藥品上市后安全性監(jiān)測現(xiàn)狀與發(fā)展

1、藥品上市后安全性監(jiān)測的現(xiàn)狀與發(fā)展1一、藥品上市后安全性監(jiān)測與再評價的 重要性和必要性二、我國藥品上市后監(jiān)測的現(xiàn)狀三、我國藥品上市后監(jiān)測的發(fā)展2一、藥品上市后安全性監(jiān)測與再評價的重要性和必要性3（一）藥品上市前研究的局限性1、病例太少2、研究時間太短3、試驗對象年齡范圍太窄4、用藥對象條件控制太嚴(yán)5、試驗設(shè)計太單純4（二）藥品上市后應(yīng)用的復(fù)雜性： 應(yīng)用人群廣泛: 年齡、性別、種族、患病情況、病情、 合并用藥等均有較大差異5 發(fā)現(xiàn)ADR需統(tǒng)計學(xué)樣本數(shù)67露出的冰山大部分藥理作用A型不良反應(yīng)個體藥代動力學(xué)指標(biāo)單純適應(yīng)癥的藥效8水下的冰山人群使用人群療效生命質(zhì)量合并癥,并發(fā)癥藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)新適應(yīng)癥新ADR

2、不可預(yù)期ADR （B型）合并用藥長期使用的效果及ADR （ C型）9（三）藥品上市后應(yīng)用的風(fēng)險 1.藥品自身帶來的風(fēng)險低發(fā)生率的ADR/重癥非常規(guī)受試者（老,幼,孕,乳,經(jīng),多種?。┻B續(xù)用藥、長潛伏期、撤藥反應(yīng)相互作用注射液配伍禁忌102. 不合理用藥的風(fēng)險違規(guī)擴(kuò)大適應(yīng)癥/違反禁忌癥非首選藥/指征不明確誤診（27.8%）誤治忽略伴隨癥（禁忌/慎用）隨意加大劑量/延長療程用藥差錯（姓名，病人，劑量，途徑）濫用針劑/輸液盲目的中西藥結(jié)合用藥品種過多/相互作用復(fù)雜11 不合理用藥的藥品主要涉及到抗生素、解熱鎮(zhèn)痛、腎上腺皮質(zhì)激素等品種。目前世界各國都存在著大量的不合理用藥現(xiàn)象。12全球濫用針劑風(fēng)險估計

3、（WHO1999） 導(dǎo)致816百萬人乙肝感染 導(dǎo)致2.34.7百萬人丙肝感染導(dǎo)致816萬人HIV感染 主要由于消毒不嚴(yán)及重復(fù)使用注射器具在乙肝感染占10的人群中：重復(fù)使用注射器一次乙肝感染上升0.98，重復(fù)使用注射器四次乙肝感染上升37.4!13 聯(lián)合用藥與ADR發(fā)生率14使用雙黃連注射液期間合并用藥情況 合并用藥 病例數(shù) % (4382) 無合并用藥 45 1.03 抗菌素 (藥) 3628 82.97 解熱鎮(zhèn)痛藥 1120 25.56 降壓藥 355 8.10 降脂藥 59 1.35 降糖藥 156 3.56 其他 3664 83.61 六省市16家醫(yī)院吳曄，等.六省市20012002年雙

4、黃連注射劑的臨床使用情況調(diào)查. 中國藥物警戒 2004, 1(2 ): 21 - 24153. 利益因素帶來的風(fēng)險內(nèi)部制劑爭奪市場藥品信息不合要求掩飾ADR/ADE使用過期藥、假藥、劣藥使用非法的療法（如“光”、加“氧”）療程/劑量（費(fèi)用過高）基于利益的過度醫(yī)療（大額病例）播種式期臨床/數(shù)據(jù)做假16（四）開展藥品安全性監(jiān)測與再評價的作用有助于加強(qiáng)藥品市場監(jiān)管有利于促進(jìn)臨床藥學(xué)和藥物流行病學(xué)研究有利于指導(dǎo)和規(guī)范臨床合理用藥有助于藥品的研究與開發(fā)有利于為醫(yī)藥行政管理部門的政策制定與實施提供依據(jù)，提高醫(yī)藥監(jiān)管科學(xué)水平17 FDA 撤 銷： 1980-1998撤銷13種新藥: 替馬沙星 （4個月） 抗

