CAR~T療法大顯神威細(xì)胞免疫產(chǎn)業(yè)迎市場(chǎng)機(jī)遇

1、目錄 HYPERLINK l _TOC_250011 CAR-T 療法介紹及發(fā)展歷程 6 HYPERLINK l _TOC_250010 CAR-T 凸顯治療優(yōu)勢(shì)，部分癌癥展現(xiàn)顯著療效 8 HYPERLINK l _TOC_250009 CAR-T 療法大展神威，細(xì)胞免疫行業(yè)迎來市場(chǎng)機(jī)遇 9 HYPERLINK l _TOC_250008 急性淋巴細(xì)胞白血病 11 HYPERLINK l _TOC_250007 彌漫大 B 細(xì)胞淋巴瘤 13 HYPERLINK l _TOC_250006 多發(fā)性骨髓瘤 17 HYPERLINK l _TOC_250005 細(xì)胞免疫治療中存在的問題與挑戰(zhàn) 21

2、HYPERLINK l _TOC_250004 毒副反應(yīng) 21 HYPERLINK l _TOC_250003 實(shí)體瘤療效不佳 23 HYPERLINK l _TOC_250002 CAR-T 面臨產(chǎn)業(yè)化難題，生產(chǎn)成本居高不下 24 HYPERLINK l _TOC_250001 國(guó)內(nèi) CAR-T 相關(guān)公司 26 HYPERLINK l _TOC_250000 風(fēng)險(xiǎn)提示 29圖表目錄圖 1：CAR-T 治療流程 6圖 2：CAR-T 結(jié)構(gòu) 6圖 3：歷代 CAR-T 結(jié)構(gòu)演變 7圖 4：CAR-T 療法應(yīng)用癌癥領(lǐng)域 9圖 5：CAR-T 療法涉及靶點(diǎn) 9圖 6：中國(guó)細(xì)胞免疫治療產(chǎn)品市場(chǎng)規(guī)模預(yù)測(cè)

3、（億元） 10圖 7：白血病分型 12圖 8：淋巴瘤分類 14圖 9：不同類型淋巴瘤治療支出及自費(fèi)比例 15圖 10：淋巴瘤患者最期待上市的免疫/靶向藥物 15圖 11：多發(fā)性骨髓瘤主要治療措施 17圖 12：MM 藥物在美國(guó)患者不同治療階段所占份額 18圖 13：MM 藥物在主要市場(chǎng)的銷售預(yù)測(cè) 18圖 14：多發(fā)性骨髓瘤 CAR-T 臨床數(shù)據(jù) 20圖 15：CAR-T 細(xì)胞治療中容易發(fā)生的 CRS 神經(jīng)毒性 22圖 16：腫瘤微環(huán)境的組成 24圖 17：CAR-T 生產(chǎn)流程 25圖 18：傳奇生物管線 26圖 19：藥明巨諾管線 27圖 20：科濟(jì)生物管線 28表 1：CAR-T 代表性臨床

4、試驗(yàn)總結(jié) 8表 2：全球血液腫瘤新發(fā)及死亡病例數(shù)（2016） 11表 3：中國(guó)、日本及美國(guó)血液腫瘤發(fā)病率（2008-2015） 11表 4：目前全球已上市的針對(duì) R/R ALL 的代表性藥物 12表 5：CAR-T 針對(duì)國(guó)內(nèi) ALL 的市場(chǎng)空間測(cè)算 13表 6：國(guó)內(nèi)針對(duì)復(fù)發(fā)難治 ALL 適應(yīng)癥的 CAR-T 企業(yè)研發(fā)進(jìn)展 13表 7：目前全球已上市的針對(duì) R/R DLBCL 的代表性藥物 14表 8：CAR-T 針對(duì)國(guó)內(nèi) DLBCL 的市場(chǎng)空間測(cè)算 16表 9：國(guó)內(nèi)針對(duì)復(fù)發(fā)難治 B-NHL 適應(yīng)癥的 CAR-T 企業(yè)研發(fā)進(jìn)展 16表 10：目前全球已上市的針對(duì) MM 的藥物 18表 11：CA

5、R-T 針對(duì)國(guó)內(nèi) R/R MM 的市場(chǎng)空間測(cè)算 19表 12：全球針對(duì)復(fù)發(fā)難治 MM 適應(yīng)癥的 CAR-T 企業(yè)研發(fā)進(jìn)展 20表 13：細(xì)胞因子釋放綜合征的分級(jí)及處理 21CAR-T 療法介紹及發(fā)展歷程過繼細(xì)胞免疫免疫療法包括非特異性免疫療法 LAK、CIK、DC-CIK、NK 以及特異性的腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TIL）、CAR-T 及 TCR-T。CAR-T 療法由于在血液腫瘤領(lǐng)域出色的療效進(jìn)入公眾視野，同時(shí)引領(lǐng)著抗癌治療進(jìn)入新的時(shí)代。免疫治療讓我們第一次在與癌癥的戰(zhàn)爭(zhēng)中看到勝利的曙光。嵌合抗原受體修飾的T 細(xì)胞免疫療法（Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immu

6、notherapy，CAR-T），是指將編碼來源于抗體的用于識(shí)別腫瘤細(xì)胞抗原的免疫球蛋白的單鏈可變區(qū)抗體（scfv）的重鏈可變區(qū)（VH）和輕鏈可變區(qū)（VL）的重組蛋白基因和 T 細(xì)胞殺傷激活信號(hào) CD3的 DNA 鏈，通過基因重組技術(shù)連接在基因工程表達(dá)載體上，并將其表達(dá)于殺傷性T 細(xì)胞膜上形成嵌合抗原受體，從而使得T 細(xì)胞不依賴MHC-I而識(shí)別腫瘤細(xì)胞，再經(jīng)純化、體外擴(kuò)增及活化，將CAR-T 細(xì)胞回輸至患者體內(nèi)，使其特異性行使殺滅腫瘤細(xì)胞的功能。CAR 載體主要由 3 部分構(gòu)成：抗原結(jié)合域、跨膜區(qū)及胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)區(qū)。圖 1：CAR-T 治療流程圖 2：CAR-T 結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)來源：Takara Bi

