nccn指南刺激因子課件

1、白細(xì)胞生理1刺激因子的作用機(jī)理2粒缺性發(fā)熱和刺激因子作用3NCCN推薦的刺激因子應(yīng)用4使用注意事項(xiàng)5第1頁(yè)，共31頁(yè)。白細(xì)胞的生理 粒細(xì)胞起源于造血干細(xì)胞，在高濃度集落刺激因子作用下粒系祖細(xì)胞進(jìn)行分化，經(jīng)數(shù)次有絲分裂，依次發(fā)育為早幼粒、中幼粒、晚幼粒（喪失分裂能力）、桿狀核和分葉核粒細(xì)胞。一個(gè)原粒細(xì)胞經(jīng)過(guò)增殖發(fā)育，最終生成832個(gè)分葉核粒細(xì)胞。此過(guò)程髓中約需10d，成熟粒細(xì)胞進(jìn)入血液后僅停留610h，然后逸出血管進(jìn)入組織或腔內(nèi)。 粒細(xì)胞在組織中可行使防御功能12d，衰老的粒細(xì)胞主要在單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)破壞，其余從氣管、消化道、泌尿生殖道排出，同時(shí)，骨髓釋放新生的粒細(xì)胞補(bǔ)充周?chē)３职准?xì)胞數(shù)量相對(duì)

2、恒定。正常情況下，每小時(shí)進(jìn)行更新的粒細(xì)胞約有10%。 目前，根據(jù)粒細(xì)胞群發(fā)育階段，人為地分為分裂池、成熟池、貯備池、循環(huán)池和邊池等：第2頁(yè)，共31頁(yè)。分裂池：包括原粒細(xì)胞、早幼粒細(xì)胞和中幼粒細(xì)胞，能合成DNA，具有分裂能力；成熟池：包括晚幼粒細(xì)胞和桿狀核粒細(xì)胞，失去分裂能力； 貯備池：包括桿狀核粒細(xì)胞和分葉核粒細(xì)胞，成熟粒細(xì)胞貯存于骨髓，在貯備池中停留35d，數(shù)量為外周血520倍，貯備池中細(xì)胞，在機(jī)體受到感染和其他應(yīng)激反應(yīng)時(shí)，可釋放入循環(huán)血液，通常只有桿狀核或分葉核中性粒細(xì)胞能從貯備池進(jìn)入血液，當(dāng)病情嚴(yán)重時(shí)，少量晚幼粒細(xì)胞也能進(jìn)入外周血； 循環(huán)池：進(jìn)入外周血的成熟粒細(xì)胞有一半隨血液而循環(huán)，白細(xì)

3、胞計(jì)數(shù)值就是循環(huán)池的粒細(xì)胞數(shù)； 邊緣池：進(jìn)入外周血的另一半成熟粒細(xì)胞，粘附于微靜脈血管壁，邊緣池和循環(huán)池粒細(xì)胞保持動(dòng)態(tài)平衡，由于多種因素的影響，邊緣池和循環(huán)池中的粒細(xì)胞可一過(guò)性地從一方轉(zhuǎn)向另一方，使白細(xì)胞計(jì)數(shù)顯示大幅度甚至成倍波動(dòng)。第3頁(yè)，共31頁(yè)。第4頁(yè)，共31頁(yè)。第5頁(yè)，共31頁(yè)。CSFs的生物學(xué)功能及藥理作用 CSFs是一種糖蛋白，它與細(xì)胞表面特殊的受體結(jié)合，刺激細(xì)胞增殖、促進(jìn)分化及一些終末細(xì)胞功能活化；是造血系統(tǒng)中細(xì)胞成熟、分化的重要調(diào)控因子，對(duì)髓系細(xì)胞的發(fā)育和分化非常重要。 主要產(chǎn)生G-CSF的細(xì)胞是單核巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞；這些細(xì)胞受到抗原刺激如細(xì)菌感染可誘導(dǎo)產(chǎn)生G-CS

