低血磷性佝僂病診療指南

1、低血磷性佝僂病診療指南概述低血磷性佝僂?。╤ypophosphatemic rickets）是一組由于各種遺傳性或獲得性病因?qū)е履I臟排磷增多，引起以低磷血癥為特征的骨骼礦化障礙性疾病，具有較高的致殘、致畸率。發(fā)生在兒童期稱為佝僂病，主要表現(xiàn)為方顱、雞胸、肋骨串珠、四肢彎曲畸形（O型或X型腿）、生長遲緩等。成人起病者稱為骨軟化癥，表現(xiàn)為乏力、體型改變、身材變矮、多發(fā)骨折、骨痛，甚至致殘等。病因及流行病學(xué)正常的鈣磷水平是骨骼礦化的必備條件。低血磷性佝僂病患者由于PHEX、FGF23、DMP1等基因突變或其他獲得性病因，導(dǎo)致體內(nèi)調(diào)磷因子成纖維生長因子23（fibroblast growth fact

2、or 23，F(xiàn)GF23）產(chǎn)生過多或降解障礙，使循環(huán)中FGF23水平增加，從而導(dǎo)致近端腎小管上皮內(nèi)的Na-Pi共轉(zhuǎn)運體對尿磷重吸收減少，腎磷閾降低。同時由于FGF23可抑制腎臟1-羥化酶的活性，減少1，25（OH）2D的生成，減少腸道對鈣、磷的吸收，進一步加重低磷血癥，導(dǎo)致骨骼礦化障礙，引起佝僂病或骨軟化癥的表現(xiàn)。遺傳性低血磷性佝僂病分為：X連鎖顯性遺傳低磷性佝僂?。╔LH）、常染色體顯性遺傳性低磷佝僂?。ˋDHR）、常染色體隱性遺傳性低磷佝僂?。ˋRHR）、低血磷性佝僂病合并甲狀旁腺功能亢進癥（HRHPT）、McCune-Albright綜合征（MAS）、顱面骨發(fā)育不良（osteoglopho

3、nic dysplasia，OGD）等。獲得性低血磷性骨軟化癥最常見的類型為腫瘤性骨軟化癥（TIO），其他還包括范科尼綜合征等。其中，遺傳性低血磷性佝僂病的致病基因，如表51-1。表51-1 遺傳性低血磷性佝僂病的致病基因總結(jié)類型OMIM致病基因基因位點XLH307800PHEXXp22.1ADHR193100FGF2312p13.32ARHR1241520DMP-14q22.1ARHR2613312ENPP16q23.2HRHPT612089Klotho易位13q13.1MAS174800GNAS20q13.32OGD166250OGD8p11.23國外報道低血磷性佝僂病的發(fā)病率約為3.9/

4、100 000，患病率約為1/21 000，此類疾病在我國的流行病學(xué)資料尚有待完善。臨床表現(xiàn)低血磷性佝僂病的患兒主要表現(xiàn)為方顱、雞胸、串珠肋、手鐲征、足鐲征、亨利氏溝，多在將近周歲開始負(fù)重時出現(xiàn)下肢畸形，可表現(xiàn)為膝內(nèi)翻（O型腿）或膝外翻（X型腿），并伴有生長遲緩、身材矮小、步態(tài)搖擺、進行性加重的骨畸形、多發(fā)性骨折、骨骼疼痛以及牙齒發(fā)育異常（牙質(zhì)差、牙痛、脫落后不易再生）等。影像學(xué)表現(xiàn)為骨骼畸形、長骨干骺端增寬和模糊，呈杯口樣，杯口內(nèi)可見許多細(xì)條狀鈣化影如毛刷狀。在成人期主要表現(xiàn)為肢體乏力、活動受限、骨痛、多發(fā)病理性骨折（四肢長骨、肋骨、骨盆和椎體均可發(fā)生）、身高變矮。影像學(xué)表現(xiàn)為骨密度普遍減低

