遵義醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)講義第28章 調(diào)血脂藥與抗動脈粥樣硬化藥

1、第28章 調(diào)血脂藥與抗動脈粥樣硬化藥 動脈粥樣硬化是缺血性心腦血管疾病的基礎(chǔ)，發(fā)病率及死亡率很高，血脂紊亂是動脈粥樣硬化的重要致病因子。 包括的內(nèi)容有調(diào)血脂藥、抗氧化藥、多烯脂肪酸類、保護(hù)動脈內(nèi)皮藥及 ( 粘多糖和多糖類 )調(diào)血脂藥血脂（血漿脂質(zhì)）以膽固醇酯（CE）、甘油三酯（TG）為核心，外有磷脂（PL）、載脂蛋白(apo)，以脂蛋白形式溶于血漿轉(zhuǎn)運和代謝。根據(jù)脂蛋白密度、電泳遷移性分為：乳糜微粒（CM）: 主要含甘油三酯（90%）高密度脂蛋白（HDL）：促胞內(nèi)膽固醇轉(zhuǎn)運和代謝，有抗動粥作用，其載脂蛋白為apoA-1。極低密度脂蛋白（VLDL）：轉(zhuǎn)運肝臟合成的甘油三酯,可轉(zhuǎn)化為LDL，促動粥

2、形成，載脂蛋白為apoB，apoC。 低密度脂蛋白（LDL）：含膽固醇高（45%），易析出膽固醇，促進(jìn)動粥形成，載脂蛋白是apoB。中間密度脂蛋白（IDL）：是VLDL中間代謝物，富含膽固醇，促動粥形成。血脂增高，高膽固醇血癥，高甘油三酯血癥，促進(jìn)動脈粥樣硬化形成。LDL，IDL，VLDL，apoB: 升高，與形成促進(jìn)動脈粥樣硬化關(guān)系密切，稱高脂蛋白血癥。HDL apoA : 動脈粥樣硬化危險因素。高脂蛋白血癥的分類 分型 脂蛋白變化 血脂變化 CM TG,TCa LDL TC b VLDL, LD TG, TC IDL TG, TC VLDL TG CM , VLD TG, TC 高甘油三酯

3、血癥（外源性） 最為少見 a 原發(fā)性家族性高膽固醇血癥 較為常見b 原發(fā)性家族性高膽固醇血癥 較為常見 高膽固醇血癥及高甘油三酯血癥 較少見 （內(nèi)源性結(jié)節(jié)性黃色瘤） 高甘油三酯血癥（內(nèi)源性） 最常見 高甘油三酯血癥（外、內(nèi)源混合型）高脂蛋白血癥繼發(fā)性較常見： 如動脈粥樣硬化，糖尿病，甲狀腺機能低下，腎病綜合征。原發(fā)性少見： 先天性基因缺陷，如高甘油三酯血癥外源性 （原發(fā)性高乳糜微粒血癥，系脂蛋白脂肪酶陷） 家族性高膽固醇血癥（系LDL受體缺陷）。調(diào)血脂藥的使用原則： 1. 先調(diào)節(jié)飲食：低熱卡、低脂肪、低膽固醇食品 2. 鍛煉身體、控制體重、忌煙等。 3. 調(diào)血脂藥有輔助作用，凡降低LDL、VL

4、DL、IDL、TC、TG、apoB；或升高HDL，apoA均有抗動脈粥樣硬化作用。一、主要降低TC、 LDL藥物 （一）HMG-CoA還原酶抑制藥（他汀類）【藥物】美伐他?。ㄎ瓷吓R床）、洛伐他汀、 普伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀等。 HMG-CoA(3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A)還原酶抑制藥系霉菌培養(yǎng)液中提取。 HMG-CoA還原酶是體內(nèi)合成膽固醇的限速酶，抑制藥抑制酶的活性，肝臟膽固醇合成?！咀饔谩克幬锝Y(jié)構(gòu)與HMG-CoA相似，與HMG-CoA還原酶有高度親和力（數(shù)高千倍），抑制Ch合成，降低Ch、LDL最明顯。調(diào)血脂作用( 1 ) 抑制膽固醇合成， LDL-C下降30%以上。 （2）肝臟L

