藥理-19章抗抑郁和躁狂

1、第十九章 治療抑郁癥和躁狂癥藥第一節(jié) 抗抑郁癥藥定義：由持續(xù)的環(huán)境應(yīng)激與多種原因引起的以抑郁為主要特征的心情或情感失調(diào)所表現(xiàn)的臨床癥狀。發(fā)病情況：是各類精神疾病中發(fā)病率最高的疾病。WHO專家預(yù)測：到2020年精神性疾病將成為導(dǎo)致死亡和殘疾的第二大原因，其中抑郁癥將成為危及人類健康的第五大疾病。WHO調(diào)查 全球 2-4億人口正為抑郁癥而苦惱 亞洲 5000萬 女性男性 2-3倍 全球發(fā)病率 5-12% 約2/3存在自殺想法或行為 25-30歲及大于60歲人群中發(fā)病率最高 美國和日本發(fā)病率最高，每15人中有1人受其困擾基本類型1、原發(fā)性抑郁癥：與遺傳有關(guān)2、繼發(fā)性抑郁癥 指先由其他精神疾病或臨床各

2、種疾病等原發(fā)疾病，在這些疾病的發(fā)生發(fā)展過程中又出現(xiàn)抑郁狀態(tài)或綜合癥。抑郁癥的發(fā)病機制一、單胺遞質(zhì)低下假說 包括：1、去甲腎上腺素（NA）假說 抑郁癥的形成是由于腦內(nèi)某些神經(jīng)通路中的NA缺乏造成， 尤其是籃斑核-邊緣系統(tǒng)的NA缺乏。實驗支持： 利血平排空腦內(nèi)單胺類遞質(zhì)，故常引起抑郁左旋多巴（NA前體物質(zhì)）能對抗利血平引起的抑郁抑郁癥患者的尿和腦脊液中的NE代謝物明顯減少。 尸檢發(fā)現(xiàn)抑郁癥自殺者皮質(zhì)中NE受體的密度明顯增加 NA再攝取抑制劑可以改善很多抑郁癥病人的癥狀2、 5-HT假說該假說的核心內(nèi)容是CNS內(nèi)5-HT水平的降低是抑郁產(chǎn)生的主要原因之一。實驗依據(jù)：自殺的抑郁癥患者的腦脊液中5-HT

3、的代謝物抑郁癥患者腦內(nèi)5-HT遞質(zhì)過少。抑郁癥患者腦內(nèi)5-HT受體密度 5-HT重攝取抑制劑氟西汀治療抑郁癥有效。3. 多巴胺學(xué)說 腦內(nèi)DA的缺乏亦與抑郁癥的形成有關(guān) 抑郁癥患者的腦脊液中DA代謝產(chǎn)物二、神經(jīng)內(nèi)分泌功能改變學(xué)說邊緣系統(tǒng)下丘腦垂體腎上腺軸（LHPA）的功能改變與抑郁癥。雌激素和孕激素與抑郁癥月經(jīng)前激素的改變可導(dǎo)致原有抑郁癥的加重孕婦產(chǎn)后可產(chǎn)生產(chǎn)后抑郁癥懷孕期間雌激素和孕激素水平逐漸增高到峰值，增長了10倍。分娩后的35天內(nèi)其水平逐漸降至基礎(chǔ)水平。研究顯示，孕激素下降幅度越大，產(chǎn)后抑郁的可能性越大。治療抑郁癥的藥物一、TCAs：米帕明、阿米替林、多塞平。二、選擇性5-HT再攝取抑制

