靶向藥物分類和研究

1、關(guān)于靶向藥物的分類與研究第一張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月 手術(shù) 放療 化療第二張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月首選方法，但其還是存在適應(yīng)癥手術(shù)的補充和延伸，隨著更加先進的放療設(shè)備問世，放療的適應(yīng)癥擴大，療效進一步提高，但僅僅是局部治療全身治療，毒副反應(yīng)較大手術(shù)放療化療第三張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月通過抑制微管蛋白、蛋白功能、DNA合成殺死腫瘤細胞。藥物分類：烷化劑，代謝拮抗劑、微管蛋白抑制劑、拓撲異構(gòu)酶II抑制劑等代表藥物：氮芥、甲氨蝶呤、紫杉醇、依托泊苷傳統(tǒng)化療藥物第四張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月隨著腫瘤生物學(xué)及相關(guān)學(xué)科的飛速發(fā)展，人們逐

2、漸認識到細胞癌變的本質(zhì)細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的失調(diào)導(dǎo)致細胞的無限增殖，導(dǎo)致抗腫瘤藥物研發(fā)理念的轉(zhuǎn)變研發(fā)的焦點正在從傳統(tǒng)的細胞毒性藥物轉(zhuǎn)移到針至腫瘤細胞內(nèi)異常信號系統(tǒng)靶點的特異性的抗腫瘤藥物第五張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月在細胞分子水平上，針對已經(jīng)明確的致癌位點（該位點可以是腫瘤細胞內(nèi)部的一個蛋白分子，也可以是一個基因片段），來設(shè)計相應(yīng)的治療藥物，藥物進入體內(nèi)會特異地選擇致癌位點來相結(jié)合發(fā)生作用，使腫瘤細胞特異性死亡，而不會波及腫瘤周圍的正常組織細胞，所使用的藥物即為靶向藥物靶向藥物第六張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月不同于傳統(tǒng)細胞毒性藥物，分子靶向藥物以腫瘤細胞的特性改變?yōu)樽?/p>

3、用靶點，在發(fā)揮更強的抗腫瘤活性的同時，減少對正常細胞的毒副作用。第七張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月靶向藥物副作用小、改善患者生存質(zhì)量的同時，也創(chuàng)造了巨大的市場機會第八張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月激酶抑制劑（小分子）酪氨酸激酶，絲氨酸 / 蘇氨酸激酶，其他蛋白酶靶向藥物抗體藥物第九張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月小分子靶向藥物大分子靶向藥物對腫瘤的靶向性強，生物半衰期長，一般1-4周給藥一次分子量小，可口服給藥，易于合成，生產(chǎn)成本比較低廉，缺點在于半衰期短，需每天服用第十張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月酪氨酸激酶抑制劑受體類酪氨酸激酶抑制劑（主要針對

4、 EGFR、VEGF、PDGF、FGFR 家族）非受體酪氨酸激酶抑制劑（主要針對 ABL、JAK、SRC、FAK 家族）第十一張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月蛋白酪氨酸激酶（tyrosine kinase)123在細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中占據(jù)十分重要的地位，調(diào)節(jié)著細胞的生長，分化，死亡等一系列生理生化過程超過50%的原癌基因和癌基因產(chǎn)物都是酪氨酸激酶，它們的異常表達通常導(dǎo)致細胞增殖調(diào)節(jié)發(fā)生紊亂與腫瘤的侵襲，轉(zhuǎn)移，腫瘤新生血管生成密切相關(guān)第十二張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月表皮生長因子受體（EGFR)血管內(nèi)皮細胞生長因子受體(VEGFR)血小板衍生生長因子受體(PDGFR)成纖維

5、細胞生長因子受體(FGFR)蛋白酪氨酸激酶第十三張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月EGFR信號通路EGFR可被配體（EGF)激活，EGFR活化可導(dǎo)致受體的二聚體化，受體的二聚體化啟動了細胞內(nèi)信號級聯(lián)反應(yīng)和基因活化，從而促進細胞周期的進程第十四張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月DBCA抑制細胞調(diào)亡促進細胞增殖促進血管生成促進細胞的轉(zhuǎn)移和侵襲EGFR靶點的作用第十五張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月EGFR單克隆抗體的作用機制EGFR單克隆抗體與EGFR胞外部分結(jié)合，競爭性抑制配體（EGF)與EGFR的結(jié)合，從而阻斷下游信號的傳導(dǎo)第十六張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年