7、o、山西證券研究所數(shù)據(jù)來源：Teresa R. Abreu et al、山西證券研究所2012 年，在 Carl June 的一項(xiàng)針對(duì)兒童B 細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病的CAR-T 臨床試驗(yàn)中，一個(gè)名叫 Emily的急性白血病患兒在二次復(fù)發(fā)無藥可治的情況下，通過靶向 CD19 的 CAR-T 治療，三周后腫瘤完全消失，至今Emily 依然健康的活著，可以說CAR-T 創(chuàng)造了人類歷史上的醫(yī)學(xué)奇跡，給無數(shù)癌癥患者帶來的新的希望。2017 年美國(guó) FDA 批準(zhǔn)了兩項(xiàng)靶向 CD19 的 CAR-T 細(xì)胞療法上市，即諾華的 Kmriah（tisagenlecleucel）和 Kite 的 Yescarta（

8、axicabtagene ciloleucel）,分別用于治療兒童和青少年的急性淋巴細(xì)胞白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL）和特定類型的非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma，NHL）。CAR-T 療法至今一發(fā)展到第五代：第一代 CAR 僅依賴于 CD3介導(dǎo) T 細(xì)胞激活，由于缺乏胞內(nèi)共刺激信號(hào)，并不能提供長(zhǎng)時(shí)間的 T 細(xì)胞擴(kuò)增信號(hào)和持續(xù)的抗腫瘤效應(yīng)，臨床療效有限；為了提高 T 細(xì)胞的增殖活性延長(zhǎng)其存活時(shí)間，通過在胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)區(qū)增加一個(gè)或兩個(gè)共刺激分子（CD28、4-1BB、ICOS 或OX40等），由此產(chǎn)生了第二代和第三代 CAR，在現(xiàn)

9、有的共刺激結(jié)構(gòu)域中，CD28 和 4-1BB 是應(yīng)用頻率最高的共刺激分子，相比之下 4-1BB 作為共刺激信號(hào)的CAR-T 細(xì)胞在體內(nèi)擴(kuò)增更溫和持久，發(fā)生細(xì)胞因子風(fēng)暴風(fēng)險(xiǎn)較低，復(fù)發(fā)率也更低；第四代 CAR 則是引入了促炎癥細(xì)胞因子（IL-12、IL-15、IL-18 等）和共刺激配體，主要目的是克服腫瘤免疫微環(huán)境的抑制，例如，CAR-T 細(xì)胞中一種經(jīng)常過度表達(dá)的細(xì)胞因子是 IL-12，這是一種增強(qiáng) T 細(xì)胞分泌 IFN、顆粒酶 B 和穿孔素的有效分子，允許招募 NK 細(xì)胞消除 CAR 未能識(shí)別的腫瘤細(xì)胞；第五代 CAR 則是在第二代的基礎(chǔ)上，添加了激活其它信號(hào)通路的共刺激結(jié)構(gòu)域，比如 IL2-

10、2R胞內(nèi)結(jié)合 SAAT3/5 的結(jié)構(gòu)域等。目前大多數(shù)公司產(chǎn)品以二代 CAR-T 技術(shù)為基礎(chǔ)，在此之上進(jìn)行探索開發(fā)。圖 3：歷代 CAR-T 結(jié)構(gòu)演變資料來源：Current challenges and emerging opportunities of CAR-T cell therapies、山西證券研究所CAR-T 凸顯治療優(yōu)勢(shì)，部分癌癥展現(xiàn)顯著療效對(duì)于傳統(tǒng)治療方法束手無策的癌癥患者，CAR-T 提供了一種新的治療手段，并且展現(xiàn)出突破性療效，自體抗 CD19-CAR-T 細(xì)胞的臨床試驗(yàn)在成人和兒童 r/r ALL 患者中獲得了高達(dá) 93%的緩解率，在 r/r CLL 患者中使用 CAR-

11、T 細(xì)胞進(jìn)行的臨床試驗(yàn)表明，總有效率（ORR）高達(dá) 75%，完全緩解（CR）高達(dá) 66%，同樣 CAR-T 在一些淋巴瘤患者中也展現(xiàn)出前所未有的緩解率。表 1：CAR-T 代表性臨床試驗(yàn)總結(jié)Target Costimulation domain CR Number of patients Reference Acute lymphoblastic leukemia CD19 4-1BB 90% 30 Maude SL（2014） CD19 CD28 67% 21 Lee DW（2015） CD19 CD28/4-1BB 93% 30 Turtle CJ（2016） CD19 4-1BB 93%

12、 45 Gardner RA（2017） CD19 4-1BB 81% 75 Maude SL（2018） CD19 CD28 90% 20 Jacoby E（2018） CD19 CD28 83% 53 Park JH（2018） CD19 CD28/4-1BB 85% 53 Hay KA（2019） Chronic lymphocytic leukemia CD19 4-1BB 66% 3 Kalos M（2011） CD19 CD28 25% 4 Kochenderfer JN（2012） CD19 CD28 60% 5 Kochenderfer JN（2015） CD19 4-1BB

13、28% 14 Porter DL（2015） CD19 CD28 20% 5 Brudno JN（2016） CD19 4-1BB 21% 24 Turtle CJ（2017） CD19 CD28 25% 8 Geyer MB（2018） CD19 4-1BB 44% 16 Siddiqi T（2018） Diffuse large B-cell Lymphoma CD19 CD28 40% 5 Kochenderfer JN(2015) CD19 CD28 40% 111 Neelapu SS(2017) CD19 CD28 50% 18 Kochenderfer JN(2017) CD19

14、 4-1BB 40% 93 Schuster SJ(2018) CD19 CD28 83% 108 Locke(2019) CD19 4-1BB 52% 93 Schuster(2019) Transformed follicular lymphoma/Primary mediastinal B-cell lymphoma CD19 CD28 52% 33 Neelapu SS(2017) CD19 CD28 66% 3 Kochenderfer JN(2017) Multiple myeloma BCMA 4-1BB 45% 33 Raje N（2019） BCMA 4-1BB 86% 29

15、 Berdeja JG（2020） 資料來源：Arimelek Corte s -Herna ndez et al、Luis Gerardo Rodrg uez -Lobato、山西證券研究所與傳統(tǒng)的癌癥治療藥物不同，CAR-T 細(xì)胞療法主要是利用 T 細(xì)胞啟動(dòng)人體自然宿主防御機(jī)制。CAR-T可以在識(shí)別腫瘤抗原時(shí)無需主要組織相容性復(fù)合體（MHC）的限制，能夠識(shí)別 MHC 非依賴型靶標(biāo)，同時(shí)通過共刺激性分子信號(hào)增強(qiáng) T 細(xì)胞免疫的殺傷性，從而克服由于腫瘤細(xì)胞下調(diào) MHC 表達(dá)或抑制共刺激分子分泌而造成的免疫逃逸。CAR-T 療法在血液腫瘤方面取得顯著進(jìn)展，尤其是在 CD19-CAR-T 方面，C