4、F。 G-CSF能特異地作用于粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞的前體細(xì)胞，促進(jìn)其增殖分化，不僅能增加中性粒細(xì)胞的數(shù)目，還作用于成熟的中性粒細(xì)胞，促進(jìn)其從骨髓向外周釋放，增強(qiáng)其游走、吞噬及殺菌能力。第6頁(yè)，共31頁(yè)。與內(nèi)源性的G-CSF相似，它能夠通過(guò)與中性粒細(xì)胞的特異細(xì)胞膜表面受體結(jié)合，從而選擇性地刺激中性粒細(xì)胞祖細(xì)胞增殖和分化。Filgrastim經(jīng)過(guò)修飾的大腸桿菌表達(dá)人G-CSF基因產(chǎn)生的提高中性粒細(xì)胞的趨化作用以及在趨化因子刺激下增加過(guò)氧化物的產(chǎn)生。第7頁(yè)，共31頁(yè)。中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱NCCN對(duì)發(fā)熱的定義為:單次口表體溫38.3或38.0持續(xù)1h以上；（多數(shù)發(fā)熱由感染引起，但也可能由其他原因引起,如：藥

5、物反應(yīng)、腫瘤增殖、炎癥反應(yīng)、輸血等，甚至還有一些原因不明的發(fā)熱。）中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱(FN)定義為：?jiǎn)未慰诒眢w溫38.3或38.0持續(xù)1h以上，同時(shí)中性粒細(xì)胞500/mcl或中性粒細(xì)胞20%）中等（10-20%）低（10%）中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱預(yù)防性應(yīng)用CSF c,f,g化療治療目的治愈/輔助h延長(zhǎng)生存/生活質(zhì)量控制癥狀/生活質(zhì)量CSF（G-CSF1級(jí)）iCSF（G-CSF1級(jí)）iCSF k考慮使用CSF考慮使用CSF k考慮使用CSF k不使用CSF j不使用CSF不使用CSFa: NCCN 髓細(xì)胞生長(zhǎng)因子指南參考成人患者的文獻(xiàn)制定。b: 生長(zhǎng)因子在骨髓增生異常綜合癥中應(yīng)用，參見(jiàn)NCCN骨

6、髓增生異常 綜合癥指南。生長(zhǎng)因子在急性髓細(xì)胞白血病中應(yīng)用，參見(jiàn)NCCN急 性髓細(xì)胞白血病指南。c: 中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱定義為：?jiǎn)未慰诒眢w溫38.3或38.0持 續(xù)1h以上；中性粒細(xì)胞減少定義為：中性粒細(xì)胞500/mcl或中性粒 細(xì)胞20%）的疾病及化療方案舉例這份表并不全面，另外還有一些藥物/治療方案可能引起中性粒細(xì)胞發(fā)熱的高度風(fēng)險(xiǎn)。化療方案在危險(xiǎn)評(píng)估中僅占一個(gè)因素，確切的風(fēng)險(xiǎn)包括：藥物、劑量和治療情況（如初治患者還是既往重度治療過(guò)的患者 注：在每個(gè)方案后羅列的參考文獻(xiàn)僅限于特殊研究人群、方法和中性粒細(xì)胞發(fā)熱臨床試驗(yàn)中收集的數(shù)據(jù)。MGF-A第18頁(yè)，共31頁(yè)。膀胱癌 MVAC（甲氨喋呤、長(zhǎng)春

7、花堿、阿霉素、順鉑）（新輔助性的，輔助 性的，轉(zhuǎn)移性的）1乳腺癌 多西紫杉醇+赫賽汀(轉(zhuǎn)移性的或復(fù)發(fā)的) 2 劑量密集ACT*（阿霉素、環(huán)磷酰胺、紫杉醇）(輔助的) 3 AT（阿霉素、紫杉醇）(轉(zhuǎn)移性的或復(fù)發(fā)的) 4 AT（阿霉素、多西紫杉醇） (轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)) 5 TAC（多西紫杉醇、阿霉素、環(huán)磷酰胺）(輔助的) 6食管癌和胃癌 多西紫杉醇 /順鉑/氟尿嘧啶 7腎癌阿霉素/吉西他濱8黑色素瘤 達(dá)卡巴嗪為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療（達(dá)卡巴嗪、順鉑、長(zhǎng)春花堿）（晚期，轉(zhuǎn)移性的或復(fù)發(fā)）18 達(dá)卡巴嗪為基礎(chǔ)，聯(lián)合IL-2、干擾素（達(dá)卡巴嗪、順鉑、長(zhǎng)春花堿、IL-2、干擾素）（晚期、轉(zhuǎn)移性的或復(fù)發(fā)）18非霍奇金淋

