多毛癥的發(fā)病機(jī)制和病因

1、多毛癥的發(fā)病機(jī)制和病因AuthorsRobert L Barbieri, MDDavid A Ehrmann, MDSection EditorsPeter J Snyder, MDWilliam F Crowley, Jr, MDDeputy EditorKathryn A Martin, MD翻譯張樺 , 主任醫(yī)師Contributor disclosures我們的所有專(zhuān)題都會(huì)依據(jù)新發(fā)表的證據(jù)和同行評(píng)議過(guò)程而更新。文獻(xiàn)評(píng)審有效期至：2016-10 . | 專(zhuān)題最后更新日期：2016-07-19.There is a newer version of this topic available

2、 in English .該主題有一個(gè)新的英文版本。引言 多毛癥定義為過(guò)度的男性型毛發(fā)生長(zhǎng)，累及5%-10% 的育齡女性。多毛癥可能是雄激素過(guò)多的初始甚至唯一表現(xiàn)，雄激素過(guò)多的皮膚表現(xiàn)也可能包括痤瘡和男性型禿發(fā)（ 雄激素源性脫發(fā) ） 。 本文將總結(jié)雄激素介導(dǎo)性毛發(fā)生長(zhǎng)的病理生理學(xué)和病因。多毛癥的評(píng)估和治療將單獨(dú)討論。（參見(jiàn) “對(duì)絕經(jīng)前多毛癥女性的評(píng)估 ”和 “ Treatment of hirsutism ） ”毛發(fā)生長(zhǎng)周期 人類(lèi)出生時(shí)約有500 萬(wàn)個(gè)毛囊，估計(jì)有80,000-150,000 個(gè)毛囊位于頭皮。毛發(fā)可以分為毫毛（細(xì)、軟和未著色）或終毛（長(zhǎng)、粗和有色）1。人一生中毛囊數(shù)量不會(huì)改變，

3、但毛囊大小和毛發(fā)類(lèi)型可因眾多因素（特別是雄激素） 而發(fā)生改變。毛發(fā)生長(zhǎng)周期包括3 個(gè)階段 2：生長(zhǎng)階段（ 稱(chēng)為生長(zhǎng)期） ，持續(xù) 2-3 年。退化階段（ 退行期），持續(xù)2-3 周。休眠階段（ 休止期），持續(xù)3-4 個(gè)月。休止期結(jié)束時(shí)，毛發(fā)脫離毛囊并脫落，然后開(kāi)始下一個(gè)周期。休止期毛發(fā)的特點(diǎn)是存在成熟的根鞘或近端呈“杵棒狀 ”。根據(jù)身體部位的不同，激素調(diào)節(jié)在毛發(fā)生長(zhǎng)周期中發(fā)揮著重要作用1 。 雄激素能增加毛囊大小、毛發(fā)纖維直徑，以及終毛處在生長(zhǎng)期的時(shí)間比例3。女性雄激素過(guò)多會(huì)導(dǎo)致大多數(shù)雄激素敏感部位的毛發(fā)生長(zhǎng)增加，例如上唇、頦、雙乳間、上腹部、背部和臀部，但也能導(dǎo)致頭皮區(qū)域的毛發(fā)脫落，部分原因是縮

4、短了頭皮毛發(fā)處在生長(zhǎng)期的時(shí)間。雄激素是終毛和皮脂腺發(fā)育所必需的，能夠促使毛囊皮脂腺單位（pilosebaceous unit, PSU） 分化為終毛囊或皮脂腺（圖 1）1 。 在前一種情況下，雄激素將毫毛轉(zhuǎn)化成終毛（一種較大的有髓毛發(fā)）；在后一種情況下，皮脂腺成分增生，毛發(fā)保持為毫毛。在青春期前，雄激素敏感區(qū)域的毛發(fā)為毫毛且皮脂腺較小。隨著雄激素水平增高，性毛發(fā)區(qū)域中的PSU 變?yōu)榇蟮慕K毛囊，皮脂腺區(qū)域中的 PSU 變?yōu)槊移ぶ佟Ｐ奂に卮龠M(jìn)性毛發(fā)生長(zhǎng)的方式為，募集大量PSU ，使產(chǎn)生毫毛轉(zhuǎn)化為啟動(dòng)終毛生長(zhǎng)。男性型毛發(fā)生長(zhǎng)發(fā)生在PSU 分化所必需的雄激素水平相對(duì)較高的部位。盡管雄激素過(guò)多是大多