16、D19 表達(dá)于大多數(shù) B 系淋巴瘤細(xì)胞，而不存在于造血干細(xì)胞和正常組織中，根據(jù)目前全球已完成及正在進(jìn)行的CAR-T 臨床試驗(yàn)，以 CD19 作為靶點(diǎn)接近一半，CD19 已成為當(dāng)前 CAR-T 免疫治療最重要的分子生物標(biāo)志物。圖 4：CAR-T 療法應(yīng)用癌癥領(lǐng)域圖 5：CAR-T 療法涉及靶點(diǎn)數(shù)據(jù)來源：F. Arabi et al、山西證券研究所CAR-T 療法大展神威，細(xì)胞免疫行業(yè)迎來市場(chǎng)機(jī)遇以 CAR-T 療法為代表的免疫療法取得突破性進(jìn)展，為癌癥患者帶來新的希望，特別是集采及醫(yī)保目錄談判等新機(jī)制的出臺(tái)，顯著提升患者的支付意愿及能力，細(xì)胞免疫將逐步解決目前臨床上未滿足的重大需求，與此同時(shí)國(guó)內(nèi)

17、細(xì)胞免疫行業(yè)也迎來重大的市場(chǎng)機(jī)遇。根據(jù) Frost & Sullivan 報(bào)告，中國(guó)細(xì)胞免疫治療產(chǎn)品市場(chǎng)規(guī)模預(yù)計(jì)于 2021 年至 2023 年由人民幣 13 億元升至 102 億元，年復(fù)合增長(zhǎng)率為 181.5%。預(yù)計(jì)市場(chǎng)于2030 年達(dá)到人民幣 584 億元。圖 6：中國(guó)細(xì)胞免疫治療產(chǎn)品市場(chǎng)規(guī)模預(yù)測(cè)（億元）資料來源：Frost & Sullivan、山西證券研究所2017 年NMPA 將細(xì)胞治療納入治療性生物制品進(jìn)行申報(bào)管理，同年出臺(tái)細(xì)胞治療產(chǎn)品研究與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行），2018 年 6 月 5 日，中國(guó)食品藥品檢定研究院發(fā)布CAR-T 細(xì)胞治療產(chǎn)品貨量控制梱測(cè)研究及非臨床研究考慮要點(diǎn)

18、，2018 年 9 月 7 日，中國(guó)醫(yī)藥生物技術(shù)協(xié)會(huì)發(fā)布嵌合抗原受體修飾 T 細(xì)胞（CAR-T 細(xì)胞）制劑制備貨量管理規(guī)范，2020 年 7 月 7 日，CDE 發(fā)布免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿），隨著行業(yè)監(jiān)管日趨完善，國(guó)內(nèi)細(xì)胞免疫治療行業(yè)的產(chǎn)業(yè)化進(jìn)程將逐步開啟。目前細(xì)胞免疫治療領(lǐng)域以CAR-T 療法療效最為顯著，而針對(duì)適應(yīng)癥集中在血液腫瘤，目前臨床取得重大突破的主要是復(fù)發(fā)/難治急性 B 淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）、復(fù)發(fā)/難治彌漫性大 B 細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）及復(fù)發(fā)/難治多發(fā)性骨髓瘤（MM）等等。血液系統(tǒng)腫瘤是一種包括淋巴瘤、白血病及多發(fā)性骨髓瘤等在內(nèi)的造血系統(tǒng)疾病，具有

19、惡性程度高、治療復(fù)雜及預(yù)后較差等特征。與實(shí)體腫瘤不同，血液腫瘤主要采用放化療聯(lián)合骨髓移植進(jìn)行治療，隨著靶向治療及免疫治療給臨床帶來新的選擇，患者的生存期也得到顯著提高。根據(jù) 2016 年一項(xiàng)對(duì)全球疾病負(fù)擔(dān)研究的報(bào)告，全球每年血液腫瘤新發(fā)病例數(shù)與死亡病例數(shù)分別為 114 萬(wàn)和 46 萬(wàn)，分別占到所有腫瘤的 7%和 5%。表 2：全球血液腫瘤新發(fā)及死亡病例數(shù)（2016）新發(fā)病例（萬(wàn)人）死亡病例（萬(wàn)人）霍奇金淋巴瘤7.32.9非霍奇金淋巴瘤46.12.4多發(fā)性骨髓瘤13.99.8白血病46.731所有腫瘤1722892資料來源：JAMA Oncology、山西證券研究所表 3：中國(guó)、日本及美國(guó)血液腫

20、瘤發(fā)病率（2008-2015）發(fā)病率/10 萬(wàn)惡性血液腫瘤白血病 淋巴瘤多發(fā)性骨髓瘤骨髓增生異常綜合征中國(guó)日本美國(guó)19.031.940.56.17.810.66.915.718.92.64.36.83.43.54.2資料來源：哈爾濱血液病腫瘤研究所、Hematology Frontier 7,2014、中國(guó)癌癥中心 2015、山西證券研究所急性淋巴細(xì)胞白血病急性淋巴細(xì)胞白血?。╝cute lymphocytic leukemia，ALL）是一種常見的惡性血液病，以骨髓和淋巴組織中不成熟淋巴細(xì)胞的異常增殖和聚集為特點(diǎn)，生物學(xué)特征多樣同時(shí)具有較高的臨床異質(zhì)性。兒童和成人均可見急性淋巴細(xì)胞白血病，但

21、其發(fā)病高峰在 2-5 歲之間，之后歲年齡增長(zhǎng)逐漸下降，直到 50 歲后發(fā)病率由略有上升。在所有白血病中，ALL 占到 15%，約占急性白血病的 30%-40%。ALL 是兒童最常見的惡性腫瘤。圖 7：白血病分型資料來源：山西證券研究所關(guān)于ALL 的治療手段，第一階段主要以化療為主，在白血病細(xì)胞還未產(chǎn)生耐藥性之前用化療藥物最大限度殺傷白血病細(xì)胞，恢復(fù)骨髓正常造血功能，這個(gè)階段化療藥物主要采用 VDLP（D），即長(zhǎng)春新堿、柔紅霉素、門冬酰胺酶、潑尼松或地塞米松。隨著化療方案不斷完善，ALL 患者總體生存率已達(dá)到 90%，長(zhǎng)期無病生存率已達(dá) 80%，對(duì)于有明確分子生物學(xué)異常的患者，可給予靶向治療藥物