5、感染藥 芬氟拉明（ 24年） 減肥藥 上二藥撤銷原因：非預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)修改說明書： 1999年出于安全性原因?qū)s200多個化學(xué)單體藥品的使用說明書進(jìn)行了修改。18 新藥上市前的臨床研究受到許多因素的限制，一些發(fā)生頻率低于1%的不良反應(yīng)（ADR）和一些需要較長時間應(yīng)用才能發(fā)現(xiàn)或遲發(fā)的ADR、藥物相互作用等均未能發(fā)現(xiàn)。 19 所以，一個新藥在上市后，必須不斷地對其在廣泛使用情況下的安全、有效、經(jīng)濟(jì)、合理等方面進(jìn)行監(jiān)測和再評價，上市后的藥品監(jiān)測（ADRM）、藥物警戒（PV）及IV期臨床研究就成為保障公眾用藥安全的必要環(huán)節(jié)。20二、國內(nèi)藥品上市后監(jiān)測的現(xiàn)狀（一）監(jiān)測水平處于起步階段（二）法律法規(guī)初步

6、健全（三）ADR監(jiān)測組織體系已逐步構(gòu)建（四）監(jiān)測信息化建設(shè)步伐加快 21基本概念藥品不良反應(yīng) (Adverse Drug Reaction ADR） 合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)的或意外的有害反應(yīng)藥物不良事件 (Adverse Drug Event ADE） 指藥物治療期間所發(fā)生的任何不利的醫(yī)學(xué)事件，但該事件并非一定與用藥有因果關(guān)系22基本概念藥品不良反應(yīng)監(jiān)測 (Adverse Drug Reaction Monitoring)指藥品生產(chǎn)、經(jīng)營、使用單位和藥品監(jiān)督管理部門對已批準(zhǔn)上市的藥品所發(fā)生的不良反應(yīng)信息進(jìn)行收集、分析、報告及評價的過程藥物警戒（Pharmacovigila

7、nce ）對藥品不良反應(yīng)進(jìn)行監(jiān)測、評價、控制和預(yù)防。 不只是傳統(tǒng)的ADR監(jiān)測，還包括了所有其他提供用藥安全保障的工作。23ADR監(jiān)測方法信號的捕捉(用藥人數(shù)、ADR發(fā)生率、報告率) 信號:指關(guān)于一種不良事件與某一藥品間可能存在因果關(guān)系的報道 信息。（一組合格的-信息完整的-ADR病例報告產(chǎn)生一個信號）處方事件監(jiān)測（綠卡系統(tǒng)）醫(yī)院集中監(jiān)測系統(tǒng)自愿報告系統(tǒng)計算機(jī)監(jiān)測-自動記錄數(shù)據(jù)庫藥物流行病學(xué)研究目標(biāo)藥物或疾病的監(jiān)測藥物再評價（多中心大型臨床試驗等）24國際上許多國家已將或逐漸將工作重點從藥品的上市前審批轉(zhuǎn)移到上市后的監(jiān)測；近年來，世界各國如：美國、英國、瑞士、德國、法國、西班牙、日本等均加大了藥

8、品上市后的監(jiān)督管理力度，并建立了各自藥品上市后監(jiān)測的管理辦法和評價制度，已形成了藥品上市后安全性監(jiān)測和再評價的模式和標(biāo)準(zhǔn)。25（一）我國藥品上市后的監(jiān)測工作還處于起步階段人們對藥品上市后監(jiān)測的意義和作用的認(rèn)識還處于初級階段 藥品上市后的監(jiān)測管理和技術(shù)評價都還較薄弱26ADR現(xiàn)狀與報告世界住院病人中ADR的發(fā)生率占1020%（WHO） *法國占13% 英國占16% *我國至少占20%（且5000萬住院病人中50萬是嚴(yán)重的） ADR病人中 注射劑引起的占66%，口服劑型32%，其它2%ADR病例報告： （國際標(biāo)準(zhǔn)為300份/百萬人口/年） 我國 * 2002年17000份 * 2003年36852