5、DL受體表達(dá)，血漿中LDL，進(jìn)而VLDL代謝， VLDL和TG。 （3）HDL輕度。 2. 非降血脂作用：改善冠脈內(nèi)皮細(xì)胞活性,對擴(kuò)血管物質(zhì)反應(yīng)，；抑制血管平滑肌增生；抑制動脈壁巨噬細(xì)胞及泡膜細(xì)胞形成；抗血小板黏附、集聚等?！緫?yīng)用】 高膽固醇血癥，特別LDL升高； 型（家族高膽固醇血癥）首選，也用于型； 腎病、糖尿病伴高膽固醇血癥等。 2周作用明顯，4-6周最大療效。 【不良反應(yīng)】胃腸道反應(yīng)（10%），頭痛，肌痛無力 皮膚潮紅等，孕婦禁用。（二）膽汁酸結(jié)合樹脂 考來烯胺（消膽胺） 為強堿性陰離子交換樹脂，不溶于水，常用氯化物。 【藥理作用】：降低TC,LDL-C，輕度升高HDL-C。 1.影響

6、膽固醇吸收，促膽酸排泄 樹脂不吸收，在腸內(nèi)與Cl-交換膽酸，抑制膽酸肝腸循環(huán)，促膽酸排泄；缺乏膽酸也影響膽固醇吸收。 2.上調(diào)LDL受體，降低血漿LDL。 血漿膽固醇，促LDL受體上調(diào)，促肝細(xì)胞攝取LDL，致血漿LDL-C和TC，apoB相應(yīng)降低。 3膽固醇，可促進(jìn)HMG-CoA還原酶活性，合用其抑制藥增強降血脂作用。 【應(yīng)用】 主要降低LDL-C和TC，a型首選藥,如對雜合子型家族型高膽固醇血癥，但對純合子型無效（缺乏LDL受體功能）。 服藥1周見效,2周達(dá)最大效應(yīng).【不良反應(yīng)】 消化道反應(yīng)（惡心、腹脹、便秘）,短時轉(zhuǎn)氨酶，長期引起脂溶性維生素吸收， 能影響噻嗪類、洋地黃類、香豆素類、甲狀腺

7、素的吸收，可在服用該藥前1h或用該藥后4h使用。 二、主要降低TG、 VLDL藥物 （一）貝特（苯氧酸）類 氯貝特(安妥明)：作用強，不良反應(yīng)較嚴(yán)重，已少用。 新型藥物：吉非貝齊、苯扎貝特、非諾貝特、環(huán)丙貝特等。 特點：作用強，毒性低。【作用】 1. 降低TG、 VLDL強 抑制乙酰輔酶A羧化酶，減少脂肪酸從脂肪肝臟，TG和 VLDL合成。 激活脂蛋白脂酶，促TG分解進(jìn)而降低VLDL、CM（后二者富含TG）。 2. 升高HDL：促HDL 合成，抑制清除；apoA-1合成; 抗血小板集聚、抗凝血、抗血栓形成?！緫?yīng)用】 主要用于TG和 VLDL升高的高脂血癥，如b,型。 【不良反應(yīng)】 常見消化道反

8、應(yīng)； 一過性轉(zhuǎn)氨酶升高；輕度血糖；膽石癥禁用 （二）煙酸 【作用】 第一個臨床降脂藥，廣譜降血脂藥 1.降低TG、VLDL、LDL。 通過降低cAMP，抑制外周脂肪分解， FFA，肝合成 TG（降 低TG20-50%）。TG不足使VLDL合成，繼發(fā)性LDL，也減少apoB的產(chǎn)生。 2.升高 HDL-C和apo A1 降低apo A1的代謝而升高濃度；升高HDL-C原因不清。 3.TXA2 生成，PGI2合成，抗血小板集聚,舒張血管作用。 特點：廣譜，大劑量迅速降低TG和VLDL?！緫?yīng)用】 ，型；心肌梗死(發(fā)生率不延長壽命).； b，療效最好?！静涣挤磻?yīng)】 1. 消化道反應(yīng)常見（惡心、嘔吐、腹瀉

