兒童再生障礙性貧血診斷指南與操作規(guī)范

1、兒童再生障礙性貧血診斷指南與操作規(guī)范【診斷與分型標(biāo)準(zhǔn)】1診斷標(biāo)準(zhǔn) ：需要符合下列5項(xiàng)條件 ：(1)全血細(xì)胞減少，如只有12系下降，則需有血小板計(jì)數(shù)降低。(2)一般無(wú)脾腫大。(3)骨髓至少1個(gè) 部位增生減低或重度減低 ，伴有巨核細(xì)胞明顯減少(全片 7個(gè))。如有增生活 躍現(xiàn)象，須有 巨核細(xì)胞明顯減少，骨髓小粒非造血細(xì) 胞增多。有條件者盡量行骨體活檢，顯示造血組織減少，脂肪組織增多，巨核細(xì)胞減少。對(duì)于臨床表現(xiàn) 和外周血象符合再障，但骨髓涂片檢查不符合者，必須進(jìn)行骨髓活檢以利及時(shí)確診。(4)能除外引起全血細(xì)胞減少的其它疾病。如陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿、骨髓異常增生綜合征 、特發(fā)性血小板減少性紫癜 、急性

2、造血功能停滯 、骨髓纖維化 、惡性組織細(xì)胞病和急性白血病等。(5)一般抗貧血藥治療無(wú)效2分型標(biāo)準(zhǔn) ：同時(shí)符合下列三項(xiàng)血象標(biāo)準(zhǔn)中的兩項(xiàng)者 ，應(yīng)診斷為重型再障(SAA)：(1)網(wǎng)織紅細(xì)胞 1，絕對(duì)計(jì)數(shù) 15109/L。(2)中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù) 05109/L。(3)血血小板3個(gè)月進(jìn)展到上述 SAA標(biāo)準(zhǔn)者。一般慢性再障(CAA)：外周血象未達(dá)到SAA標(biāo)準(zhǔn)者 。3其它參考分型：(1)極重型再障(Very Severe Aplastic Anemia,VSAA)：國(guó)外 Camitta診斷標(biāo)準(zhǔn)中，將SAA外周血中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù) 0210/L者 ，定為VSAA。(2)中型再障(Moderate，AA)：近

3、年國(guó)外文獻(xiàn)又將未達(dá)到SAA標(biāo)準(zhǔn) ，但造血功能已下降到一定程度的患者視為中等程度再障，標(biāo)準(zhǔn)為：髓細(xì)胞成分 50；加以下三條中的兩條：a中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)10109/L；b網(wǎng)織紅細(xì)胞絕對(duì)值 30109/L；c血小板計(jì)數(shù) 或 6(3)個(gè)月進(jìn)行區(qū)分，比較客觀，有利于掌握和療效分析。(3)骨髓涂片和活檢中 ，巨核細(xì)胞明顯減少 ，是再障的比較特征性的表現(xiàn)。(全)國(guó)再障會(huì)議修訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)中僅提到巨核細(xì)胞明顯減少，未說(shuō)明具體數(shù)字 ?，F(xiàn)建議將巨核細(xì)胞 3(7)個(gè) (全片 )作為明顯減少的標(biāo)準(zhǔn)。(4)近期國(guó)外文獻(xiàn)將外周血象下降到一定程度的CAA定為中型再障(MAA)，對(duì) 于疾病進(jìn)展預(yù)測(cè)和治療選擇有較大參考價(jià)值 J，故

4、也列出來(lái)供臨床參考。(5)有效再障治療的起效時(shí)問(wèn)一般在 2-3個(gè)月以上 ，血象恢復(fù)也需一段時(shí)間，故正規(guī)治療1年以上無(wú)效者 ，應(yīng)視為難治型再障(RAA)，提示需改變?cè)兄委煼桨浮?6)極重型再 障(VSAA)病勢(shì)兇險(xiǎn) ，預(yù)后較差 ， 需高度重視 ，故列出供參考。(7)臨床常見(jiàn)再障病兒被誤診為特發(fā)性血小板減少I生紫癜 (ITP)，接受不適 當(dāng)?shù)闹委?，延誤了正確治療，也影響預(yù)后，需引起高度重視，故加入診斷標(biāo)準(zhǔn)第4條，提請(qǐng)進(jìn)行必要的鑒別診斷。【診斷方法與輔助檢查】1凡有不明原因外周血象下降，尤其是血小板減少者，需考慮再障的可能。必須進(jìn)行包括網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)在內(nèi)的全血常規(guī)檢查，注意血小板計(jì)數(shù) 、粒細(xì)胞和網(wǎng)