4、藥（SSRIs）： 氟西汀(百優(yōu)解)、帕羅西丁(賽樂特)、 舍曲林(郁復(fù)樂)三、NA再攝取抑制藥：地昔帕明四、MAOI：嗎氯貝胺（貝蘇）五、 5-HT及NA再攝取抑制劑(SNRI) ：萬拉法新 （怡諾思）六、其他 天然抗抑郁藥：銀杏、Omega-3不飽和脂肪酸、圣約翰草一、TCAs代表藥：米帕明藥理作用：（1）抑制5-HT、 NA的攝?。ㄒ种?-HT的再攝取為主）， 增加突觸間隙這兩種遞質(zhì)的濃度。本品的另一特點是具有廣譜的藥理學(xué)作用，包括阻斷M、H1受體作用。效應(yīng)？臨床應(yīng)用：（1）各種原因所致的抑郁癥對內(nèi)源性和更年期抑郁癥最佳（2）強迫癥（3）遺尿癥（4）焦慮和恐懼癥應(yīng)根據(jù)不同的個體及患者的適

5、應(yīng)情況確定給藥劑量和給藥方式。原則上應(yīng)盡可能用最小劑量達到最佳療效，且慎重地增加劑量，特別是在治療老年及青少年患者。 相關(guān)鏈接夜間遺尿（限于5歲及5歲以上兒童）： 初期日劑量： 58歲兒童：23片（10mg片劑）； 912歲兒童：12片（25mg片劑）； 12歲以上兒童：13片（25mg片劑）。 在用藥一周內(nèi)無充分療效時，應(yīng)給以更高劑量。 一般應(yīng)在晚上一次給藥，但對入睡不久便遺尿的兒童要預(yù)先（下午4時）給予部分劑量。獲得預(yù)期療效后，應(yīng)逐漸減少維持量，并繼續(xù)治療13個月。尚無對5歲以下兒童的治療經(jīng)驗。 不良反應(yīng)抗膽堿能作用： 常見：口干、出汗、便秘、視力調(diào)節(jié)失調(diào)、視物模糊、排尿障礙;偶見熱潮紅、

6、瞳孔放大。中樞神經(jīng)系統(tǒng)： 常見嗜睡、疲勞、不安感、食欲增加。 偶見：伴有定向力障礙和幻覺（特別是老年 ）注意事項肝、腎功能嚴重不全、前列腺肥大、老年或心血管疾患者慎用，使用期間應(yīng)監(jiān)測心電圖。本品不得與單胺氧化酶抑制劑合用，應(yīng)在停用單胺氧化酶抑制劑后14天，才能使用本品。用藥期間不宜駕駛車輛、操作機械或高空作業(yè)。藥物相互作用1、本品與乙醇或其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制藥合用，中樞神經(jīng)抑制作用增強。2、本品與腎上腺素、去甲腎上腺素合用，易致陣發(fā)性高血壓及心律失常。中毒癥狀： 中樞癥狀有嗜睡、昏迷、躁動不安、震顫、譫妄、大量出汗、反射亢進、肌肉強直、驚厥等，心血管系統(tǒng)可出現(xiàn)心律失常、心動過緩，傳導(dǎo)阻滯，充血

7、性心衰甚至心臟驟停。也可發(fā)生呼吸抑制、發(fā)紺、低血壓、休克、嘔吐、高熱、瞳孔散大、少尿或無尿等。處理： 洗胃，保持呼吸道通暢，采取增加排泄措施，并依病情進行相應(yīng)對癥治療和支持療法。其他三環(huán)類藥物藥物 鎮(zhèn)靜 抗膽堿 抑制遞質(zhì)重攝取 5-HT NA米帕明 + + + + 阿米替林+ + + +多塞平 + + + +二、選擇性5-HT再攝取抑制藥SSRIs代表藥：氟西汀(百優(yōu)解)、帕羅西丁(賽樂特)、 舍曲林(郁復(fù)樂)優(yōu)點： 安全性高 不良反應(yīng)少 依從性高 服藥簡便：每日1次，不需調(diào)整劑量SSRI VS TCASSRIs 治療抑郁癥與TCAs有相當?shù)寞熜SRIs 對各種類型抑郁癥和抑郁伴焦慮有效SS