22、來提高患者預(yù)后，如果符合條件可對(duì)患者進(jìn)行造血干細(xì)胞移植（HSCT），從而最終達(dá)到臨床治愈。盡管近年ALL 患者的生存率有著顯著提升，但仍然有 20%-30%的復(fù)發(fā)難治患者，他們的長(zhǎng)期生存率普遍較低（不到 40%），對(duì)于這些患者仍然需要新的藥物或療法。特別是對(duì)于無分子靶向藥物治療的復(fù)發(fā)難治 ALL，以 CAR-T 為代表的免疫治療方案可能是目前最好的選擇。表 4：目前全球已上市的針對(duì) r/r ALL 的代表性藥物藥物藥物類型/靶點(diǎn)廠家CR美國(guó)上市時(shí)間國(guó)內(nèi)上市時(shí)間Inotuzumab BlinatumomabTisagenlecleucel單抗/CD22惠氏制藥80.7%2017上市申請(qǐng)中雙抗/C

23、D19/CD3安進(jìn)43%2014上市申請(qǐng)中CAR-T/CD19諾華制藥81%2017III 期臨床資料來源：Insight、山西證券研究所假設(shè)國(guó)內(nèi)CAR-T 治療 ALL 患者的年費(fèi)用為 30 萬(wàn)元，CAR-T 在國(guó)內(nèi)的滲透率為 30%和 40%情況下，針對(duì) ALL 的市場(chǎng)空間分別為 2.34 億元和 3.12 億元。表 5：CAR-T 針對(duì)國(guó)內(nèi)ALL 的市場(chǎng)空間測(cè)算國(guó)內(nèi)每年新增 ALL 患者數(shù)量（人）13000國(guó)內(nèi)復(fù)發(fā)難治 ALL 患者數(shù)量（人）2600CAR-T 滲透率20%30%40%50%年費(fèi)用（萬(wàn)元）30CAR-T 針對(duì) ALL 的市場(chǎng)測(cè)算（億元）1.562.343.123.90資料

24、來源：山西證券研究所國(guó)內(nèi) CAR-T 企業(yè)在 ALL 適應(yīng)癥的布局，目前均處于臨床階段，包括恒潤(rùn)達(dá)生。重慶精準(zhǔn)、華道生物及合源生物目前均處于臨床 I 期，預(yù)計(jì)明年將有部分企業(yè)進(jìn)入臨床 II 期。表 6：國(guó)內(nèi)針對(duì)復(fù)發(fā)難治ALL 適應(yīng)癥的CAR-T 企業(yè)研發(fā)進(jìn)展藥品名企業(yè)靶點(diǎn)適應(yīng)癥進(jìn)展CDE 承辦時(shí)間登記號(hào)抗人 CD19T 細(xì)胞注射液恒潤(rùn)達(dá)生CD19r/r B-ALLI 期2019-01-04CTR20181970pCAR-19B 細(xì)胞自體回輸制劑重慶精準(zhǔn)CD19r/r B-ALLI 期2019-11-25CTR20191243HD CD19 CAR-T 細(xì)胞華道（上海）生物CD19r/r B-A

25、LLI 期2019-12-02CTR20192479CNCT19 細(xì)胞注射液合源生物CD19r/r B-ALLI 期2020-01-16CTR20192701資料來源：Insight、山西證券研究所彌漫大 B 細(xì)胞淋巴瘤淋巴瘤，根據(jù)瘤細(xì)胞分為霍奇金淋巴瘤（HL）和非霍奇金淋巴瘤（NHL），其中 NHL 占 80%90%，根據(jù)細(xì)胞來源可分為 B 細(xì)胞類型、T 細(xì)胞類型和NK/T 細(xì)胞類型。其中，70%-80%都是 B 細(xì)胞系，少數(shù)為 T 細(xì)胞系，NK 細(xì)胞更少見。B 細(xì)胞淋巴瘤中，彌漫性大 B 細(xì)胞淋巴瘤占到 30%-40%。彌漫性大B 細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）是NHL 中最常見的類型。圖 8：

26、淋巴瘤分類資料來源：山西證券研究所關(guān)于DLBCL 患者的治療方案，標(biāo)準(zhǔn)一線療法是利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺、多柔比星、長(zhǎng)春新堿和潑尼松（R-CHOP）。使用這種方案大約 60-70%的 DLBCL 患者可以有效緩解。然而，大約 30-40%的患者會(huì)復(fù)發(fā)，或者在一小部分患者中，對(duì) R-CHOP 治療是難治的。如果達(dá)到條件的患者推薦進(jìn)行造血干細(xì)胞移植，但有相當(dāng)一部分患者不能通過這種方法治愈。總的來說，仍然有很多復(fù)發(fā)/難治性 DLBCL 患者由于移植不合格或化療難治而不能滿足其醫(yī)療需求。對(duì)于這些患者有必要采取新的方案。CAR-T 作為一種利用自體基因修飾的 T 細(xì)胞的細(xì)胞療法已經(jīng)顯示出了巨大的前景，并且已

27、經(jīng)被 FDA 批準(zhǔn)用于 r/r DLBCL 的后線治療。表 7：目前全球已上市的針對(duì) r/r DLBCL 的代表性藥物藥物藥物類型/靶點(diǎn)廠家CR美國(guó)上市時(shí)間國(guó)內(nèi)上市時(shí)間Axicabtagene ciloleucel Tisagenlecleucel Polatuzumab vedotinSelinexorCAR-T/CD19凱特藥業(yè)84%2017上市申請(qǐng)中CAR-T/CD19諾華制藥58%2017III 期臨床ADC/CD79b基因泰克40%2019III 期臨床Exportin-1(EXP1)KARYOPHARM13%2020II 期臨床資料來源：Insight、山西證券研究所根據(jù)2019

28、年淋巴瘤患者生存報(bào)告白皮書，淋巴瘤患者對(duì)于新的藥物和治療方法有較強(qiáng)的需求，其中CAR-T 療法受到患者最多期待，但是新的藥物及療法在給患者帶來治療獲益的同時(shí)也給患者帶來相當(dāng)大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，根據(jù)報(bào)告統(tǒng)計(jì)淋巴瘤患者總花費(fèi)平均支出約 32.6 萬(wàn)元，自費(fèi)比例在 60%左右。圖 9：不同類型淋巴瘤治療支出及自費(fèi)比例資料來源：19 年淋巴瘤患者生存報(bào)告、山西證券研究所圖 10：淋巴瘤患者最期待上市的免疫/靶向藥物資料來源：19 年淋巴瘤患者生存報(bào)告、山西證券研究所假設(shè)國(guó)內(nèi)CAR-T 治療 ALL 患者的年費(fèi)用為 30 萬(wàn)元，CAR-T 在國(guó)內(nèi)的滲透率為 30%和 40%情況下，針對(duì) ALL 的市場(chǎng)空間分別