5、織紅細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù) 。2外周血象降低，尤其是存在血小板降低者，必須進(jìn)行骨髓涂片檢查。關(guān)注有核細(xì)胞增生程度、粒系和紅系增生情況、淋巴細(xì)胞百分率，尤其是巨核細(xì)胞計(jì)數(shù) 。巨核細(xì)胞明顯減少當(dāng)為再障診斷的必備條件 。同時(shí)注意細(xì)胞 形態(tài)和成熟情況 ，有助于鑒別診斷 。3兒童處于生長(zhǎng)發(fā)育期，紅骨髓面積較大，局灶增生灶較多，故需做多部位骨髓穿刺檢查，或一開始就同時(shí)進(jìn)行骨髓活檢，應(yīng)避免僅以胸骨穿刺檢查作為診斷和鑒別診斷依據(jù)。4骨髓活檢對(duì)于兒童再障具有重要的診斷價(jià)值，尤其是對(duì)于外周血象和病情提示再障，但多次骨髓穿刺檢查不符合者，必須進(jìn)行骨髓活檢檢查 ，非常有助于提高診斷陽(yáng)性率 。5臨床診斷 ITP，應(yīng)該按照ITP診

6、斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行骨髓涂片檢查 ，結(jié)合血小板抗體檢查 ，以明確診斷 ，并除外再障。6對(duì)于符合再障診斷者，需進(jìn)行必要的檢查，以明確是否伴有陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿(PNH)。7對(duì)于學(xué)齡前期 (6周歲 )起病的患兒，應(yīng)詢問(wèn)家族史，注意觀察有無(wú)骨骼畸形，其它臟器畸形， 皮膚色素沉著，智力落后，特殊面容，胎兒血紅蛋白，胰腺消化酶水平和消化功能，染色體檢查，以除外范可尼貧血和其它先天性再障。8對(duì)于后天獲得性再障，需詳細(xì)詢問(wèn)病史，了解特殊藥物 (如氯霉素)和含苯類化學(xué)毒物接觸史，血清型肝炎史和其它有關(guān)病毒感染，如微小病毒 B19、EBV、CMV等感 染史和射線接觸史等，爭(zhēng)取掌握可能的病因。如能明確病因 ，可診斷為繼

7、發(fā)性再障，否則應(yīng)診斷為原發(fā)性再障。9有條件時(shí)，可檢測(cè)血清T淋巴細(xì)胞亞群 (CD3、CDd、CD8)，以及腫瘤壞死 因子-oL(TNF-oL)、干擾素y(IFNy)、白介 素-2(IL-2)、IL一8等造血負(fù) 調(diào)控因子 ，有助于了解患兒免疫功能狀態(tài) ，觀察與療效的關(guān)系 。1O各單位可以酌情進(jìn)行各方面有關(guān)再 障的基礎(chǔ)研究 ?！局委煛?治療原則 ：(1)早期診斷，及時(shí)治療：療效與治療早晚密切相關(guān) 。(2)分型治療：需按再障的不同類型，選擇合適的治療方案。(3)病因治療 ：如能明確病因，則采取避免再次接觸 ，同時(shí)治療血清型肝炎等相關(guān)疾病。(4)堅(jiān)持治療 ：再障治療是長(zhǎng)期的過(guò)程 ，需要堅(jiān)持?jǐn)?shù)年，應(yīng)避免輕