6、6月VEGF靶點第十七張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月1997 12016 FDA批準的第一個靶向腫瘤藥物Rituxan(利妥昔單抗）開啟了腫瘤治療的新時代72種靶向抗腫瘤藥物靶向藥物近30年歷程第十八張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月FDA歷年批準抗腫瘤靶向藥物近年來靶向抗腫瘤藥物，無論是單抗藥物還是小分子靶向藥物，都呈現(xiàn)快速增長的趨勢。第十九張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月靶向抗腫瘤藥物中，單抗藥物占據(jù)60%的市場份額，小分子藥物占據(jù)40%的市場份額抗腫瘤靶向藥物市場第二十張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月靶向抗腫瘤藥物的市場集中度很高，前五名的藥企：羅

7、氏、諾華、安進、BMS、輝瑞。利妥昔單抗、赫賽汀單抗、貝伐珠單抗合計銷售額即超過200億美元各藥企抗腫瘤靶向藥物市場份額第二十一張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月Page 22靶向藥物第二十二張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月Page 23第二十三張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月第二十四張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月靶向藥物靶點第二十五張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月第二十六張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月第二十七張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月第二十八張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月第二十九張，PPT共五十四頁，創(chuàng)

8、作于2022年6月第三十張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月第三十一張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月Page 32第三十二張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月靶向藥物靶向制劑第三十三張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月乏力虛弱、發(fā)熱寒戰(zhàn)、關(guān)節(jié)肌肉痛全身反應(yīng)胃腸道反應(yīng)皮膚反應(yīng)腹瀉，嘔吐，主要為輕中度皮疹、皮膚瘙癢多見，還表現(xiàn)為紅斑、干燥、瘙癢，中度可見膿皰性皮疹、多形性紅斑普遍不良反應(yīng)第三十四張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月胃腸道反應(yīng)123EFGR在正常胃腸道黏膜過度表達，可抑制氯分泌，而EFGR抑制劑可通過增加氯的分泌而引起分泌性腹瀉藥物直接損傷正常腸黏膜

9、，從而減少水分，電解質(zhì)和其他物質(zhì)的吸收而引起腹瀉腸道菌群的改變導(dǎo)致腹瀉氯分泌過多，鈉吸收減少是導(dǎo)致分泌性腹瀉的原因第三十五張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月皮膚毒性與表皮生長因子受體（EGFR）受抑制有關(guān)。EGFR對于表皮維持正常發(fā)育和生理功能至關(guān)重要，它主要在表皮的角質(zhì)細胞中表達。EGFR抑制劑通過增加信號轉(zhuǎn)換和轉(zhuǎn)錄激活因子的表達，引起基底角質(zhì)細胞生長停滯和過早成熟分化，同時伴有中性粒細胞的釋放。中性粒細胞釋放的酶導(dǎo)致角質(zhì)細胞凋亡，凋亡的細胞積聚在真皮下導(dǎo)致皮膚進一步的損傷，最終形成觸痛、丘疹膿皰和甲溝炎。凋亡的細胞為細菌的過度繁殖提供了條件，從而加重了炎性反應(yīng)。第三十六張，PPT共

10、五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月過敏反應(yīng)肝腎毒性出凝血功能異常不良反應(yīng)心臟毒性肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高，或出現(xiàn)黃疸寒戰(zhàn)，發(fā)熱，皮膚發(fā)紅，呼吸困難，血壓下降房室傳導(dǎo)阻滯，心動過速，心肌缺血，高血壓，充血性心力衰竭動靜脈血栓，腦血管意外，出血第三十七張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月肝腎毒性多數(shù)靶向藥物通過細胞色素通路在肝臟代謝。厄洛替尼、吉非替尼、伊馬替尼、舒尼替尼等均有一定的肝臟毒性，主要包括轉(zhuǎn)氨酶升高、膽汗淤積和肝衰竭，其機制尚不明確。 第三十八張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月心血管毒性曲妥珠單抗誘導(dǎo)的心臟毒性可能與抑制HER2有關(guān)。HER2在正常心肌細胞的發(fā)育過程及維持正常心功能中具

11、有重要作用。曲妥珠單抗可促發(fā)細胞內(nèi)的結(jié)合反應(yīng)，通過激活蛋白介導(dǎo)的線粒體凋亡途徑抑制線粒體功能，心肌細胞需要大量的ATP來維持其收縮功能，線粒體功能受損，導(dǎo)致心肌細胞收縮功能障礙。 第三十九張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月VEGF能維持血管內(nèi)皮的完整性，VEGF被抑制后，可導(dǎo)致內(nèi)皮細胞凋亡，或引起結(jié)構(gòu)缺陷暴露促凝物質(zhì)，激活血小板，促發(fā)凝血反應(yīng)，導(dǎo)致血栓形成，同時，VEGF被抑制后抗凝平衡被打亂，血管內(nèi)皮更新修復(fù)功能喪失，血小板功能抑制，機體易于出血出凝血功能異常第四十張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月肝臟毒性 lapatinib, pazopanib, ponatinib, r

