5中藥新藥的申報及開發(fā)實例

1、臨床前藥學(xué)研究 制備工藝 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 穩(wěn)定性 對照品 主要藥效學(xué)研究 一般藥理研究 藥代動力學(xué)研究臨床前藥理研究臨床前毒理研究 急性毒性試驗 長期毒性試驗 致突變試驗 致癌試驗 生殖毒性試驗一、申報臨床研究（一）資料的整理 一般應(yīng)報送資料項目14、731。具體按該藥所屬類別準(zhǔn)備各項技術(shù)申報資料。（二）初審、復(fù)核：省級藥監(jiān)部門、藥檢所填寫藥品注冊申請表；資料形式審查；現(xiàn)場考察查；審查原始記錄；抽取樣品；復(fù)核（三）復(fù)審 SFDA藥品注冊司藥品審評中心 （四）批準(zhǔn)藥物臨床試驗批件 新藥臨床試驗的審批流程SFDA網(wǎng)站(http： )-藥品注冊司-注冊信息-申請人申報受理信息-輸入數(shù)據(jù)核對碼后點擊查詢。

2、二、中藥新藥的臨床研究（一）實施及要求臨床研究單位：中藥的國家藥品臨床研究基地必須遵從藥品臨床試驗管理規(guī)范 （GCP）（二）臨床試驗期臨床試驗期臨床試驗期臨床試驗期臨床試驗 I期臨床試驗-目的 初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評價試驗。觀察人體對于新藥的耐受程度(副作用、毒性反應(yīng)、過敏反應(yīng)等)和藥代動力學(xué)。 選擇健康志愿者，特殊病證可選擇志愿輕型患者。年齡：一般以18-50歲為宜。性別：一般男女例數(shù)最好相等。健康狀況：必須經(jīng)過健康檢查，除一般體格檢查外，并經(jīng)血、尿、糞便常規(guī)化驗和心、肝、腎功能檢查，均屬正常者。受試?yán)龜?shù)：20-30例。 I期臨床試驗-受試對象 用藥與不良事件是否存在因果關(guān)系；是否具

3、有量效關(guān)系；停藥后不良事件是否有所緩解；或在嚴(yán)密觀察并確保安全的情況下，重復(fù)給藥時不良事件是否再次出現(xiàn)等。 I期臨床試驗-不良反應(yīng) 治療作用初步評價階段。初步評價藥物的有效性及安全性，為期臨床推薦用藥劑量。 期臨床試驗-目的遵循隨機盲法對照原則；試驗組與對照組例數(shù)均等。試驗組例數(shù)不少于100例,主要病癥不少于60例采取多中心臨床試驗，每個中心所觀察的病例數(shù)不少于20例。 期臨床試驗-基本要求綜合療效評定一般分為：臨床痊愈、顯效、進步、無效四級。若無臨床痊愈可能，則分為: 臨床控制、顯效、進步、無效四級?？鼓[瘤藥，其近期療效可分為：完全緩解、部分緩解、穩(wěn)定、進展四級，以完全緩解、部分緩解為有效。

4、 期臨床試驗-療效判斷 臨床研究期間若發(fā)生嚴(yán)重不良事件，承擔(dān)臨床研究的單位須立即采取必要措施保護受試者安全，并在24小時內(nèi)向當(dāng)?shù)厥〖壦幤繁O(jiān)督管理部門和國家藥品監(jiān)督管理局報告。 期臨床試驗-不良反應(yīng) 治療作用確證階段。是擴大的臨床試驗，進一步評價新藥的有效性、安全性。 期臨床試驗-目的 采取多中心臨床試驗；試驗組一般不少于300例，主要病證不少于100例；對照組例數(shù)不少于治療組例數(shù)的1/3。 期臨床試驗-基本要求罕見或特殊病種可說明具體情況，申請減少試驗例數(shù)。避孕藥要求不少于1000例，每例觀察時間不少于12個月經(jīng)周期。保胎藥與可能影響胎兒及子代發(fā)育的藥，應(yīng)對嬰兒進行全面觀察與隨訪，包括體格和智

