人衛(wèi)版內(nèi)科學(xué)第八章遺傳性腎病

1、第八章 遺傳性腎病 第一節(jié) 常染色體顯性遺傳性多囊腎病第二節(jié) Alport 綜合征重點(diǎn)難點(diǎn)熟悉了解掌握遺傳性腎病的遺傳方式及臨床表現(xiàn)遺傳性腎病的診斷、鑒別診斷及治療原則遺傳性腎病的病因及發(fā)病機(jī)制常染色體顯性遺傳性多囊腎病第一節(jié)定義常染色體顯性遺傳性多囊腎病（ADPKD）是一種系統(tǒng)性疾病，主要病理特征為雙腎廣泛形成囊腫并進(jìn)行性生長(zhǎng)，最終破壞腎臟的結(jié)構(gòu)和功能，導(dǎo)致終末期腎病（ESRD），可伴肝臟、胰腺囊腫，顱內(nèi)動(dòng)脈瘤、結(jié)腸憩室及心臟瓣膜缺陷等腎外表現(xiàn)流行病學(xué)ADPKD是最常見遺傳性腎臟病，全世界發(fā)病率約為1/10001/400 ，我國(guó)大約有1500萬(wàn)病人 內(nèi)科學(xué)（第9版）定義及流行病學(xué)病因ADPK

2、D為常染色體顯性遺傳性疾病，病因主要是由PKD1（85%）和PKD2突變引起，這兩個(gè)基因分別編碼多囊蛋白-1（polycystin-1，PC-1）和多囊蛋白-2（polycystin-2，PC-2）。生理狀態(tài)下，PC-1和PC-2相互作用，形成多囊蛋白復(fù)合體并共同表達(dá)在腎小管細(xì)胞纖毛上，發(fā)揮正常功能，參與調(diào)節(jié)細(xì)胞周期、分裂及凋亡等生物學(xué)過程發(fā)病機(jī)制發(fā)病機(jī)制未完全闡明。目前認(rèn)為胚胎期從親代遺傳的PKD1和PKD2基因雜合子突變（生殖突變）不足以發(fā)病，在感染、中毒等后天環(huán)境因素的“二次打擊”下，雜合子正常等位基因也發(fā)生突變（體細(xì)胞突變）時(shí)才引起囊腫發(fā)生。此時(shí)，多囊蛋白復(fù)合體功能障礙將改變腎小管上皮

3、細(xì)胞纖毛介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)，促進(jìn)囊腫形成，同時(shí)腎間質(zhì)炎癥纖維化，血管硬化，最終引起ESRD內(nèi)科學(xué)（第9版）病因及發(fā)病機(jī)制 ADPKD病程長(zhǎng)，進(jìn)展慢，多數(shù)病人在30歲以后出現(xiàn)臨床癥狀。該病臨床表現(xiàn)多樣，主要包括腎臟表現(xiàn)和腎外癥狀腎臟表現(xiàn)囊腫形成主要結(jié)構(gòu)異常，初期僅少數(shù)小囊腫，隨年齡增長(zhǎng)，囊腫體積和數(shù)目逐漸增加，腎臟體積也逐漸增大。部分病人可在腹部觸及腫塊（增大的腎臟），質(zhì)地硬，表面呈結(jié)節(jié)狀，隨呼吸移動(dòng)疼痛背部或肋腹部疼痛是最常見的早期癥狀之一 ，急性疼痛或疼痛突然加劇提示囊腫破裂出血、結(jié)石或血塊引起的尿路梗阻或合并感染（常伴發(fā)熱），慢性疼痛多由增大的腎臟或囊腫牽拉腎包膜、壓迫鄰近器官所致內(nèi)科學(xué)（第9