8、易停止治療，或盲目和隨意調(diào)整藥物劑量?？诜幬锉仨毷褂玫窖蠡謴?fù)到最高值(血象回升至某一水平后不再上升)，再堅(jiān)持1年以上，然后緩慢減量 ，減量過(guò)程需 12年 。(5)支持治療 ：再障治療起效較慢 ，尤其是 SAA在療效出現(xiàn)之前 ，存在需依賴輸血的嚴(yán)重貧血 ，嚴(yán)重感染和出血傾向，甚至危及生命 。嚴(yán)重貧血和感染可影響療效 。因此 ，需積極控制感 染 ，酌情成分輸血 。(6)個(gè)體化治療 ：如環(huán)胞菌素 A體 內(nèi)代謝存在一定個(gè)體差異 ，最好能夠定期檢測(cè)血濃度 ，調(diào)整用藥劑量 。雄性激素需長(zhǎng)期使用 ，患兒肝臟耐受性各異 ，需謹(jǐn)慎觀察 ，選擇最佳藥物劑量 和劑型。兒童處于生長(zhǎng)發(fā)育期 ，隨著患兒體重 的增加

9、，需及時(shí)相應(yīng)增加劑量 ，以保證療效。(7)動(dòng)態(tài)檢測(cè)外周血象，觀察療效。如血象達(dá)到緩解或基本治愈水平，可行骨髓檢查，了解造血功能恢復(fù)情況。如長(zhǎng)期治療無(wú)效 ，也應(yīng)行骨髓復(fù)查，了解造血功能病變程度，觀察疾病性質(zhì)有無(wú)變化 。2一般治療：(1)嚴(yán)格防止接觸有 損骨髓造血的各種藥物 、化學(xué)毒物和物理射線等 ，除非特別需要 ，盡量避免 x線 、核素等檢查。(2)積極控制各種感染 ：粒細(xì)胞 明顯降低者 ，聯(lián)合應(yīng)用強(qiáng)效廣譜抗生素。但病毒感 染者 ，盡量控制核苷類抗病毒藥和干擾素的應(yīng)用。(3)積極控制 出血 ：血小板明顯 降低 (20Xl09/L)伴明顯出血者 ，應(yīng)及時(shí)輸注單采血小板或濃縮血小板。輔以止血藥物和表

10、淺部位壓迫止血。(4)酌情輸血 ：一般血紅蛋白 2010 /L。d感染 ：ATG/ALG治療前需控制原有感染，治療前3天開始口服慶大霉素、制霉菌素等35天作腸道消毒。適當(dāng)隔離防護(hù)，避免交叉感染。2)環(huán)胞霉素A(CSA)劑量與用法 ：58 mg/kg/a，分早晚兩次口服 。治療中需監(jiān)測(cè)藥物峰血濃度 (服藥后4小時(shí))，全血峰濃度 300500 ng/ml或 血清峰濃度200400ng/ml。根據(jù)血濃度水平酌情調(diào)整劑量 。如無(wú)條件檢測(cè)血濃 度，則 藥物劑量在56 mg/kg/a為宜。療程一般至少6個(gè)月，見(jiàn)效后需繼續(xù)服用 ，直到血象達(dá)到最高值，再繼續(xù)服用 1年，然后非常緩慢地逐漸漸量 ，維持治療1年以

11、上。用藥期間每天 口服 甲基潑尼松龍 4 mg,作為輔助治療。主要不良反應(yīng)與防治：常見(jiàn)不良反應(yīng)為肝腎損害，高血壓，多毛癥，齒齦腫脹等 ，但均為可逆性。 其中最為嚴(yán)重的是腎臟損害和高血壓 ，二者常同時(shí) 出現(xiàn) ，多與劑量過(guò)大血濃度過(guò)高有關(guān)。嚴(yán)重齒齦者 常導(dǎo)致局部滲血不止和繼發(fā)感染 ，也是不得 己減低 劑量或停 止治療 的重要 因素 。CSA雖為免疫抑制 劑，但并無(wú)明顯增加感染機(jī)會(huì)的傾向。3)大劑量免疫球蛋白(HDIG)：劑量與用法 ：每次 1.0 g/kg/a，靜脈點(diǎn)滴 ，每4周一次 ，共 610次。不良反應(yīng)與防治 ：HDTG治療中偶見(jiàn)過(guò)敏反，治療之前使用常規(guī)劑量皮質(zhì)激素或Hl受體阻滯劑(如異丙嗪