8、巴瘤 ICE（異環(huán)磷酰胺、卡鉑、依托泊甙）（彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤，外周T 細(xì)胞淋巴瘤，2線，挽救性）9 RICE （利妥昔單抗、異環(huán)磷酰胺、卡鉑、依托泊甙）10 CHOP-14 （環(huán)磷酰胺、阿霉素、長(zhǎng)春新堿、潑尼松）11 MINE（美斯納、異環(huán)磷酰胺、米托蒽醌和依托泊甙）（彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤，外周T細(xì)胞淋巴瘤，2線，難治性）12 DHAP（地塞米松、順鉑、阿糖胞苷）（外周T細(xì)胞淋巴瘤，彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤，2線）13 ESHAP（依托泊甙、甲基潑尼松龍、順鉑、阿糖胞苷）（彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤，外周T細(xì)胞淋巴瘤，2線，復(fù)發(fā)）14 BEACOPP（博來(lái)霉素、依托泊甙、阿霉素、環(huán)磷酰胺、長(zhǎng)春新堿、甲基芐肼

9、、潑尼松）15 HyperCVAD+利妥昔單抗（環(huán)磷酰胺、長(zhǎng)春新堿、阿霉素、地塞米松+利妥昔單抗）16，17第19頁(yè)，共31頁(yè)。多發(fā)性骨髓瘤 改良的HyperCVAD19骨髓增生異常綜合癥 抗胸腺細(xì)胞球蛋白，兔/環(huán)孢素20 地西他濱21卵巢癌 托泊替康22 紫杉醇23 多西紫杉醇肉瘤 MAID（美斯納、阿霉素、異環(huán)磷酰胺、達(dá)卡巴嗪）25 阿霉素26小細(xì)胞肺癌 托泊替康27睪丸癌 VeIP(長(zhǎng)春花堿、異環(huán)磷酰胺、順鉑)28 VIP（依托泊甙、異環(huán)磷酰胺、順鉑） BEP（博來(lái)霉素、依托泊甙、順鉑） TIP（紫杉醇，異環(huán)磷酰胺、順鉑）29一般而言，劑量密集治療方案需要生長(zhǎng)因子支持化療的應(yīng)用。第20頁(yè)

10、，共31頁(yè)。隱性原發(fā)性腺癌 吉西他濱、多西紫杉醇 28乳腺癌 多西紫杉醇 每21天一次 29 表阿霉素（輔助性）30 表阿霉素+序貫環(huán)磷酰胺+甲氨喋呤+5-氟尿嘧啶（輔助性）30 CMF經(jīng)典 （環(huán)磷酰胺、甲氨喋呤、氟尿嘧啶）（輔助性）30 AC （阿霉素、環(huán)磷酰胺）+序貫多西紫杉醇 （輔助性）（僅taxane 部分）31 AC+序貫多西紫杉醇+曲妥珠單抗（輔助性的）32 FEC （氟尿嘧啶、表阿霉素、環(huán)磷酰胺）+序貫多 西紫杉醇 33 紫杉醇 每21天一次（轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性）34 長(zhǎng)春花堿（轉(zhuǎn)移性的或復(fù)發(fā)性的）35宮頸癌 順鉑+托泊替康（復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性的）36 托泊替康（復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性的）37 伊立