12、egorafenib,拉帕替尼,帕唑帕尼,帕納替尼,瑞戈非尼嚴重的動脈血栓事件Cabozantinib卡博替尼心肌梗死和中風Ponatinib帕納替尼心臟衰竭Ponatinib帕納替尼QT間期延長及尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速Nilotinib, vandetanib尼羅替尼,凡德他尼激酶抑制劑藥物的嚴重副反應(yīng)第四十一張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月血球減少和輸液反應(yīng)Alemtuzumab, ibritumomab, rituximab, trastuzumab阿侖單抗, 替伊莫單抗, 利妥昔單抗,曲妥單抗感染Alemtuzumab阿侖單抗胃腸道穿孔、傷口裂開冶療問題、增加出血的風險Bev

13、acizumab貝伐單抗,心臟衰竭 trastuzumab曲妥珠單抗心跳呼吸驟停和或突然死亡Cetuximab西妥昔單抗肝毒性trastuzumab emtansine曲妥珠單抗嚴重的T細胞活化Ipilimumab伊匹單抗皮膚毒性Panitumumab帕尼單抗嚴重的過敢反應(yīng)Tositwnomab托西莫單抗細胞因子釋放綜合征Blinatumomab博納吐單抗胚胎胎兒死亡和出生缺陷trastuzumab emtansine, pertuzumab曲妥珠單抗, 帕妥珠單抗抗體藥物的嚴重副反應(yīng)第四十二張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月藥物CFDA批準FDA批準尼洛替尼批準批準拉帕替尼批準批準達

14、沙替尼批準批準埃克替尼批準未批準硼替佐米批準批準阿昔替尼批準批準索拉非尼批準批準克唑替尼批準批準西達本胺批準未批準西妥昔單抗批準批準貝伐珠單抗批準批準阿帕替尼批準未批準舒尼替尼批準批準利妥昔單抗批準批準尼妥珠單抗批準未批準依維莫司批準批準吉非替尼批準批準厄洛替尼批準批準伊馬替尼批準批準曲妥珠單抗批準批準至2016年CFDA批準的20種抗腫瘤靶向藥物第四十三張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月特羅凱(Tarceva)，藥物作用靶點為野生型EGFR、19外顯子缺失或21外顯子(L858R)突變的EGFR。原研藥企為Roche (2004年)厄洛替尼第四十四張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022

15、年6月CFDA批準的適應(yīng)癥FDA批準的適應(yīng)癥為至少一個化療方案失敗后的局部晚期或轉(zhuǎn)移的非小細胞肺癌EGFR基因第19外顯子缺失或L858R突變的轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌局部晚期、無法手術(shù)切除或轉(zhuǎn)移性胰腺癌厄洛替尼特羅凱第四十五張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月美羅華(Mabthera)，藥物作用靶點為CD20，是一種單克隆抗體，靶向前B細胞和成熟B淋巴細胞表面表達的CD20抗原。原研藥企為Roche (1997年)利妥昔單抗第四十六張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月CFDA批準的適應(yīng)癥FDA批準的適應(yīng)癥為復(fù)發(fā)或耐藥的濾泡性中央型淋巴瘤/B細胞非霍奇金淋巴瘤非霍奇金淋巴瘤慢性淋巴細胞白

16、血病類風濕性關(guān)節(jié)炎成人多血管炎性肉芽腫和顯微鏡下多血管炎利妥昔單抗美羅華第四十七張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月索坦(Sutent)，藥物作用靶點、VEGF、PDGF、KIT、FLT3、CSF-1R和RET。原研藥企為Pfizer (2006年)舒尼替尼第四十八張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月CFDA批準的適應(yīng)癥FDA批準的適應(yīng)癥為甲磺酸伊馬替尼治療失敗或不能耐受的胃腸間質(zhì)瘤胃腸道間質(zhì)細胞瘤不能手術(shù)的晚期腎細胞癌晚期腎細胞癌不能切除局部晚期或轉(zhuǎn)移、進展、分化良好的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤。舒尼替尼索坦第四十九張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月阿瓦斯汀(Avastin)，藥物作用靶點為VEGF，是一種血管內(nèi)皮生長因子特異性血管生成抑制劑。原研藥企為Roche (2004年)貝伐珠單抗第五十張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月貝伐珠單抗CFDA批準的適應(yīng)癥FDA批準的適應(yīng)癥為轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌晚期、轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性非小細胞肺癌不可切除、局部晚期、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的非鱗狀非小細胞肺癌頑固、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌既往治療后進展的膠質(zhì)母細胞瘤鉑類耐藥、復(fù)發(fā)的上皮性卵巢癌、輸卵管癌和原發(fā)性腹膜癌轉(zhuǎn)移性腎細胞癌阿瓦斯汀第五十一