5、，骨小梁模糊，呈毛玻璃狀，骨盆畸形、假骨折線、椎體呈雙凹變形等。輔助檢查1.實驗室檢查 血磷水平降低，血鈣正?；蚱?，尿磷增加，腎磷閾下降，血堿性磷酸酶水平升高，PTH可正?；蜉p度升高，1，25（OH）2D3常較低（見于FGF23相關(guān)性低磷佝僂病患者），25（OH）D可正?；蚱?。TIO患者也可合并范科尼綜合征，伴有尿氨基酸、尿糖陽性或腎小管酸中毒。由于ADHR患者病情活動程度可與鐵代謝異常相關(guān)，建議完善血常規(guī)、外周血涂片、血清鐵、鐵蛋白等指標(biāo)檢查。2.影像學(xué)檢查 X線片可見四肢長骨呈X型腿或O型腿、干骺端杯口樣或毛刷狀改變，頭顱、椎體、骨盆X線片可見骨密度普遍減低、骨小梁模糊呈毛玻璃狀，骨盆

6、畸形、假骨折線、椎體呈雙凹變形等。對于腫瘤性骨軟化癥患者，明確定性診斷后應(yīng)進一步完善生長抑素受體顯像、68Ga-DOTATATE-PET/CT檢查以尋找腫瘤病灶，對于有陽性發(fā)現(xiàn)的局部病灶，應(yīng)進一步行CT、MRI等影像檢查以明確定位診斷。3.分子生物學(xué)檢測 對于有陽性家族史、起病年齡較早或未明確發(fā)現(xiàn)腫瘤的患者，應(yīng)完善PHEX、FGF23、DMP1、ENPP1、SLC34A3等基因檢測，明確是否為已知致病基因突變所致的遺傳性低血磷性佝僂病。診斷診斷依據(jù)主要包括以下幾點：1.病史采集 應(yīng)注意是否有骨痛、乏力、骨骼畸形、活動受限、病理性骨折、身高變矮等癥狀，詢問日曬時間、奶制品攝入、鈣劑補充等情況，詢

7、問是否服用抗乙肝病毒藥物（阿德福韋酯、替諾福韋）、氨基糖苷類藥物等。2.體格檢查：注意有無典型佝僂病體征（方顱、雞胸、串珠肋、手鐲征、足鐲征、膝內(nèi)翻、膝外翻等）。3.生化檢查：建議檢查血磷、血鈣、PTH、25OHD、血清堿性磷酸酶水平，腎磷閾、血清蛋白電泳或免疫固定電泳等。4.影像學(xué)檢查 注意有無佝僂病表現(xiàn)。懷疑TIO的患者，建議行奧曲肽顯像、68Ga-DOTATATE-PET/CT等功能性影像學(xué)檢查以篩查TIO病灶。5.致病基因突變檢查 篩查是否有遺傳性低血磷性佝僂病相關(guān)致病基因的突變。鑒別診斷需要的鑒別的疾病包括維生素D缺乏或維生素D依賴性佝僂病（遺傳性型、型）、骨質(zhì)疏松癥、成骨不全癥、多

8、發(fā)性骨髓瘤、原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥、強直性脊柱炎、腫瘤骨轉(zhuǎn)移及其他代謝性骨病。維生素D依賴性佝僂病型可自幼起病，臨床上有典型佝僂病表現(xiàn)，但實驗室檢查通常血鈣水平顯著降低，血磷正?；蚱停蜮}、尿磷水平均較低，1，25（OH）2D3水平較低。原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥多見于絕經(jīng)后婦女或老年患者，可表現(xiàn)為身高變矮、駝背、椎體壓縮性骨折，但影像學(xué)表現(xiàn)為骨小梁稀疏、骨皮質(zhì)變薄，無假骨折線，無骨盆變形，患者血磷水平正常，且骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)ALP、-CTX通常不高。成骨不全癥患兒可表現(xiàn)為反復(fù)骨折、骨骼畸形、身材矮小、藍(lán)鞏膜、聽力喪失、牙本質(zhì)發(fā)育不全等，影像學(xué)上可表現(xiàn)為反復(fù)骨折、骨骼畸形、長骨纖細(xì)、顱骨縫間骨，干骺端呈爆