12、)。4)聯(lián)合免疫抑制治療 ：同時(shí)應(yīng)用 2種 以上免疫抑制劑 ，如 ATG+CSA+HDIG、ATG+CSA、CSA+HDIG等三種組合 ，應(yīng)盡 量使用含 ATG從 LG的組合 。CSR和 HDIG宜先于 ATG/ALG 12周使用 ，CSA有助于減輕 ATG/ALG過(guò)敏反應(yīng)和血清病 ，HDIG能提供免疫 防護(hù) ，減少感染機(jī)會(huì)。5分型治療原則 ：1)SAA：如能找到 HLA相合的供者或臍帶血 ，應(yīng)首選異基因造血干細(xì)胞移，療 效更為肯定。因IS療效與治療早晚密切相關(guān) ，故如無(wú)條件行異基因造血干細(xì)胞移植 ，則應(yīng)盡早開始 Is治療 ，有條件者 應(yīng)盡量使用 ATG/ALG，最好選用含有ATG/ALG的

13、聯(lián)合 Is治療 。同時(shí)服用雄性激素和中成藥制劑。如應(yīng)用一種動(dòng)物來(lái)源 的 ATG/ALG治療后 1年 以上無(wú)效 ，可試用另一動(dòng)物來(lái)源的 ATG/ALG，但同一動(dòng)物來(lái)源 ATG/ALG不能再次使用 ，以免發(fā)生 嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)。必要時(shí)應(yīng)重新考慮爭(zhēng)取進(jìn)行異基因造血干細(xì)胞移植 。2)CAA：同時(shí)服用雄性激素和中成藥制劑 ，可加用 CSA等免疫抑制劑 ，如治療1年以上無(wú)效 (為RAA)，則應(yīng)進(jìn)行 ATG/ALG或聯(lián)合免疫抑制療法。3)MM：國(guó)外文獻(xiàn)建議采用與SAA相同的 IS治療 ，以免發(fā)展成為SAA-，同時(shí)給予雄性激素和中成藥制劑等輔助治療 。4)RM：國(guó)外有文獻(xiàn)介紹對(duì)應(yīng)用上述免疫抑制劑治療無(wú)效SAA患者

14、 ，可以考慮應(yīng) 用大劑量環(huán)磷酰胺 (50 mg/kg/d，連續(xù)4天)方案進(jìn)行治療。雖然風(fēng)險(xiǎn)較，但因仍有一定的療效 (約50)，故可以探 索使用 。國(guó)內(nèi)在受到某些客觀條(如經(jīng)濟(jì)或藥源困難等)影響 ，無(wú)法進(jìn)行常規(guī)免疫抑制藥物時(shí) ，也可謹(jǐn)慎選；但必須排除先天性再障的可能性 ?！警熜гu(píng)價(jià)】1療效標(biāo)準(zhǔn) ：1)基本治愈 ：貧血 、出血基本消失。血象上升達(dá)到：血紅蛋 白 110 g/L，白細(xì)胞 40X109/L，血小板 80X109/L，隨訪一年以上無(wú)復(fù)發(fā)。2)緩解 ：貧血 、出血癥狀消失，血紅蛋 白達(dá)治 愈指標(biāo)，白細(xì)胞35X109/L，血小板有一定程度恢復(fù)，隨訪三個(gè)月病情穩(wěn)定或繼續(xù)進(jìn)步者 。3)明顯進(jìn)步：貧血 、出血癥狀明顯好轉(zhuǎn)，不輸血，血紅蛋白比治療前一個(gè)月 內(nèi)常見(jiàn)值 上升 30 g/L，維持三個(gè)月不下降。4)無(wú)效 ：經(jīng)充分治療后 ，癥狀和血象不能達(dá)到明顯進(jìn)步者。2療效標(biāo)準(zhǔn)補(bǔ)充說(shuō)明：1)全國(guó)再障會(huì)議修訂的療效標(biāo)準(zhǔn)中，緩解和基本治愈的血紅蛋 白恢復(fù)程度為達(dá)到男女性別不同 的正常值低 限 J。但 因兒童期紅 系正常值無(wú)性別差