11、替康（復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性的）38結(jié)腸癌 FOLFOX （氟尿嘧啶、四氫葉酸、奧沙利鉑）39食管癌 伊立替康/順鉑 40 表阿霉素/順鉑/5-氟尿嘧啶 41 表阿霉素/順鉑/卡培他濱 41中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱中度風(fēng)險(xiǎn)（10-20%）的疾病及化療方案舉例霍奇金淋巴瘤 ABVD （阿霉素、博來(lái)霉素、長(zhǎng)春花堿、達(dá)卡巴嗪）42 Stanford V (氮芥、阿霉素、長(zhǎng)春花堿、博來(lái)霉素、依托泊甙、潑尼松) 43非霍奇金淋巴瘤 EPOCH （依托泊甙、潑尼松、長(zhǎng)春新堿、環(huán)磷酰胺、阿霉素）（AIDS相關(guān)NHL，Burkitts淋巴瘤，復(fù)發(fā)）44 EPOCH（依托泊甙、潑尼松、長(zhǎng)春新堿、環(huán)磷酰胺、阿霉素）+IT 化療

12、（AIDS相關(guān)NHL，彌漫大B細(xì)胞，復(fù)發(fā)）44 利妥昔單抗+HyperCVAD 與甲氨喋呤+阿糖胞苷交替（CVAD模版）（環(huán)磷酰胺、長(zhǎng)春新堿、阿霉素、地塞米松）方案包括IT 甲氨喋呤治療 45 ACOD （改良CHOP-阿霉素、環(huán)磷酰胺、長(zhǎng)春新堿、潑尼松）46 GDP （吉西他濱、地塞米松、順鉑）（外周T 細(xì)胞淋巴瘤，彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤，2線）47 GDP （吉西他濱、地塞米松、順鉑）+利妥昔單抗（彌漫大B細(xì)胞，2線）47 FM （氟達(dá)拉濱、米托蒽醌）48 CHOP+R（環(huán)磷酰胺、長(zhǎng)春新堿、阿霉素、潑尼松、利妥昔單抗）49，50第21頁(yè)，共31頁(yè)。非小細(xì)胞肺癌 順鉑/紫杉醇 (輔助、晚期/轉(zhuǎn)移

13、) 51 順鉑/長(zhǎng)春瑞濱（輔助、晚期/轉(zhuǎn)移）52 順鉑/多西紫杉醇 (輔助、晚期/轉(zhuǎn)移) 51，53 順鉑/伊立替康(晚期/轉(zhuǎn)移) 54 順鉑/依托泊甙 （輔助、晚期/轉(zhuǎn)移）55 卡鉑/ 紫杉醇 (輔助、晚期/轉(zhuǎn)移) 54 多西紫杉醇 (晚期/轉(zhuǎn)移) 53卵巢癌 卡鉑/ 多西紫杉醇 56小細(xì)胞肺癌 依托泊甙/卡鉑 57睪丸癌 依托泊甙/順鉑 58子宮癌 多西紫杉醇 （子宮癌，晚期或轉(zhuǎn)移性）59有一篇回顧性綜述提出在有博來(lái)霉素組成的方案中應(yīng)用G-CSF可能增加肺毒性第22頁(yè)，共31頁(yè)。發(fā)生中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱的患者危險(xiǎn)因素在評(píng)估患者發(fā)生中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱的總體危險(xiǎn)性時(shí)，除了化療方案和所治療的特

14、定的惡性疾病以外，還需要考慮下列因素： 老年患者，特別是年齡等于或大于65歲 既往接受過(guò)化療或放療 治療前已經(jīng)存在中性粒細(xì)胞減少或存在腫瘤骨髓浸潤(rùn) 治療前存在下列情況 中性粒細(xì)胞減少 感染/開(kāi)放的傷口 最近手術(shù)史 體能狀況差 腎功能差 肝功能異常，特別是膽紅素升高M(jìn)GF-B第23頁(yè)，共31頁(yè)。另：感染風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)（高危）除了ANC降低之外，合并下列因素將使發(fā)生感染的風(fēng)險(xiǎn)大大增加：1、住院病人；2、臨床合并癥嚴(yán)重；3、腫瘤未受控制而不斷進(jìn)展；4、肺炎（肺部感染）或其他嚴(yán)重感染；5、年齡60歲；6、近期做過(guò)干細(xì)胞移植；7、肝腎功能異常；8、脫水或低血壓；9、肺氣腫或其他慢性肺?。坏?4頁(yè)，共31頁(yè)。第