9、份 * 2004年70047份 * 2005年17萬余份 * 2006年369392份 *2007年527072份2788-989920002001200320040500017000010000015000050000350001730002005WHO: 200300份百萬人口（平均）中國:53份百萬人口（04年） 130份百萬人口（05年） 284份百萬人口（06年） 400份百萬人口（07年） 美國: 32萬份2002年日本: 25,000份2002年顯 著 增 長 700473685228我國ADR監(jiān)測的法規(guī)建設(shè)1983年衛(wèi)生部頒布藥品毒副反應(yīng)報告制度，后改為藥品不良反應(yīng)監(jiān)察制度第一

10、部藥品法（85年）第48條1999年SDA和衛(wèi)生部聯(lián)發(fā)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測管理辦法（試行）2001年修訂的藥品管理法第71條明確規(guī)定國家實行藥品不良反應(yīng)報告制度； 藥品管理法實施條例第41條2004年3月衛(wèi)生部和SFDA聯(lián)合頒布規(guī)章-藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理辦法29 藥品管理法實施條例有關(guān)規(guī)定41條：國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門對已批準(zhǔn)生產(chǎn)、銷售的藥品進(jìn)行再評價，根據(jù)藥品再評價結(jié)果，可以采取責(zé)令修改藥品說明書，暫停生產(chǎn)、銷售和使用的措施；對不良反應(yīng)大或者其他原因危害人體健康的藥品，應(yīng)當(dāng)撤消該藥品批準(zhǔn)證明文件。30我省有關(guān)法規(guī)和規(guī)定2004年8月YNFDA與省衛(wèi)生廳聯(lián)合發(fā)布云南省藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管

11、理實施細(xì)則2005年2月印發(fā)在醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)中落實藥品不良反應(yīng)報告制度的實施意見 (云南省藥品不良反應(yīng)監(jiān)測工作協(xié)調(diào)領(lǐng)導(dǎo)小組發(fā)文)2006年3月31日省人大頒布云南省藥品管理條例，5月1日實施2006年省級協(xié)調(diào)領(lǐng)導(dǎo)小組會后YNFDA與省衛(wèi)生廳聯(lián)發(fā)文31（二）全國ADR監(jiān)測組織體系已逐步構(gòu)建行政監(jiān)管：藥品安全監(jiān)管、市場監(jiān)管、稽查技術(shù)監(jiān)測：藥品評價、藥品不良反應(yīng)監(jiān)測、 藥物濫用監(jiān)測全國31個省、自治區(qū)、直轄市均建立了省級ADR監(jiān)測中心，有21個地區(qū)已建立本地區(qū)的州（市）級ADR監(jiān)測中心或監(jiān)測站32（三）藥品不良反應(yīng)監(jiān)測信息化建設(shè) 步伐加快 建立國家ADR監(jiān)測信息網(wǎng)絡(luò)體系;實現(xiàn)高效、快捷的實時網(wǎng)絡(luò)信息傳

12、輸方式;2003年藥品不良反應(yīng)監(jiān)測信息網(wǎng)絡(luò)已經(jīng)覆蓋全國各省;實現(xiàn)了與各省中心和部分藥品生產(chǎn)、經(jīng)營、使用單位的聯(lián)網(wǎng);ADR病例報告全部實現(xiàn)了電子報表，醫(yī)療器械可疑不良事件報表實行電子傳輸。33（四）建立我國藥品不良反應(yīng)監(jiān)測信息通報制度 342001年，通過不良反應(yīng)監(jiān)測和國外的相關(guān)報道，發(fā)現(xiàn)含馬兜鈴酸的中藥制劑，如龍膽瀉肝丸，可能引起腎損害的嚴(yán)重不良反應(yīng); 處方中含有關(guān)木通的中成藥品種也進(jìn)行相應(yīng)替換;2002年還有發(fā)現(xiàn)苯甲醇（注射溶媒）由于可能導(dǎo)致兒童臀肌攣縮癥，經(jīng)進(jìn)一步評價后決定限制其使用范圍，以避免嚴(yán)重不良反應(yīng)的重復(fù)發(fā)生;（湖北、鶴峰 300多兒童）2005年，又進(jìn)一步明確規(guī)定，所有含苯甲醇注