29、為 7.04 億元和 9.39 億元。表 8：CAR-T 針對(duì)國(guó)內(nèi)DLBCL 的市場(chǎng)空間測(cè)算國(guó)內(nèi)每年新增淋巴瘤患者數(shù)量（人）96600國(guó)內(nèi)每年新增 NHL 患者數(shù)量（人）86940國(guó)內(nèi) DLBCL 患者數(shù)量（人）26082復(fù)發(fā)難治 DLBCL 患者數(shù)量（人）7824CAR-T 滲透率20%30%40%50%年費(fèi)用（萬(wàn)元）30CAR-T 針對(duì) DLBCL 的市場(chǎng)測(cè)算（億元）4.697.049.3911.74資料來源：山西證券研究所國(guó)內(nèi)針對(duì)B-NHL 適應(yīng)癥的 CAR-T 企業(yè)布局較多，其中復(fù)星凱特與藥明巨諾已遞交其 CAR-T 產(chǎn)品的上市申請(qǐng)，考慮到諾華國(guó)外已有產(chǎn)品上市，僅需在國(guó)內(nèi)做橋接試驗(yàn)，預(yù)

30、計(jì)將是國(guó)內(nèi)第三款遞交上市申請(qǐng)的 CAR-T 企業(yè)。第二梯隊(duì)則是以恒潤(rùn)達(dá)生、科濟(jì)生物為代表的國(guó)內(nèi)企業(yè)，目前均處于臨床 I 期。表 9：國(guó)內(nèi)針對(duì)復(fù)發(fā)難治B-NHL 適應(yīng)癥的CAR-T 企業(yè)研發(fā)進(jìn)展藥品名企業(yè)靶點(diǎn)適應(yīng)癥進(jìn)展CDE 承辦時(shí)間登記號(hào)益基利侖賽注射液復(fù)星凱特CD19r/r DLBCL、r/r上市申請(qǐng)2020-02-26CXSS2000006PMBCL、r/r HGBCL）、r/r TFL瑞基侖賽注射液藥明巨諾CD19r/r B-NHL上市申請(qǐng)2020-06-30CXSS2000036CTL019抗人 CD19 T 細(xì)胞注射液抗 CD19 分子嵌合抗原受體修飾的自體 T 淋巴細(xì)胞注射液CT0

31、32 人源化抗 CD19 自體 CAR T諾華制藥CD19r/r B-NHLIII 期2020-06-15CTR20200561恒潤(rùn)達(dá)生CD19r/r DLBCL ,r/r FLI 期2018-08-19CTR20181354馬力喏生物CD19r/r B-NHLI 期2019-03-14CTR20190470科濟(jì)生物CD19r/r B-NHL其它2019-06-13CTR20191134細(xì)胞注射液非病毒載體靶向 CD19 嵌合抗原受體 T 細(xì)胞注射液HD CD19 CAR-T 細(xì)胞CNCT19 細(xì)胞注射液JWCAR029IM19CAR-T 細(xì)胞注射液上海細(xì)胞治療CD19r/r B-NHLI 期

32、2019-08-23CTR20191703華道（上海）生CD19r/r B-NHLI 期2019-12-02CTR20192478物合源生物CD19r/r B-NHLI 期2020-01-13CTR20192705明聚生物CD19DLBCLI 期2020-05-14CTR20200376北京藝妙CD19r/r B-NHL其它2020-06-30CTR20200754資料來源：Insight、山西證券研究所多發(fā)性骨髓瘤多發(fā)性骨髓瘤（MM）是一種克隆性漿細(xì)胞異常增殖的惡性疾病，是僅次于非霍奇金淋巴瘤的第二常見的血液系統(tǒng)惡性腫瘤。對(duì)于初治患者中, 以含有蛋白酶抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑、類固醇激素及單抗等的

33、聯(lián)合方案序貫自體造血干細(xì)胞移植及維持治療, 是目前的標(biāo)準(zhǔn)治療。由于目前尚無法徹底消除微小殘留病灶（MRD），而無法避免最終復(fù)發(fā)，大多數(shù)患者最終將面臨復(fù)發(fā)或疾病進(jìn)展的問題，對(duì)于復(fù)發(fā)或難治的患者（r/rMM），則是選擇與既往治療作用機(jī)制不同的藥物。圖 11：多發(fā)性骨髓瘤主要治療措施資料來源：Sydney X. Lu et al、山西證券研究所關(guān)于多發(fā)性骨髓瘤的藥物市場(chǎng)，已形成了來那度胺、泊馬度胺、達(dá)雷木單抗、硼替佐米、卡非佐米和埃羅妥珠單抗等六大品種競(jìng)爭(zhēng)的市場(chǎng)格局。以 BCMA CAR-T 為代表的免疫療法的出現(xiàn)，以及 Belantamab mafodotin、XPO1 抑制劑、PD-1 等新的療

34、法出現(xiàn)，都將改變未來多發(fā)性骨髓瘤的藥物格局。圖 12：MM 藥物在美國(guó)患者不同治療階段所占份額圖 13：MM 藥物在主要市場(chǎng)的銷售預(yù)測(cè)數(shù)據(jù)來源：Karyopharm、山西證券研究所數(shù)據(jù)來源：Paul Wilcock et al、山西證券研究所表 10：目前全球已上市的針對(duì) MM 的藥物藥物類型藥品名廠家美國(guó)上市時(shí)間國(guó)內(nèi)上市時(shí)間治療階段蛋白酶抑制劑硼替佐米強(qiáng)生/武田200320051L卡非佐米新基2012未上市2L（post RVd）艾沙佐米武田201520182L免疫調(diào)節(jié)劑來那度胺新基200520131L，維持治療泊馬度胺新基2013未上市2LHDAC 抑制劑帕比司他諾華2015未上市3L激素