8、RIs 極大的改善了病人對治療的耐受性SSRIs即使過量服用，仍然安全性良好所以，SSRIs類藥物已成為抑郁癥治療的主要手段SSRI藥效學(xué)特性的臨床意義藥效學(xué)特性臨床意義與和 腎上腺素能受體親和力低與多巴胺受體親和力低與膽堿能受體親和力低對心血管影響小(心動過速、心悸、體位性低血壓、頭暈等)無錐外系副反應(yīng)(震顫、共濟失調(diào))無鎮(zhèn)靜作用，對認知和精神運動活動無損(低血壓、鎮(zhèn)靜、頭暈、體重增加)抗膽堿能反應(yīng)少(口干、視物模糊、心動過速、便秘、尿儲留)與組胺受體親和力低三、NA再攝取抑制藥代表藥：地昔帕明、馬普替林主要抑制NA再攝取見效快，副作用小適用于老年抑郁癥地昔帕明（去甲丙米嗪） 藥理作用： 選

9、擇性抑制 NA再攝?。?比抑制5-HT強100倍）； 對H1受體阻斷作用強，阻斷、 M受體弱。 應(yīng)用：兼鎮(zhèn)靜作用，治療輕、中度抑郁。 不良反應(yīng)：少于米帕明 馬普替林 能選擇性抑制NA的再攝取，對5-HT再攝取無影 響。特點為廣譜抗抑郁藥，具有奏效快，副作用小，臨床適用于各型抑郁癥，老年抑郁癥患者尤為適用。四、其他-單胺氧化酶抑制劑（MAOI）本類藥物與諸多藥物合用會產(chǎn)生嚴重的毒副反應(yīng)，如：眩暈、失眠、肌無力視力模糊、反射亢進、呼吸困難以及血象改變等。最嚴重的毒性反應(yīng)為肝壞死，禁用于曾患有黃疸或肝功能失常者。國外屢有報道服用MAOI能引起嚴重的高血壓危象，甚至發(fā)生顱內(nèi)出血而死亡。值得引起高度警惕

10、。嗎氯貝胺 MoclobemideRoche公司研制（國內(nèi)蘇州中化藥品工業(yè)有限公司生產(chǎn)的恬泰）作用：抑制MAO-B 腦內(nèi)NA，5-HT, DA 大腦興奮性 抑郁癥狀解除特點： 不良反應(yīng)少，明顯低于TCA及其他MAOI。主要不良反應(yīng)為惡心，頭疼，頭暈，失眠和便秘 無抗膽堿效應(yīng)， 體重增加少，配伍禁忌較多第二節(jié) 抗躁狂癥藥病因 單胺學(xué)說 可能與腦內(nèi)單胺類功能失衡有關(guān)。 5HT NA躁狂（情緒高漲，聯(lián)想敏捷，活動增多）藥物治療學(xué)基礎(chǔ)-按單胺學(xué)說理論，凡能提高中樞5-HT功能，降低NA功能抗躁狂癥作用碳酸鋰（lithium carbonate）體內(nèi)過程 口服吸收快而完全，24h血濃達峰。進入中樞慢，80%由腎排，缺鈉易蓄積中毒（在近曲小管與Na+競爭重吸收，攝鈉，促其排泄）。藥理作用 是治療躁狂癥的首選藥。對正常人精神活動幾無影響，對躁狂發(fā)作療效顯著（主要是鋰離子發(fā)揮藥理作用）。1、抑制神經(jīng)末梢Ca+依賴性NA和DA釋放；促進神經(jīng)細胞對NA的再攝取，增加其轉(zhuǎn)化和滅活，從而降低突觸間隙中NA濃度。 2、增加色氨酸攝取，促進5-HT的生成和釋放，使突觸間隙中5-HT濃度增加，鋰能使5-HT受體敏感化。 3、抑制磷脂酶C及肌醇磷脂系統(tǒng)中磷酸酶的作用，阻抑三磷酸肌醇（IP3）和二酰甘油（DAG）的信使作用（躁狂癥時此系統(tǒng)作用明顯增