13、射液，都禁止用于兒童肌肉注射，并要求進(jìn)一步完善藥品說明書。35我省監(jiān)測信息平臺開始搭建2004年5月省中心組建之初就在省局網(wǎng)站上開設(shè)信息窗口，公告有關(guān)法規(guī)和規(guī)定。2004年9月創(chuàng)刊云南藥品不良反應(yīng)監(jiān)測信息通報，共出版14期，發(fā)放5萬8千多冊。云南省藥品不良反應(yīng)監(jiān)測信息網(wǎng)站已開通。36三、我國藥品上市后監(jiān)測的發(fā)展37存在的問題相應(yīng)的配套政策還需不斷完善；機(jī)構(gòu)設(shè)置還有待理順，經(jīng)費(fèi)還需進(jìn)一步保障；不良反應(yīng)信息的評價確認(rèn)和利用還處于初級階段；相當(dāng)?shù)乃幤飞a(chǎn)、經(jīng)營和使用單位，包括部分管理部門未真正認(rèn)識到開展藥品不良反應(yīng)監(jiān)測工作的重要性，沒有給予高度重視；藥品生產(chǎn)、經(jīng)營、使用單位的藥品不良反應(yīng)報告意識還不

14、夠強(qiáng)，存在著隱瞞不報或不及時報告現(xiàn)象；藥品再評價工作滯后，國家和企業(yè)主動開展的再評價工作還很少。38（一）建立藥品再評價制度，完善藥品不良反應(yīng)監(jiān)測的相關(guān)配套政策 進(jìn)一步研究相關(guān)的政策和法規(guī)，完善藥品不良反應(yīng)監(jiān)測的相關(guān)配套政策，研究如何建立我國藥品再評價制度，以保障公眾用藥的合法權(quán)益和生命健康。39（二）完善組織系統(tǒng)和工作機(jī)制建立健全省級以下藥品不良反應(yīng)監(jiān)測組織網(wǎng)絡(luò)；構(gòu)建報告、評價和服務(wù)三個體系；建立針對突發(fā)和群體性藥品不良反應(yīng)事件制定較為完善的工作體系。40報告體系評價體系服務(wù)體系41三個體系的作用和關(guān)系 報告體系 評價體系 服務(wù)體系 信息收集器 信息轉(zhuǎn)化器 功能實現(xiàn)器 42再評價管理辦法召回

15、制度補(bǔ)償機(jī)制國家預(yù)案：藥品和醫(yī)療器械突發(fā)性群體不良事件應(yīng)急預(yù)案 藥品安全性緊急事件應(yīng)急工作程序省級預(yù)案：云南省藥品和醫(yī)療器械突發(fā)性群體不良事件應(yīng)急預(yù)案市級預(yù)案臨滄市藥品和醫(yī)療器械突發(fā)性群體不良事件應(yīng)急預(yù)案（臨食藥監(jiān)發(fā)200745號）下一步計劃：43（三）加大對上市藥品的風(fēng)險管理的力度 對一些用藥量大，涉及人群廣，有較嚴(yán)重的安全隱患的藥品，加大主動監(jiān)測和評價力度，要有計劃、有重點的開展再評價工作，不斷為藥品的安全監(jiān)管提供依據(jù)，不斷促進(jìn)臨床合理使用，保障用藥安全有效。44魚腥草注射液緊急研究的目標(biāo)與關(guān)鍵首要目標(biāo)：控制過敏性休克，減少急性死亡 第一關(guān) ：藥學(xué)工作 提高藥品質(zhì)量，控制致敏原第二關(guān) ：藥理毒理工作 改進(jìn)藥物致敏試驗，提高靈敏度 包括改進(jìn)工藝和質(zhì)量的急性及長期毒性研究第三關(guān): 臨床研究 臨床安全用藥，預(yù)防急性死亡45流行病學(xué)分析： 嚴(yán)重ADR、死亡病例的回顧性分析 適用對象的確定：適應(yīng)癥、不適應(yīng)癥、禁忌癥、特殊對象的限制臨床研究： 合理用藥研究：