4、版）臨床表現(xiàn)腎臟表現(xiàn)高血壓 較常見，是促進(jìn)腎功能惡化的主要危險(xiǎn)因素尿檢異常蛋白尿一般1g/24h，血尿多為自發(fā)性，也見于劇烈運(yùn)動(dòng)或創(chuàng)傷后感染泌尿道和囊腫感染，引起ADPKD病人發(fā)熱的首要病因，主要表現(xiàn)為膀胱炎、腎盂腎炎、囊腫感染和腎周膿腫，逆行性感染為主要途徑內(nèi)科學(xué)（第9版）臨床表現(xiàn)內(nèi)科學(xué)（第9版）臨床表現(xiàn)腎外表現(xiàn)囊性病變可累及肝臟、胰腺、脾臟、卵巢及蛛網(wǎng)膜等器官。其中肝囊腫最常見，大多數(shù)病人無癥狀，少數(shù)可表現(xiàn)為疼痛、囊腫感染和出血非囊性病變心臟瓣膜異常、結(jié)腸憩室和顱內(nèi)動(dòng)脈瘤，其中顱內(nèi)動(dòng)脈瘤危害最大，發(fā)生率隨年齡增長(zhǎng)而增加，一旦破裂導(dǎo)致蛛網(wǎng)膜下腔出血或顱內(nèi)出血時(shí)可出現(xiàn)劇烈頭痛、癲癇發(fā)作等，是病

5、人早期死亡的主要原因內(nèi)科學(xué)（第9版）診斷家族史臨床表現(xiàn)影像學(xué)檢查遺傳性檢測(cè)內(nèi)科學(xué)（第9版）家族遺傳史約60%ADPKD病人有明確家族史典型的常染色體顯性遺傳，即男女發(fā)病率相等，父母一方患病，子代發(fā)病概率為50%內(nèi)科學(xué)（第9版）臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)主要標(biāo)準(zhǔn)腎皮、髓質(zhì)彌漫散布多個(gè)液性囊腫明確的ADPKD家族史次要標(biāo)準(zhǔn)多囊肝、腎功能不全、腹壁疝、心臟瓣膜異常、胰腺囊腫、腦動(dòng)脈瘤、精囊囊腫符合兩項(xiàng)主要標(biāo)準(zhǔn)及一項(xiàng)次要標(biāo)準(zhǔn)，臨床即可確診。如僅有第一項(xiàng)主要標(biāo)準(zhǔn)，則需要符合三項(xiàng)以上的次要標(biāo)準(zhǔn)，才能確診內(nèi)科學(xué)（第9版）影像學(xué)檢查超聲檢查敏感性高，無放射性、無創(chuàng)傷，經(jīng)濟(jì)、簡(jiǎn)便，是首選的診斷方法。腎臟體積明顯增大，腎內(nèi)多個(gè)

6、大小不等的囊腫與腎實(shí)質(zhì)回聲增強(qiáng)是ADPKD三個(gè)主要表現(xiàn)CT和MRI分辨率高，特別在囊腫出血或感染時(shí)，可提供有價(jià)值的信息。MRI還可通過計(jì)算囊腫與正常腎組織截面積比值，敏感地反映疾病進(jìn)展內(nèi)科學(xué)（第9版）遺傳學(xué)診斷癥狀前和產(chǎn)前診斷植入前診斷無明確家族遺傳史而與其他囊腫性疾病鑒別困難者內(nèi)科學(xué)（第9版）鑒別診斷常染色體隱性多囊腎?。ˋRPKD）起病早，多于嬰幼兒期發(fā)病，合并先天性肝纖維化，導(dǎo)致門靜脈高壓、膽道發(fā)育不全等。可行肝臟超聲、肝活檢鑒別，突變基因檢測(cè)可確定診斷多囊性腎發(fā)育不良嬰兒最常見，雙側(cè)病變難以存活。鑒別較易，發(fā)育不良的一側(cè)腎臟布滿囊腫，無泌尿功能，健側(cè)腎臟可無囊腫單純性腎囊腫老年人多見，

7、無家族史，腎臟體積正常，典型腎囊腫為單腔，位于皮質(zhì)，無肝、腎外表現(xiàn)。一般無癥狀，良性病程內(nèi)科學(xué)（第9版）鑒別診斷獲得性腎囊腫見于長(zhǎng)期血液透析病人，無家族史，常無臨床癥狀，需警惕囊腫并發(fā)惡性腫瘤內(nèi)科學(xué)（第9版）治療治療原則對(duì)癥處理、預(yù)防和治療并發(fā)癥、延緩囊腫生長(zhǎng)和腎功能進(jìn)行性惡化速度。進(jìn)入ESRD時(shí)，則進(jìn)行腎臟替代治療一般治療限制咖啡因攝入，高血壓時(shí)低鹽飲食，病程晚期推薦低蛋白飲食，根據(jù)口渴程度飲水，避免應(yīng)用腎毒性藥物。早期無需改變生活方式或限制體力活動(dòng)。當(dāng)囊腫較大時(shí)，應(yīng)避免劇烈的體力活動(dòng)和腹部受創(chuàng)，以免囊腫破裂出血內(nèi)科學(xué)（第9版）治療對(duì)癥治療疼痛 急性疼痛針對(duì)病因進(jìn)行治療。慢性疼痛，程度輕者或