35、地塞米松默克195720001L單抗達(dá)雷目單抗強(qiáng)生201520191L，2L，3Lelotuzumab艾伯維/BMS2015未上市2L、3L、4Lisatuximab賽諾菲2020III 期臨床3LXPO1 抑制劑selinexorKaryopharm/2019II 期臨床5L德琪ADCBelantamabmafodotinGSK2020I 期臨床5L資料來源：Insight、山西證券研究所結(jié)合多發(fā)性骨髓瘤的流行病學(xué)及其藥物格局，我們對(duì)復(fù)發(fā)難治性多發(fā)性骨髓瘤的市場(chǎng)空間進(jìn)行測(cè)算，假設(shè)國(guó)內(nèi)CAR-T 治療 MM 患者的年費(fèi)用為 30 萬(wàn)元，復(fù)發(fā)難治 MM 的比例為 60%，CAR-T 在國(guó)內(nèi)的滲透

36、率為 20%和 30%情況下，針對(duì) r/r MM 的市場(chǎng)空間分別為 19.66 億元和 26.21 億元。表 11：CAR-T 針對(duì)國(guó)內(nèi) r/r MM 的市場(chǎng)空間測(cè)算國(guó)內(nèi)每年新增多發(fā)性骨髓瘤患者數(shù)量（人）36400復(fù)發(fā)難治 MM 患者數(shù)量（人）21840CAR-T 滲透率20%30%40%50%年費(fèi)用（萬(wàn)元）30CAR-T 針對(duì) r/r MM 的市場(chǎng)測(cè)算（億元）13.1019.6626.2132.76資料來源：山西證券研究所BCMA 是一種極其重要的 B 細(xì)胞生物標(biāo)志物，廣泛存在于 MM 細(xì)胞表面，近年來已成為 MM 和其他血液系統(tǒng)惡性腫瘤的一個(gè)非常熱門的免疫治療靶點(diǎn)。針對(duì) BCMA 靶點(diǎn)的

37、CAR-T 療法展現(xiàn)出出色的臨床療效，有望成為未來r/r MM 的重要治療手段。圖 14：多發(fā)性骨髓瘤CAR-T 臨床數(shù)據(jù)資料來源：Binod Dhakal et al、山西證券研究所目前全球關(guān)于 MM 適應(yīng)癥尚無CAR-T 產(chǎn)品上市，bluebird 的 bb2121 有望成為全球首款上市的針對(duì) MM的 BCMA-CAR-T 產(chǎn)品。國(guó)內(nèi) CAR-T 企業(yè)南京傳奇緊隨其后，根據(jù)目前臨床數(shù)據(jù)，其療效不遜于 bb2121，且被 FDA 及 CDE 授予突破性療法認(rèn)定，可以說國(guó)內(nèi)企業(yè)南京傳奇在BCMA 靶點(diǎn)已處于全球第一梯隊(duì)，國(guó)內(nèi)其余企業(yè)科濟(jì)生物、恒潤(rùn)達(dá)生、南京馴鹿等處于第二梯隊(duì)。表 12：全球針對(duì)

38、復(fù)發(fā)難治 MM 適應(yīng)癥的CAR-T 企業(yè)研發(fā)進(jìn)展藥品名企業(yè)適應(yīng)癥進(jìn)展承辦時(shí)間登記號(hào)bb2121LCAR-B38M/ JNJ-68284528Celgene./Bluebirdr/r MM上市申請(qǐng)2020-07-29NCT03651128南京傳奇/ Janssenr/r MMII 期2018-08-13/2019-10-18CTR20181007/NCT04133636JCARH125 P-BCMA-101Descartes-08Junor/r MMI/II 期2018-02-06NCT03430011Poseidar/r MMI/II 期2017-09-13NCT03288493Cartesi

39、anr/r MMI/II 期2018-01-24NCT03448978CAR-BCMA T 細(xì)胞科濟(jì)生物r/r MMI 期2019-06-06CTR20190955抗人 BCMA T 細(xì)胞注射液全人源BCMA嵌合抗原受體自體T 細(xì)胞注射液恒潤(rùn)達(dá)生r/r MMI 期2019-06-13CTR20191141南京馴鹿r/r MM其它2020-01-14CTR20192510資料來源：Insight、山西證券研究所細(xì)胞免疫治療中存在的問題與挑戰(zhàn)毒副反應(yīng)盡管CAR-T 在血液腫瘤取得突破性進(jìn)展，但在患者治療過程中仍會(huì)產(chǎn)生不容忽視的毒副反應(yīng)，而這些毒副反應(yīng)可能是嚴(yán)重的，甚至致命的。細(xì)胞因子釋放綜合征（C

40、ytokine Release Syndrome ，CRS）是細(xì)胞免疫治療中最常見的副作用之一。 CAR-T 細(xì)胞在回輸患者體內(nèi)后，會(huì)使患者體內(nèi)T 細(xì)胞被激活并快速增值，引發(fā)細(xì)胞因子大量釋放（如TNF 、IL-2、IL-6、IL-8 等），從而引起患者高熱、疲勞、肌痛、呼吸困難、心律失常等炎癥反應(yīng)，嚴(yán)重的導(dǎo)致多器官衰竭。在CAR-T 細(xì)胞輸注后3 周內(nèi)，若出現(xiàn)下列癥狀之一則應(yīng)考慮可能發(fā)生CRS：體溫38 ；低血壓（收縮壓90 mmHg）；低氧血癥（動(dòng)脈氧飽和度90%）；臟器毒性反應(yīng)。一般 CRS 的嚴(yán)重程度與腫瘤負(fù)荷密切相關(guān)。CRS 在CAR-T 細(xì)胞治療后的一周內(nèi)發(fā)生，30-94%的患者會(huì)出

41、現(xiàn)不同程度的 CRS。 CRS 根據(jù)不同的癥狀分為不同的等級(jí)，美國(guó)血液和骨髓移植學(xué)會(huì)（ASBMT）制定了免疫細(xì)胞療法相關(guān)的 CRS 和神經(jīng)毒性的新定義和分級(jí)。表 13：細(xì)胞因子釋放綜合征的分級(jí)及處理分級(jí)定義分級(jí)癥狀處理措施一級(jí)二級(jí)發(fā)熱（體溫38），但無低血壓或缺氧退熱/靜脈輸液；若中性粒細(xì)胞減少，考慮補(bǔ)充生長(zhǎng)因子及抗生素發(fā)熱伴低血壓（無需使用血管升壓藥物）和或缺氧（僅需要低流量鼻導(dǎo)管吸氧（6 升/分鐘）同以上一級(jí)護(hù)理；靜脈輸液/補(bǔ)充氧氣；考慮 IL-6R 單抗+地塞米松或強(qiáng)的松激素三級(jí)發(fā)熱伴低血壓（需要使用一種含有或不含有加壓素的同以上一級(jí)護(hù)理；重癥監(jiān)護(hù)室；血管加壓素血管升壓藥物）和或缺氧（需