5、數(shù)多毛癥病例的基礎(chǔ)，但毛發(fā)生長(zhǎng)數(shù)量與雄激素水平之間只有輕度關(guān)聯(lián)4。人們認(rèn)為這是因?yàn)橐韵率聦?shí)：毛發(fā)從毛囊生長(zhǎng)的刺激不僅取決于循環(huán)中的雄激素濃度，還取決于局部因素和終末器官對(duì)循環(huán)中雄激素敏感性的差異1。定義 女性雄激素分泌過(guò)多稱(chēng)為高雄激素血癥，其表現(xiàn)為雄激素過(guò)多癥：多毛癥、痤瘡、雄激素源性脫發(fā)和男性化。多毛癥定義為女性終毛以男性樣模式過(guò)度生長(zhǎng)，是雄激素過(guò)多癥最常用的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)5,6。男性化很少見(jiàn)，僅發(fā)生于重度雄激素過(guò)多癥中，包括聲音低沉和陰蒂肥大。對(duì)毛發(fā)生長(zhǎng)進(jìn)行分級(jí)的常用方法為改良的Ferriman-Gallwey 量表 5。約 95% 的女性Ferriman-Gallwey 評(píng)分小于8。然而，

6、Ferriman-Gallwey 評(píng)分有很多局限性，包括種群/族群之間毛發(fā)生長(zhǎng)的表現(xiàn)不同。（參見(jiàn)下文,族群?和 “對(duì)絕經(jīng)前多毛癥女性的評(píng)估”）幾乎所有多毛女性的雄激素（通常是睪酮）產(chǎn)生速度都增加，但這種增加可能不足以引起血清總睪酮濃度升高超過(guò)正常范圍，因?yàn)椴G酮的載體蛋白，即性激素結(jié)合球蛋白（sex hormone-bindingglobulin, SHBG） ，在雄激素產(chǎn)生增加時(shí)是被抑制的7-10 。由此帶來(lái)的SHBG 降低使睪酮的清除增加，進(jìn)而導(dǎo)致血清睪酮濃度降低。血清總睪酮濃度與多毛癥嚴(yán)重程度關(guān)系不大（參見(jiàn)“對(duì)絕經(jīng)前多毛癥女性的評(píng)估”）。然而，一些數(shù)據(jù)表明，血清游離或生物可利用的睪酮濃度與

7、多毛癥評(píng)分相關(guān)，而SHBG 濃度與多毛癥評(píng)分呈負(fù)相關(guān) 11,12 。一些女性的多毛癥原因可能是，在外周組織（包括毛囊）的PSU 內(nèi)， 在 5 還原酶作用下的睪酮向二氫睪酮轉(zhuǎn)化增加13。有兩種情況以廣泛性毛發(fā)生長(zhǎng)為特點(diǎn)，但并不是真正的多毛癥：非雄激素依賴(lài)性毛發(fā)，是覆蓋全身的未著色軟毫毛。在嬰兒中，這種毛發(fā)稱(chēng)為毳毛。毛發(fā)過(guò)多癥（hypertrichosis） ，是指全身毛發(fā)生長(zhǎng)廣泛性增加。這是一種罕見(jiàn)病，通常由藥物引起，例如苯妥英 、 青霉胺 、 二氮嗪 、 米諾地爾和 環(huán)孢素 。毛發(fā)過(guò)多癥（hypertrichosis） 也可見(jiàn)于一些系統(tǒng)性疾病患者，例如甲狀腺功能減退癥、神經(jīng)性厭食、營(yíng)養(yǎng)不良、卟

