨韌帶和血管中發(fā)現(xiàn)，D-PYD幾乎只見與骨中（及牙質(zhì)）。為評(píng)價(jià)骨吸收的指標(biāo)之一。血I型膠原交聯(lián)羧基末端肽（ICTP） 為骨重建過程中I型膠原被降解后釋放入血的小片段。其含量和變化間接反映骨吸收狀態(tài)。第十二張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月血I型膠原交聯(lián)氨基末端肽（INTP） 為骨重建過程中I型膠原被降解后釋放入血的另一小片段。其含量和變化間接反映骨吸收狀態(tài)。I型膠原交聯(lián)（Crosslap） 只存在于I型膠原C-末端肽，骨再建過程中I型膠原分解產(chǎn)生，與其它膠原無

6、交叉反應(yīng)。為骨代謝生化方面一個(gè)敏感、簡便的檢測手段。第十三張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月3、甲狀旁腺素： 甲狀旁腺素是由84個(gè)氨基酸殘基組成的多肽。在甲狀旁腺主細(xì)胞內(nèi)合成，儲(chǔ)存于細(xì)胞內(nèi)，分泌到外周血中發(fā)揮生理作用。外周血PTH水平主要用4種類型測定，即：hPTHI 84；hPTHI34；中間分子肽段（如hPTH2854；hPTH3444；hPTH4468等）和羧基肽段（hPTH5384；hPTH3984；hPTH3084等）。PTH184 ，PTH134均有完全的生物活性，但后者的半衰期較短，可能很快與受體結(jié)合或迅速從血中清除。第十四張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月甲狀旁腺激

7、素生理功能1、PTH使腎小管重吸收磷的能力減弱，尿排出磷增加；使腎小管重吸收Ca 2+的能力增高，從而血鈣水平增高。2、促進(jìn)腎臟合成維生素D的活性代謝物1，25 O H2 D3，從而間接地促進(jìn)了腸吸收鈣，提高血鈣水平。3、PTH加強(qiáng)骨細(xì)胞溶解骨鈣的作用和破骨細(xì)胞吸收骨基質(zhì)的作用，同時(shí)促進(jìn)成骨細(xì)胞形成骨及礦化物的作用。第十五張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月四、骨礦密度測量(BMD)單光子吸收測定 利用骨組織對(duì)放射線的吸收與骨礦含量成正比的原理，以放射性同位素為光源，測定人體四肢骨的骨礦含量。其精確性和重復(fù)性尚欠理想，對(duì)骨骼的改變反映較慢，需1-2年時(shí)間。第十六張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2

8、022年6月雙能X線吸收測定法 射線穿透身體之后，掃描系統(tǒng)將接受的信號(hào)傳送到計(jì)算機(jī)進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)算骨礦物質(zhì)含量（BMC）、面積（AREA）、BMD。在我國各大城市已逐漸開展，缺點(diǎn)是對(duì)骨骼的改變反映較慢，需1-2年時(shí)間。第十七張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月定量CT 可以選擇性地評(píng)價(jià)皮質(zhì)骨和松質(zhì)骨重量，但準(zhǔn)確度及重復(fù)性稍差，受試者接受X線量較大，不易普及應(yīng)用。第十八張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月五、羅氏現(xiàn)有診斷骨質(zhì)疏松的生化指標(biāo)1、N-MID骨鈣素( N-MIDOsteocalcin) 血清（或血漿）中骨鈣素的含量與各種骨代謝紊亂中的骨轉(zhuǎn)換率有關(guān)。骨鈣素含量異常多見于骨質(zhì)疏松

9、、原發(fā)性或繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)以及Paget病等疾病中。目前，骨鈣素已被視為骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物，用于對(duì)上述疾病進(jìn)行抗再吸收治療效果的監(jiān)測。完整的骨鈣素（氨基第十九張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月 酸149）及大的NMID片斷（氨基酸143）均存在于血液中。完整的骨鈣素在外周血中不穩(wěn)定，羧基端4344間的氨基酸易被蛋白酶水解，裂解下來的NMID則穩(wěn)定得多。第二十張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月ElecsysNMID骨鈣素測定方法 采用了針對(duì)骨鈣素N端片段和NMID片段上的決定簇的二株單克隆抗體。因此能夠檢測血清（或血漿）中穩(wěn)定的NMID片段和尚未被分解的完整的骨鈣素。與不穩(wěn)定的C端片

10、段（氨基酸4349）沒有關(guān)系，從而確保在常規(guī)實(shí)驗(yàn)室條件下獲得穩(wěn)定的檢測結(jié)果。第二十一張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月N-MID 骨鈣素臨床應(yīng)用1在骨轉(zhuǎn)化率較高的代謝性骨病患者 如paget病，甲旁亢、氟骨病，可以出現(xiàn)血骨鈣素水平升高。比傳統(tǒng)的堿性磷酸酶測定更敏感，更具特異性。2、甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)癥甲亢患者血中骨鈣素水平升高，且與病情輕重程度呈正比。第二十二張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月3、骨腫瘤、尿毒癥、佝僂病、卵巢切除術(shù)后等血中骨鈣素水平升高。4、骨質(zhì)疏松癥患者因骨質(zhì)丟失，血中骨鈣素水平下降。5、絕經(jīng)后婦女及妊娠中期的孕婦血中骨鈣素水平下降。第二十三張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于