15、二次或后續(xù)化療前評(píng)估第二次或后續(xù)化療前對(duì)患者進(jìn)行評(píng)估中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱C 或劑量限制性中性粒細(xì)胞減少事件I先前應(yīng)用CSF先前未應(yīng)用CSF考慮降低劑量或改變化療方案考慮應(yīng)用CSF（見(jiàn)中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱危險(xiǎn)評(píng)估MGF-1）沒(méi)有中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱c或劑量限制性中性粒細(xì)胞減少事件I在后續(xù)的每個(gè)療程重復(fù)評(píng)估c中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱定義為：?jiǎn)未慰诒眢w溫38.3或38.0持續(xù)1h以上；中性粒細(xì)胞減少：中性粒細(xì)胞500/mcl或中性粒細(xì)胞1000/mcl，但預(yù)計(jì)在隨后的48小時(shí)后將下降至500/mcl。見(jiàn) NCCN癌癥相關(guān)感染的預(yù)防和治療指南。I劑量限制中性粒細(xì)胞減少事件指的是最低細(xì)胞計(jì)數(shù)或治療天數(shù)，可能

16、影響化療的計(jì)劃劑量。二級(jí)預(yù)防MGF-2第25頁(yè)，共31頁(yè)。中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱時(shí)治療性應(yīng)用CSF c,m,n出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱cCSF在目前化療中的應(yīng)用表現(xiàn)患者接受CSF預(yù)防性治療（filgrastim或sargramostim）中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱患者的治療 c,m繼續(xù)CSF治療不再應(yīng)用CSF p患者未接受過(guò)CSF預(yù)防性治療不存在感染相關(guān)并發(fā)癥危險(xiǎn)因素o存在感染相關(guān)并發(fā)癥危險(xiǎn)因素o不應(yīng)用CSF？考慮使用 CSF q患者接受過(guò)pegfilgrastim預(yù)防性治療c 中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱定義為：?jiǎn)未慰诒眢w溫38.3或38.0持續(xù)1h以上；中性粒細(xì)胞減少：中性粒細(xì)胞500/mcl或中性粒 細(xì)

17、胞10%） 謹(jǐn)慎 皮膚血管炎Pegfilgrastim 2 警示 脾臟破裂 成人呼吸窘迫綜合癥 過(guò)敏反應(yīng) 皮膚：皮疹，紅斑 呼吸道：過(guò)敏反應(yīng) 突發(fā)鐮狀細(xì)胞病危象 不良反應(yīng) 骨痛生長(zhǎng)因子毒性風(fēng)險(xiǎn)Sargramostim 3,4 警示 體液儲(chǔ)留：水腫，毛細(xì)血管滲漏綜合癥，胸腔和/或心包積 液 呼吸道癥狀：粒細(xì)胞儲(chǔ)留于肺循環(huán)引起呼吸困難 心血管癥狀：偶爾可致短暫的陣發(fā)性室上性心律失常，在 既往有心臟疾病的患者中應(yīng)用需要小心。 腎臟和肝臟功能不全：血清肌酐或膽紅素和肝酶升高。對(duì) 于用藥前存在腎臟和肝臟功能不全的患者需要監(jiān)測(cè)。 應(yīng)用于自體骨髓移植或外周血干細(xì)胞移植時(shí)的不良反應(yīng) 乏力，腹瀉，皮疹 應(yīng)用于異基因骨髓移植或外周血干細(xì)胞移植時(shí)的不良反應(yīng) 腹痛，胸痛，腹瀉，惡心，嘔吐，胃腸道出血，瘙癢，骨 痛，眼出血，高血糖，低鎂血癥，咽炎，失眠，焦慮，高 BUN，高膽固醇MGF-D第29頁(yè)，共31頁(yè)。臨床療效差或發(fā)生感染相關(guān)并發(fā)癥的患者危險(xiǎn)因素 1,2患者危險(xiǎn)因素包括： 敗血癥綜合癥 年齡65歲 重度中性粒細(xì)胞減少（中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)100/mcl） 中性粒細(xì)胞減少持續(xù)時(shí)間預(yù)計(jì)超過(guò)10天 肺炎 侵