8、啉癥和皮肌炎，并且在某些患者中可作為副腫瘤綜合征出現(xiàn)。（參見(jiàn) “內(nèi) TOC o 1-5 h z 臟惡性腫瘤的皮膚表現(xiàn)”）流行病學(xué) 多毛癥可累及5%-10% 的育齡女性5,14，大多數(shù)多毛癥女性存在多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome, PCOS）（ 參見(jiàn)下文,多囊卵巢綜合征?）。一項(xiàng)經(jīng)典研究納入了430 例在普通內(nèi)科門(mén)診就診的15-64 歲英國(guó)女性，發(fā)現(xiàn)49% 的女性唇部有毛發(fā)， 22% 的女性頦部有毛發(fā)，10% 的女性胸部有毛發(fā)，所有人在上背部和上腹部都沒(méi)有終毛5。然而，對(duì)于任何部位有毛發(fā)的大多數(shù)女性，通常都為數(shù)處散在的毛發(fā)；因此，在9 個(gè)部位使用改良 Ferr

9、iman-Gallwey 評(píng)分系統(tǒng)進(jìn)行0-4 分分級(jí)時(shí)，只有1.2% 的 18-38 歲女性總分超過(guò)10。然而，在另一項(xiàng)研究中，評(píng)分3 分以上的女性大多認(rèn)為自己多毛15。（參見(jiàn) “對(duì)絕經(jīng)前多毛癥女性的評(píng)估”）族群 定義 “正常 ”時(shí)還必須考慮種族和族群。大多數(shù)亞洲和美國(guó)印第安女性體毛很少，而地中海女性總體上擁有明顯更大量的體毛，即便這3 組人群的血清雄激素濃度相近16。確定女性有無(wú)病理程度的多毛癥，以及是否應(yīng)該予以進(jìn)一步評(píng)估時(shí)，必須牢記這些差異。因此， 乳暈周?chē)行┰S毛發(fā)的亞洲女性可能需要進(jìn)一步評(píng)估，而上唇有些許毛發(fā)生長(zhǎng)的地中海女性很可能被認(rèn)為是正常的，其本人也認(rèn)為自己正常。然而，此類(lèi)女性可能

10、仍然需要進(jìn)一步評(píng)估。無(wú)論女性的背景如何，最重要的考慮因素是毛發(fā)生長(zhǎng)模式是否改變和生長(zhǎng)速度是否增加。（參見(jiàn)“對(duì)絕經(jīng)前多毛癥女性的評(píng)估”）病因 多毛癥是循環(huán)血清雄激素與毛囊對(duì)雄激素敏感性之間相互作用的結(jié)果。數(shù)種不同的雄激素可能分泌過(guò)量（參見(jiàn)“多囊卵巢綜合征的類(lèi)固醇激素代謝”）：睪酮，通常是來(lái)源于卵巢硫酸脫氫表雄酮（dehydroepiandrosterone sulfate, DHEA-S） ，來(lái)源于腎上腺雄烯二酮，來(lái)源于腎上腺或卵巢雖然脫氫表雄酮（dehydroepiandrosterone, DHEA） 和 DHEA-S 是腎上腺雄激素產(chǎn)生的一般標(biāo)志物，但它們固有的雄激素活性很小。在腎上腺和外

11、周組織（包括毛囊和外生殖器）中，少量DHEA和 DHEA-S 被轉(zhuǎn)化為雄烯二酮，然后轉(zhuǎn)化為睪酮（以及轉(zhuǎn)化成雌酮和雌二醇）。 因此， 腎上腺雄激素過(guò)多癥中可見(jiàn)的多毛癥和男性化歸因于雄烯二酮和睪酮。（參見(jiàn) “腎上腺雄激素過(guò)多癥”）迄今為止研究的大多數(shù)PCOS 女性人群中，睪酮是過(guò)量分泌的主要類(lèi)固醇；不太常見(jiàn)的情況下，雄烯二酮可能是表現(xiàn)PCOS 特征的主要雄激素17。（參見(jiàn)“對(duì)絕經(jīng)前多毛癥女性的評(píng)估”）多囊卵巢綜合征 PCOS 是女性多毛癥的最常見(jiàn)病因（表 1）。 PCOS 的特征為月經(jīng)不規(guī)則和雄激素過(guò)多癥，具有臨床（多毛癥、痤瘡或男性型禿發(fā)）和生化 （血清雄激素濃度升高）表現(xiàn)。PCOS的診斷標(biāo)準(zhǔn)、