11、2022年6月 檢測范圍：0.500300ng/ml正常參考值： N-MID骨鈣素 例數(shù) 5-95百分位 健康婦女 絕經(jīng)期前20歲 108 11-43 絕經(jīng)期后 102 15-46 骨質(zhì)疏松患者 120 13-48 正常男人 18-29歲 183 24-70 30-50歲 179 14-42 51-70歲 125 14-46第二十四張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月Elecsys N-MIDTM骨鈣素的優(yōu)勢 測定完整的骨鈣素由于穩(wěn)定性的原因，常規(guī)實(shí)驗(yàn)室難以開展。電化學(xué)發(fā)光測定N-MID-骨鈣素使用了一對(duì)抗體不僅可測定完整的分子也可以測定N-MID-骨鈣素。 樣本在冰箱內(nèi)穩(wěn)定性可以長達(dá)一周

12、，使日常實(shí)驗(yàn)室可以測定骨鈣素。而且具有簡單、快速、全自動(dòng)化和可以隨機(jī)進(jìn)樣的優(yōu)點(diǎn)。第二十五張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月甲狀旁腺素Parathyroid hormone，PTH 有選擇地檢測完整的甲狀旁腺素，可以直接了解甲狀旁腺體的分泌活性。Elecsys PTH測定采用雙抗體夾心法原理，生物素化的單抗與N端（1-37）結(jié)合，釕標(biāo)記的單抗與C端（38-84）結(jié)合。對(duì)應(yīng)的抗原決定簇氨基酸序列在26-32和55-64區(qū)域。第二十六張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月PTH在甲狀旁腺中合成并分泌進(jìn)入血液循環(huán)與維生素D一起參與機(jī)體內(nèi)鈣的代謝/骨鈣的磷酸化通過小腸中鈣的吸收及排泄參與血鈣的調(diào)

13、節(jié)分泌受到血鈣濃度的負(fù)反饋調(diào)節(jié)甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn)導(dǎo)致PTH分泌增加/甲狀旁腺腫瘤第二十七張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月甲狀旁腺素的主要臨床應(yīng)用診斷甲狀旁腺功能亢進(jìn)和繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥。與降鈣素和維生素K等共同調(diào)節(jié)機(jī)體鈣磷代謝.Paget骨?。ㄗ冃涡怨茄祝?，臨床上出現(xiàn)高血鈣及PTH分泌增多。診斷甲狀旁腺功能低下癥和甲狀腺功能低下癥。第二十八張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月檢測范圍：1.205000pg/ml或0.127-530pmol/l正常參考值：15-65pg/ml或1.6-6.9pmol/l第二十九張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月 膠原特殊序列-CrossLa

14、ps(-CTx)骨基質(zhì)的有機(jī)成分中，90%是由I型膠原組成的。在正常的骨代謝過程中,骨基質(zhì)進(jìn)行著有序的合成與分解。重要的I型膠原分解片段是C端肽（CTx）。在骨成熟過程中，C端肽的天冬氨酸轉(zhuǎn)變成型（CTx）。此C端肽的同分異構(gòu)體是I型膠原降解所特異的。檢測血清C端肽可用于監(jiān)測骨質(zhì)疏松癥第三十張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月 或其它骨疾病的抗吸收治療，療效可在幾周后反應(yīng)出來。由于采用了針對(duì)8AA八肽的兩種單克隆抗體，ElecsysCrossLaps能特異檢測交聯(lián)的I型膠原同分異構(gòu)體片段及含有此八肽雙體的所有I型膠原分解片段（-CTx）第三十一張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月Ele

15、csys -crosslaps的特點(diǎn)全自動(dòng)檢測準(zhǔn)確度高(6%)全過程18分鐘靈敏度高0.02ng/ml=20pg/ml批間同一性好(70歲 365 0.394(394) 0.230(230) 0.854(854) 女性 停經(jīng)前 254 0.299(299) 0.137(137) 0.573(573) 停經(jīng)后 429 0.556(566) 0.226(226) 1.008(1008) 第三十四張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月-crosslapsI 型膠原的降解產(chǎn)物骨吸收增加時(shí),其水平增高有助于指示對(duì)骨質(zhì)疏松等疾病進(jìn)行抗吸收治療的有效性在治療后幾周之后就可以檢測出變化檢測范圍：0.0106

16、.00ng/ml 或106000pg/ml第三十五張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月羅氏的主要競爭對(duì)手DPC ：是骨吸收標(biāo)志物的最大供應(yīng)商，主要產(chǎn)品尿DPD（脫氧膠原吡啶交聯(lián)），全自動(dòng)分析，占骨吸收市場的40%。Beckman：是骨形成標(biāo)志物的最大供應(yīng)商，主要產(chǎn)品BAP（骨特異性堿性磷酸酶），占骨形成檢測市場的40%。該項(xiàng)目與肝臟來源的堿性磷酸酶的交叉反應(yīng)約15-20%。第三十六張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月Ostex:骨轉(zhuǎn)化單一產(chǎn)品，2001年報(bào)告銷售額57億美金，包括血、尿NTX和檢測Quidel Diagnostics (formerly Metra Biosystems):檢測項(xiàng)目多（包括骨形成、骨吸收和骨轉(zhuǎn)化標(biāo)志物），但非自動(dòng)檢測。第三十七張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月市場情況骨吸收 DPC ： 尿DPD（脫氧膠原吡啶交聯(lián)） Roche ： -CrossLaps NordicBioscience ：CrossLaps Oste