5、力發(fā)育等。 遵循隨機盲法對照的原則。 期臨床試驗-療效判斷 要求同期 期臨床試驗-不良反應(yīng) 要求同期期臨床試驗-目的 新藥上市后監(jiān)測。在廣泛使用條件下考察療效和不良反應(yīng)（注意罕見不良反應(yīng)）。病例選擇、療效標(biāo)準(zhǔn)等與期臨床試驗的要求基本相同。一般可不設(shè)對照組。期臨床試驗-基本要求對于療效的觀察，應(yīng)包括考察新藥遠(yuǎn)期療效。對于不良反應(yīng)、禁忌、使用注意等考察。觀察例數(shù)：新藥試生產(chǎn)期間的臨床試驗單位不少于30個，病例數(shù)不少于2000例。 三、 申報新藥證書及生產(chǎn)批準(zhǔn)文號資料整理：一般應(yīng)報送資料項目16、1517、2933以及其他變更和補充的資料。具體按該藥所屬類別準(zhǔn)備各項技術(shù)申報資料。 新藥生產(chǎn)的審批流程

6、批準(zhǔn)文號格式：國藥準(zhǔn)字H (Z、S、J) + 4位年號+4位順序號 “Z” 代表中藥如： 冬凌草片 國藥準(zhǔn)字Z20013132治療艾滋病的中藥6類新藥 中研II號的研發(fā)研發(fā)背景研發(fā)過程（一）臨床預(yù)試驗（二）藥學(xué)研究 1、制備工藝研究 （1）劑型的選擇：顆粒劑 （2）藥材鑒定 （3）提取工藝研究 A. 水煎煮提取工藝：黃芪、枸杞子等 從煎煮次數(shù)、煎煮時間、加水量進行正交實驗設(shè)計，選用三因素、三水平，以黃芪甲苷的含量為指標(biāo)進行優(yōu)選。 B. 乙醇回流提取工藝:人參、五味子等 從乙醇濃度、乙醇量、回流次數(shù)進行正交實驗設(shè)計，選用三因素、三水平，再以正丁醇萃取，以最后浸出物得率為指標(biāo)進行優(yōu)選。（4）成型工

7、藝研究 噴霧干燥 不同輔料干壓制粒（5）中試生產(chǎn)4批 1批：藥效學(xué)、急毒、長毒實驗急臨床病例用藥 3批：質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及穩(wěn)定性考察（6）中試生產(chǎn)3批：為申報臨床（二）藥學(xué)研究 2、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究 （1）鑒別 建立了制劑中當(dāng)歸等六味藥得TLC鑒別方法。 （2）檢查 按照中華人民共和國藥典附錄有關(guān)規(guī)定，對顆粒劑項下規(guī)定的參數(shù)粒度、水分、溶化性、裝量差異進行了檢查。并進行了重金屬、砷鹽及微生物的限度考察。 （3）含量測定 建立了以HPLC-ELSD為手段的制劑中有效成分黃芪甲苷的含量測定方法。3、穩(wěn)定性考察（三）主要藥效學(xué)研究1. 體外對HIV復(fù)制酶(HIV-1IN)的抑制作用，進 行了逆轉(zhuǎn)錄酶、蛋白酶、整

8、合酶的抑制實驗。 2. 在細(xì)胞培養(yǎng)中抗HIV-1的作用3. 體內(nèi)對免疫抑制小鼠免疫功能重建作用的影響 4. 對免疫缺陷猴病毒感染模型預(yù)防性治療的影響 5. 對免疫缺陷猴病毒慢性感染模型治療的影響 結(jié)論：該制劑不僅能提高機體免疫功能，而且具有一定的抑制病毒的作用。（四）毒理學(xué)研究1. 急性毒性實驗 累積最大給藥劑量為295.19g生藥/kg體重，相當(dāng)于成人臨床用量的350倍，說明該藥的安全范圍較大。 2. 長期毒性實驗 大劑量73.80g生藥/kg(相當(dāng)臨床用量的87.6倍)、中劑量36.90 g生藥/kg(相當(dāng)臨床用量的43.8倍)對紅細(xì)胞系統(tǒng)能產(chǎn)生一定程度的影響，而小劑量18.51g生藥/kg(相當(dāng)臨床用量的22.0倍)未見明顯影響。 在臨床試驗時應(yīng)關(guān)注患者紅細(xì)胞系統(tǒng)的變化。 參考書藥品注冊管理辦法及其附件一：中藥、天然藥物