42、要高流量鼻導(dǎo)管吸氧及補(bǔ)充氧氣；IL-6R 單抗+地塞米松/甲基強(qiáng)（ 6 升/分鐘）的松龍 10-20 毫克靜脈滴注 6 小時(shí)四級(jí)發(fā)熱伴低血壓（需要加壓素以外的多種血管升壓藥同以上一級(jí)護(hù)理；重癥監(jiān)護(hù)室；血管加壓素物）和/或需要正壓通氣缺氧（例如：CPAP，BiPAP， 及補(bǔ)充氧氣；IL-6R 單抗+甲基強(qiáng)的松龍插管和機(jī)械通氣）1000mg/天資料來源：ASBMT、山西證券研究所神經(jīng)毒性，也稱為 CAR-T 細(xì)胞相關(guān)腦病綜合征（CRES），是與 CAR-T 細(xì)胞治療相關(guān)的第二常見的威脅生命的事件，在 CAR-T 治療后的患者腦脊液中經(jīng)常觀察到 CAR-T 細(xì)胞，可能與大量細(xì)胞因子釋放增加了血管及血

43、腦屏障等的通透性有關(guān)。少數(shù)患者接受CAR-T 細(xì)胞治療后會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的神經(jīng)毒性，主要臨床表現(xiàn)有精神錯(cuò)亂、失語(yǔ)、嗜睡、震顫、語(yǔ)言障礙，嚴(yán)重者可能出現(xiàn)癲癇發(fā)作和腦水腫。圖 15：CAR-T 細(xì)胞治療中容易發(fā)生的CRS 神經(jīng)毒性資料來源：June et al、山西證券研究所臨床表明，輕度CRS 和 CRES 大多可自行緩解，但對(duì)于大于等于 2 級(jí)的 CRS 和 CRES 需要干預(yù)治療，如醫(yī)學(xué)檢測(cè)、輔助吸氧、抗 IL-6 單抗及類固醇激素的使用等。除了上述毒副反應(yīng)外，CAR-T 治療過程中還會(huì)有脫靶效應(yīng)、過敏反應(yīng)、病毒轉(zhuǎn)染過程中潛在的致瘤風(fēng)險(xiǎn)及腫瘤復(fù)發(fā)，這些都是限制CAR-T 細(xì)胞應(yīng)用的臨床的因素。實(shí)體

44、瘤療效不佳CAR-T 的療效已在ALL、DLBCL 及 MM 等血液腫瘤得到充分驗(yàn)證，但到目前為止 CAR-T 在實(shí)體瘤方面的治療效果不甚理想，治療實(shí)體瘤的抗腫瘤效果不佳的原因可能是多方面的，例如腫瘤微環(huán)境的抑制及缺乏特異性腫瘤相關(guān)抗原等。實(shí)體瘤靶點(diǎn)選擇問題。由于實(shí)體瘤固有的異質(zhì)性，在同一個(gè)腫瘤病灶上，很難找到一種靶抗原可以覆蓋全部的腫瘤細(xì)胞，腫瘤特異性抗原（TSA）的缺乏嚴(yán)重限制了 CAR-T 的應(yīng)用。而靶向腫瘤相關(guān)抗原（TAA）是克服 TSA 不足的一種替代方法，但腫瘤相關(guān)抗原一般在腫瘤和正常組織同時(shí)表達(dá)，因此當(dāng) CAR-T 治療時(shí)患者可能面臨靶向非腫瘤毒性的潛在風(fēng)險(xiǎn)；另外，傳統(tǒng)CAR-T

45、 治療需要識(shí)別細(xì)胞表面的抗原，但是只有約 1%的可以靶向的蛋白表達(dá)于細(xì)胞表面，這意味著大量潛在的腫瘤靶抗原并不適用于 CAR-T 療法，TCR-T及納米抗體的CAR-細(xì)胞治療是潛在的解決方案。CAR-T 細(xì)胞難以有效浸潤(rùn)入腫瘤組織。與血液腫瘤不同，在將 CAR-T 回輸患者體內(nèi)后，CAR-T 細(xì)胞想達(dá)到實(shí)體瘤部位需穿過細(xì)胞外基質(zhì)并克服免疫抑制微環(huán)境等不利因素，而腫瘤的發(fā)生會(huì)使得細(xì)胞表面及腫瘤微環(huán)境分泌的趨化因子不足，以及實(shí)體瘤本身的特征，如集中的血管、腫瘤相關(guān)的成纖維細(xì)胞及骨髓細(xì)胞形成的細(xì)胞外基質(zhì)等都增加了T 細(xì)胞在腫瘤部位浸潤(rùn)的難度，這些都會(huì)導(dǎo)致 CAR-T 細(xì)胞不能有效浸潤(rùn)腫瘤組織并殺傷腫

46、瘤細(xì)胞。實(shí)體瘤腫瘤微環(huán)境的抑制。即使 CAR-T 進(jìn)入實(shí)體瘤內(nèi)部，也會(huì)面臨內(nèi)部腫瘤微環(huán)境（TME）的抑制。 TME 是由各種細(xì)胞、信號(hào)分子、可溶性因子、纖維化細(xì)胞外基質(zhì)及免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞組成的復(fù)雜系統(tǒng)。TME 具有氧化應(yīng)激、營(yíng)養(yǎng)耗竭、酸性 pH 環(huán)境和缺氧等特性，會(huì)降低CAR-T 細(xì)胞活性。TME 中的免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞包括調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞（Tregs）、腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）和腫瘤相關(guān)中性粒細(xì)胞（TANs）。TAMs 和 TANs可與Tregs 聯(lián)合產(chǎn)生免疫抑制性細(xì)胞因子及相關(guān)配體，如 TGF-、PD-L1 等，這些都會(huì)降低 CAR-T 細(xì)胞活性；免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞產(chǎn)生的吲哚胺 2,3-雙加氧酶（ID