12、臨床表現(xiàn)和治療將在別處詳細(xì)討論。（參見(jiàn)“成人多囊卵巢綜合征的臨床表現(xiàn) ”和 “成年人多囊卵巢綜合征的診斷”和 “成人多囊卵巢綜合征的治療 ”）一項(xiàng)研究前瞻性地評(píng)估了350 例英國(guó)女性：319 例存在多毛癥，31 例存在額禿發(fā)18 。在282例進(jìn)行卵巢超聲診斷的女性中，170 例 （60%） 存在多囊卵巢；其中一半女性還存在月經(jīng)不規(guī)則，因此符合PCOS 的原始標(biāo)準(zhǔn)。其余女性原先可能被認(rèn)為存在特發(fā)性多毛癥，但運(yùn)用較新的Rotterdam PCOS 診斷標(biāo)準(zhǔn)，現(xiàn)可能被認(rèn)為存在PCOS 。僅 2.3% 的患者 （8 例 ）存在非 PCOS 的可識(shí)別內(nèi)分泌疾病，包括先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥、卵巢腫瘤、男性

13、化腎上腺癌、催乳素瘤、肢端肥大癥。另兩項(xiàng)病例系列研究分別納入了873 例和 950 例表現(xiàn)為雄激素過(guò)多癥狀的女性19,20 ，使用原始標(biāo)準(zhǔn)即雄激素過(guò)多癥和月經(jīng)稀發(fā)，分別有82% 和 57% 的女性診斷為PCOS 。（參見(jiàn)“成年人多囊卵巢綜合征的診斷”）PCOS 女性的雄激素過(guò)多通常大概在青春期時(shí)或此后不久變得明顯，因?yàn)樾奂に禺a(chǎn)生增加可以通過(guò)青春期（卵巢類(lèi)固醇產(chǎn)生增加）和腎上腺功能初現(xiàn)（腎上腺雄激素產(chǎn)生增加）實(shí)現(xiàn)。對(duì)于較年長(zhǎng)女性，應(yīng)該考慮其他診斷，例如卵巢腫瘤或腎上腺腫瘤，特別是存在迅速發(fā)生的多毛癥和/或雄激素過(guò)多癥其他征象甚至男性化者，或者存在突發(fā)月經(jīng)不規(guī)則者。目前缺乏用于女性的可靠雄激素測(cè)定

14、方法和可靠的標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)，致使多毛癥的評(píng)估更加復(fù)雜。（ 參見(jiàn) “對(duì)絕經(jīng)前多毛癥女性的評(píng)估”，關(guān)于 ,生化檢測(cè)?一節(jié)）特發(fā)性多毛癥 多毛癥女性如果血清雄激素濃度正常、無(wú)月經(jīng)不規(guī)則，并且無(wú)可識(shí)別的多毛癥病因，則可以診斷為特發(fā)性多毛癥4,21,22 。某些女性雖然血清雄激素水平看起來(lái)正常，但可能存在類(lèi)固醇合成異常23。 特發(fā)性多毛癥與PCOS 的區(qū)別可能只是程度的不同。如前所述，如果采用較新的Rotterdam PCOS 診斷標(biāo)準(zhǔn)，許多以前視為特發(fā)性多毛癥的女性現(xiàn)可能被認(rèn)為存在PCOS 。 其原因是這些女性大多符合PCOS 的兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)：臨床雄激素過(guò)多癥（多毛癥）和超聲檢查所示多囊卵巢，報(bào)道稱(chēng)超過(guò)90%