9、等）。 2.皮膚潮紅, 瘙癢(PGI2), 阿司匹林可減輕。 3.大劑量肝損害,血糖升高。第二節(jié) 抗氧化劑 氧自由基對動粥形成及發(fā)展起重要作用。LDL氧化修飾后形成Ox-LDL，產(chǎn)生細(xì)胞毒作用；促進(jìn)單核細(xì)胞向血管內(nèi)皮粘膜轉(zhuǎn)移損傷內(nèi)皮；促進(jìn)巨噬細(xì)胞滯留內(nèi)皮下吞噬Ox-LDL形成泡沫細(xì)胞， 致癍快形成；促內(nèi)皮細(xì)胞釋放血小板衍化生長因子致平滑肌增殖。 普羅布考（丙丁酚） 口服吸收差(10%)，主要分布脂肪組織，血漿脂蛋白中。t1/2 1-1.5月，1-3天達(dá)最大效應(yīng)?！咀饔谩?1. 抗氧化，抑制動脈粥樣硬化形成： 藥物分布脂蛋白中,本身被氧化為普羅布考自由基，防止脂蛋白氧化，并抑制巨噬細(xì)胞對脂質(zhì)的吞

10、噬而 保護(hù)內(nèi)皮，阻止動粥形成和發(fā)展；黃色瘤消退。 2. 對血脂的影響: 使TC(25%)，LDL-C(10-15%)，HDL (30%)， HDL顆粒，數(shù)量和活性，增加Ch轉(zhuǎn)運和清除。 VLDL和TG基本不變?！緫?yīng)用】 適于各種高LDL的高膽固醇血癥(家族性、非家族性高膽固醇血癥), 糖尿病、腎病性高膽固醇血癥?！静涣挤磻?yīng)】 常見胃腸道反應(yīng)，肝功異常、血糖， 心肌損傷者不宜用（延長Q-T間期 ）。第三節(jié) 多烯脂肪酸類（多不飽和脂肪酸類，PUFAs） PUFAs體內(nèi)不合成，由食物供給，為必需脂肪酸。根據(jù)不飽和鍵在脂肪鏈開始出現(xiàn)的位置不同，分為n-3和n-6二類。 魚油（含二十碳五烯酸、二十二碳六

11、烯酸） 降低血漿TG及VLDL；TC及LDL也有所下降；HDL, 動物實驗有防治動脈粥樣硬化作用。 亞油酸、亞麻油酸（玉米、葵花油等）降血脂作用弱，療效可疑。第四節(jié) 粘多糖和多糖類 肝素 【作用】 含大量陰電荷，附于血管內(nèi)皮，中和活性物質(zhì)，保護(hù)血管內(nèi)皮功能； 抑制血小板、白細(xì)胞粘附血管內(nèi)皮而抗炎； 抑制血管平滑肌增生和遷移； 抗血栓形成等。 降低TC、TG、VLDL、LDL；升高HDL 。 抗凝過強，不能口服使用受限。低分子量肝素（LMWH） 由肝素降解而成，與血漿、血小板血管壁親和力低，抗凝血弱（出血）；抗凝血a強（抗血栓形成強）。 藥物：依諾肝素、替地肝素等 應(yīng)用：用于不穩(wěn)定心絞痛、急性心梗等。 天然類肝素：存在動物內(nèi)臟和藻類中，可口服，類似肝素結(jié)構(gòu)。 作用：抗凝血a弱，抗凝血a強；尚有抗平滑肌增殖； 調(diào)血脂等作用。 應(yīng)用：治療心腦缺血疾病。 藥物：硫酸軟骨素 冠（腦）心舒：豬腸黏膜提取 藻酸雙酯鈉 ：海洋藻類中提取時間安排：1.5學(xué)時重點內(nèi)