9、米花樣改變、胸廓塌陷、脊柱側(cè)彎等，但其血磷水平正常，且骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)ALP、-CTX通常不高。多發(fā)性骨髓瘤患者可有病理性骨折，但患者除骨骼破壞外，多伴有血鈣升高、貧血、腎功能不全，M蛋白陽性等，骨穿可見異常漿細(xì)胞增多。原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進患者可有低磷血癥，但其常伴有血鈣升高、PTH升高，患者可有病理性骨折、纖維囊性骨炎、腎結(jié)石等表現(xiàn)。強直性脊柱炎患者可表現(xiàn)為腰背痛，脊柱活動受限，影像學(xué)上見腰椎曲度變直、韌帶鈣化等?；颊叱怪芾弁?，也可伴有其他系統(tǒng)受累，如鞏膜炎等，可伴HLA-B27陽性，患者通常血磷正常，堿性磷酸酶不高，無病理性骨折發(fā)生。腫瘤骨轉(zhuǎn)移患者常有腫瘤原發(fā)病的表現(xiàn)，多伴有高鈣血癥、AL

10、P、-CTX升高，也可發(fā)生病理性骨折，患者血磷水平通常正常，影像學(xué)上以局部溶骨性或成骨性骨破壞為主，無典型骨軟化表現(xiàn)。治療1.針對獲得性低血磷性佝僂病，需積極去除病因。懷疑TIO的患者，需積極尋找腫瘤病灶，若定位明確，首選手術(shù)治療。阿德福韋酯及其他藥物或毒物所致范科尼綜合征的患者，需停止相關(guān)藥物或毒物接觸。2.針對無法解除病因或遺傳性低磷佝僂病，通常建議給予中性磷和活性維生素D的治療，一般給予骨化三醇3060ng/（kgd）（0.51.0g，分2次服用），磷元素14g/d，分56次服用，一般不建議補充鈣劑。中性磷溶液配方：磷酸氫二鈉（Na2HPO412H2O）73.1g+磷酸二氫鉀（KH2PO

11、4）6.4g，加水至1000ml（每100ml中含磷779mg）。應(yīng)少量多次服用。治療中應(yīng)監(jiān)測血鈣、磷、堿性磷酸酶、甲狀旁腺素濃度，以調(diào)整藥量，觀察患者骨痛、乏力癥狀變化，觀察身高變化，定期復(fù)查骨骼X線片及腎臟超聲。若同時合并腎小管酸中毒，在補磷的同時應(yīng)注意糾酸治療。3.合并嚴(yán)重骨骼畸形，如脊柱側(cè)彎、胸廓變形等，影響正常臟器功能，或嚴(yán)重下肢膝內(nèi)翻/膝外翻畸形，影響外觀和身高，或發(fā)生病理性骨折，影響到日常生活時，可選擇外科手術(shù)治療，以改善生活質(zhì)量。嚴(yán)重椎體壓縮性骨折的患者應(yīng)避免負(fù)重，下地活動時可采用脊柱支具外固定，避免進一步加重椎體壓縮性骨折。4.對于遺傳性低磷佝僂病患者，有條件時，建議根據(jù)遺傳

12、方式的不同對其家系成員進行相應(yīng)生化指標(biāo)、骨骼影像學(xué)或基因突變的篩查，以盡早診斷。若合并妊娠，應(yīng)建議行產(chǎn)前遺傳咨詢。診療流程（圖51-1）圖51-1 低血磷性佝僂病診療流程參考文獻1 Beck-Nielsen SS,Brock-Jacobsen B,Gram J, et al. Incidence and prevalence of nutritional and hereditary rickest in southern Denmark. Eur J Endocrinol, 2009, 160:491-497.2 Huang X, Jiang Y, Xia W. FGF23 and phosphate wasting disorders. Bone Res, 2013, 1(2):120-132.3 Sun Y1,Wang O,Xia W,et al. FGF23 analysis of a Chinese family with autosomal dominant hypophosphatemic ric