47、O），可將色氨酸分解為犬尿氨酸，引起 GCN2 活化和 mTOR抑制，導(dǎo)致 CAR-T 細(xì)胞和 Treg 反應(yīng)性降低使得CAR-T 細(xì)胞不能有效治療表達(dá)IDO 的腫瘤。圖 26：腫瘤微環(huán)境的組成資料來源：王澤凡-CAR-T 在實(shí)體瘤中的研究進(jìn)展、山西證券研究所CAR-T 面臨產(chǎn)業(yè)化難題，生產(chǎn)成本居高不下盡管CAR-T 在臨床上的安全性及有效性已得到驗(yàn)證，但由于其制造流程的復(fù)雜性、較長(zhǎng)的生產(chǎn)周期及缺乏標(biāo)準(zhǔn)化的監(jiān)管，CAR-T 目前仍然是一種高度個(gè)性化的療法。關(guān)于 CAR-T 生產(chǎn)流程，主要分為以下幾步：?jiǎn)尾砂准?xì)胞及細(xì)胞清洗。利用密度梯度離心法從患者外周血中分離白細(xì)胞，之后洗滌去除白細(xì)胞分離過程中

48、添加的抗凝劑；富集T 細(xì)胞并激活。T 細(xì)胞通過 CD4 /CD8 特異性抗體或者表面標(biāo)記偶聯(lián)磁珠進(jìn)行分離，然后可加入 CD3/CD28 單克隆抗體磁珠或人工抗原提呈細(xì)胞等對(duì)細(xì)胞培養(yǎng)基中的 T 細(xì)胞進(jìn)行激活；基因傳遞/轉(zhuǎn)染。使用慢病毒/逆轉(zhuǎn)錄病毒載體或非病毒方法（電轉(zhuǎn) DNA、轉(zhuǎn)座子/轉(zhuǎn)座子系統(tǒng)）將 CAR 轉(zhuǎn)染到 T 細(xì)胞中；細(xì)胞培養(yǎng)。通過生物反應(yīng)器等細(xì)胞培養(yǎng)設(shè)備對(duì) T 細(xì)胞進(jìn)行擴(kuò)增培養(yǎng)；冷凍及運(yùn)輸，最終回輸患者。根據(jù)配方調(diào)整細(xì)胞數(shù)和培養(yǎng)基成分，然后將產(chǎn)品轉(zhuǎn)移到合適的容器中進(jìn)行冷凍及運(yùn)輸，最終回輸?shù)交颊?。圖 37：CAR-T 生產(chǎn)流程資料來源：Vormittag et al、山西證券研究所與傳

49、統(tǒng)藥物不同，CAR-T 是一種高度個(gè)性化的細(xì)胞免疫治療技術(shù)，生產(chǎn)周期長(zhǎng)，制備流程復(fù)雜，質(zhì)控環(huán)節(jié)眾多，整個(gè)生產(chǎn)流程涉及質(zhì)粒的制備、病毒的制備、樣本的采集、接收、處理、細(xì)胞刺激、轉(zhuǎn)導(dǎo)/轉(zhuǎn)染、擴(kuò)增、收獲、質(zhì)量檢測(cè)、凍存和運(yùn)輸?shù)冗^程，在各個(gè)環(huán)節(jié)廠家都需保證嚴(yán)格的質(zhì)量控制。作為 CAR-T 中最重要的原材料，病毒和質(zhì)粒的質(zhì)量控制非常關(guān)鍵，廠家需保證轉(zhuǎn)染病毒的質(zhì)量及安全性，同時(shí)在整個(gè)生產(chǎn)過程中生產(chǎn)工藝的穩(wěn)定性、工藝參數(shù)和質(zhì)量控制都同等重要，這些都對(duì) CAR-T 企業(yè)的產(chǎn)業(yè)化能力提出了較高的要求。最關(guān)鍵是大多數(shù)細(xì)胞免疫治療是以患者自體細(xì)胞改造，屬于非通用型細(xì)胞免疫治療，面臨高昂的制造成本，根據(jù)當(dāng)前的制造工藝

50、生產(chǎn)CAR-T 產(chǎn)品的總成本在 15 萬(wàn)-30 萬(wàn)美元。降低細(xì)胞產(chǎn)品制備成本也是 CAR-T產(chǎn)業(yè)化過程中必須解決的問題。法國(guó) Cellectis 公司于 2017 年宣布其 UCAR-T123 獲得美國(guó) FDA 的 IND 批件，這是全球第一款通用性 CAR-T 產(chǎn)品，可以選擇異體健康人群的 T 細(xì)胞并利用基因編輯技術(shù)對(duì)其進(jìn)行改造，然后直接應(yīng)用于患者，該產(chǎn)品具備規(guī)?；a(chǎn)的可能，有可能實(shí)現(xiàn)規(guī)?；⒋蠓档?CAR-T 生產(chǎn)成本。目前全球布局 UCAR-T 的企業(yè)還有Allogene、CRISPR Therapeutics、Celyad、Precision BioSciences 等等。目前關(guān)于

51、通用CAR 均處于臨床階段，而且異體 CAR-T 還面臨一些問題，例如可能導(dǎo)致移植物抗宿主病（GVHD）以及異體 CAR-T細(xì)胞可能被宿主免疫系統(tǒng)清楚，限制其抗腫瘤活性等。Cellectis 的UCAR-T123 的臨床試驗(yàn)曾因造成受試者死亡而被 FDA 叫停，之后在修改臨床方案后又獲重啟，而近期其針對(duì)多發(fā)性骨髓瘤的UCAR-T CS1A 的臨床試驗(yàn)造成一位患者出現(xiàn)CRS，并在治療25 天后死于心臟驟停，之后被FDA 緊急叫停，可見對(duì)于通用CAR-T仍然有很多問題需要解決，未來的道路不會(huì)一帆風(fēng)順。國(guó)內(nèi) CAR-T 相關(guān)公司傳奇生物南京傳奇生物科技有限公司是一家專注細(xì)胞治療療法的生物科技企業(yè)，成立于 2014 年 11 月 17 日，是金斯瑞生物科技的控股子公司。2020 年 6 月，傳奇生物登陸納斯達(dá)克，成為中國(guó)第一家 CAR-T 行業(yè)的上市公司。LCAR-B38M 是南京傳奇的核心產(chǎn)品，主要針對(duì) BCMA 靶點(diǎn)的 CAR-T 細(xì)胞治療，2017 年楊森與南京傳奇開始全球合作，共同開發(fā)和推廣 LCAR-B38M 治療 BCMA 靶點(diǎn)的多發(fā)性骨髓瘤患者。2018 年 3 月， LCAR-B38M 成為國(guó)內(nèi)首個(gè)獲批開展臨床試驗(yàn)的