15、的 “特發(fā)性多毛癥 ”女性超聲檢查發(fā)現(xiàn)多囊卵巢 24。（參見(jiàn) “成年人多囊卵巢綜合征的診斷”）先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥 雄激素產(chǎn)生過(guò)多是大多數(shù)形式先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥的關(guān)鍵特征。這些異常通常在出生時(shí)或在嬰兒期早期得以識(shí)別，但也發(fā)現(xiàn)了其中一些非經(jīng)典型（又稱(chēng)遲發(fā)型 ） 形式。受累女性在圍青春期表現(xiàn)出多毛癥，有時(shí)還表現(xiàn)出月經(jīng)不規(guī)則或原發(fā)性閉經(jīng)；這些女性沒(méi)有皮質(zhì)醇缺乏的表現(xiàn)。對(duì)于多毛女性中非經(jīng)典型先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥的患病率，不同研究顯示的范圍為1%-15% 不等 25-28 。 該病幾乎總是歸因于21-羥化酶 （P450c21） 缺乏， P450c21缺乏導(dǎo)致產(chǎn)生更多的17- 羥孕酮 （21- 羥

16、化酶的底物和雄激素前體）和雄烯二酮（圖2 ）。 非經(jīng)典型腎上腺皮質(zhì)增生癥中，由于促腎上腺皮質(zhì)激素（adrenocorticotropic hormone, ACTH） 分泌增加，皮質(zhì)醇產(chǎn)生并不減少。 （ 參見(jiàn) “ 21-羥化酶缺陷癥所致非經(jīng)典型（遲發(fā)型）先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥的 TOC o 1-5 h z 遺傳學(xué)和臨床表現(xiàn)”和 “腎上腺類(lèi)固醇激素的生物合成”）卵巢腫瘤 由雄激素分泌型腫瘤引起的多毛癥最可能發(fā)生在年齡較大時(shí)，并且比病因?yàn)镻COS的多毛癥進(jìn)展更迅速。雄激素分泌型腫瘤僅占所有卵巢腫瘤的5% ；在組織學(xué)上，這類(lèi)腫瘤是支持 - 間質(zhì)細(xì)胞瘤（卵巢男性母細(xì)胞瘤、男性細(xì)胞瘤）、 顆粒細(xì)胞-卵泡

17、膜細(xì)胞瘤（顆粒細(xì)胞-間質(zhì)細(xì)胞瘤）以及門(mén)細(xì)胞瘤。這類(lèi)女性血清睪酮濃度大多大于150-200ng/dL（5.2-6.9nmol/L） ；許多女性表現(xiàn)為男性化29-31 。 大多數(shù)實(shí)驗(yàn)室中，女性血清睪酮的正常上限為60-80ng/dL（2.1-2.8nmol/L）。 許多這些腫瘤可以通過(guò)經(jīng)陰道超聲檢查發(fā)現(xiàn)。（參見(jiàn)“卵巢性索-間質(zhì)腫瘤：支持細(xì)胞-間質(zhì)細(xì)胞瘤”，關(guān)于, 臨床特征?一節(jié)和 “卵巢性索-間質(zhì)腫瘤：顆粒細(xì)胞及支持-間質(zhì)細(xì)胞混合型腫瘤”，關(guān)于 ,引言 ?一節(jié) ）腎上腺腫瘤 腎上腺腫瘤是雄激素過(guò)多的少見(jiàn)原因。一些腎上腺腫瘤是主要分泌睪酮的腎上腺皮質(zhì)腺瘤，但大多數(shù)腎上腺腫瘤是腎上腺癌，通常不僅分泌雄

18、激素（主要為DHEA 和 DHEA-S） ，還分泌皮質(zhì)醇；因此， 此類(lèi)女性可能有雄激素過(guò)多和庫(kù)欣綜合征的臨床表現(xiàn)。部分腎上腺癌可能會(huì)喪失硫酸化DHEA 的能力，所以血清DHEA-S 值正常并不能排除腎上腺癌的診斷32。盡管 TOC o 1-5 h z 如此， 血清 DHEA-S 值明確升高可以提示腎上腺癌。（參見(jiàn)“腎上腺皮質(zhì)腫瘤的臨床表現(xiàn)及評(píng)估”）庫(kù)欣病 促腎上腺皮質(zhì)激素細(xì)胞腺瘤過(guò)度分泌ACTH 所致腎上腺活性過(guò)強(qiáng)，不僅會(huì)引起皮質(zhì)醇分泌過(guò)多，還會(huì)引起腎上腺雄激素分泌過(guò)多（通常導(dǎo)致多毛癥）。 雖然大部分庫(kù)欣病女性有多毛癥，但只有極少部分多毛癥女性有庫(kù)欣病。（參見(jiàn) “庫(kù)欣綜合征的流行病學(xué)和臨床表現(xiàn)

19、”，關(guān)于 ,腎上腺分泌雄激素過(guò)多的體征?一節(jié)）卵泡膜細(xì)胞增生 卵泡膜細(xì)胞增生是一種非惡性卵巢疾病，特征為間質(zhì)中的黃素化卵泡膜細(xì)胞產(chǎn)生更多睪酮，導(dǎo)致血清睪酮濃度顯著增加。尚不明確卵泡膜細(xì)胞增生是一種單獨(dú)的疾病，還是PCOS 譜的一部分。該病女性的病史通常為逐漸發(fā)病的多毛癥和明顯男性化。（參見(jiàn)“卵巢卵泡膜細(xì)胞增生”）嚴(yán)重胰島素抵抗綜合征 若女性存在明顯高胰島素血癥和嚴(yán)重胰島素抵抗的綜合征之一，則通常有多毛癥。明顯高胰島素血癥能夠引起卵巢雄激素過(guò)多癥，該過(guò)程可能通過(guò)胰島素樣生長(zhǎng)因子-1 和胰島素的卵泡膜細(xì)胞受體實(shí)現(xiàn)（圖 3）。胰島素也降低了血清SHBG 濃度，從而增加了在任何血清總睪酮濃度時(shí)處于游離

20、狀態(tài)的血清睪酮比例。（參見(jiàn) “胰島素抵抗：定義及臨床疾病譜關(guān)于 , 雄激素過(guò)多癥及生殖系統(tǒng)異常?一節(jié)）嚴(yán)重胰島素抵抗綜合征包括：胰島素受體遺傳缺陷、胰島素受體抗體產(chǎn)生，以及一些脂肪萎縮和脂肪營(yíng)養(yǎng)不良綜合征。（參見(jiàn)“胰島素抵抗：定義及臨床疾病譜”）藥物 雄激素治療（睪酮或DHEA） 可能與多毛癥相關(guān)。達(dá)那唑 是一種過(guò)去常用來(lái)治療子宮內(nèi)膜異位癥的藥物，其使用也與多毛癥相關(guān)。（參見(jiàn) “女性雄激素的產(chǎn)生和治療 ”）患者教育 UpToDate 提供兩種類(lèi)型的患者教育資料：“ 基礎(chǔ)篇 ”和 “高級(jí)篇 ”?；A(chǔ)篇通俗易懂，相當(dāng)于 5-6 年級(jí)閱讀水平（美國(guó)），可以解答關(guān)于某種疾病患者可能想了解的4-5 個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題；基礎(chǔ)篇更適合想了解疾病概況且喜歡閱讀簡(jiǎn)短易讀資料的患者。高級(jí)篇篇幅較長(zhǎng)，內(nèi)容更深入詳盡；相當(dāng)于 10-12 年級(jí)閱讀水平（ 美國(guó)），適合想深入了解并且能接受一些醫(yī)學(xué)術(shù)語(yǔ)的患者。以下是與此專(zhuān)題相關(guān)的患者教育資料。我們建議您以打印或電子郵件的方式給予患者。（您也可以通過(guò)檢索“患者教育 ”和關(guān)鍵詞找到更多相關(guān)專(zhuān)題內(nèi)容。）基礎(chǔ)篇（ 參見(jiàn)