8、一過性疼痛臥床休息并觀察，如疼痛持續(xù)或較重按止痛階梯序貫藥物治療，仍不能緩解可考慮囊腫穿刺硬化、囊腫去頂減壓術(shù)及多囊腎切除術(shù)出血 多為囊腫出血所致，呈自限性，輕者絕對(duì)臥床休息、止痛、多飲水。出血量大、保守療法效果差可行選擇性血管栓塞或出血側(cè)腎臟切除高血壓 首選RAAS阻斷劑。血壓控制目標(biāo)值為130/80mmHg，應(yīng)根據(jù)合并癥等情況個(gè)體化。頑固性高血壓常需聯(lián)合應(yīng)用多種降壓藥，甚至考慮腎囊腫去頂減壓術(shù)或腎臟切除術(shù)內(nèi)科學(xué)（第9版）治療感染 泌尿道感染選用敏感抗生素治療，療程12周。囊腫感染時(shí)應(yīng)靜脈聯(lián)合應(yīng)用水溶性和脂溶性抗生素，必要時(shí)囊腔引流，一般需要2周以上的療程多囊肝 多數(shù)不需治療。肝臟明顯增大可

9、引起腹脹、呼吸困難、胃食管反流、門靜脈高壓等?？筛鶕?jù)病情選擇肝囊腫穿刺硬化、去頂減壓術(shù)、肝部分切除術(shù)或肝移植術(shù)顱內(nèi)動(dòng)脈瘤 對(duì)于有動(dòng)脈瘤和蛛網(wǎng)膜下腔出血家族史的病人，推薦MRI血管造影檢查確診。直徑大于10mm的動(dòng)脈瘤應(yīng)采取介入或手術(shù)治療內(nèi)科學(xué)（第9版）治療腎臟替代治療包括血液透析、腹膜透析和腎移植。目前認(rèn)為ADPKD病人腹膜透析與血液透析的并發(fā)癥和長(zhǎng)期存活率無明顯差異。移植后腎存活率、并發(fā)癥與其他腎移植人群相似新型“特異性”藥物治療近來多項(xiàng)研究顯示托伐普坦（精氨酸加壓素V2受體拮抗劑）可延緩ADPKD病人腎臟體積增大和腎功能惡化，已被多個(gè)國(guó)家批準(zhǔn)臨床使用?？筛鶕?jù)病人年齡、腎功能及病情進(jìn)展情況選

10、用，并注意肝功能損傷、脫水、電解質(zhì)紊亂的并發(fā)癥Alport綜合征 第二節(jié)Alport綜合征（Alport syndrome，AS）又稱遺傳性腎炎、眼-耳-腎綜合征，由編碼基底膜IV型膠原3-6鏈基因突變所致，臨床主要表現(xiàn)血尿、進(jìn)行性腎功能衰竭，伴或不伴感音神經(jīng)性耳聾、眼病變 遺傳方式X伴性遺傳AS（XLAS）、常染色體顯性遺傳AS（ADAS）和常染色體隱性遺傳AS（ARAS）發(fā)病機(jī)制XLAS最為常見，約占80%，其致病基因?yàn)榫幋aIV型膠原5鏈和6鏈基因COL4A5 和COL4A6，而常染色體遺傳AS則與編碼IV型膠原3鏈和4鏈基因COL4A3、COL4A4 相關(guān)內(nèi)科學(xué)（第9版）概述AS臨床表現(xiàn)

11、多樣，XLAS男性、ARAS病人發(fā)病多較早、病情較重，而XLAS女性和ADAS病人則較晚和較輕腎臟表現(xiàn)血尿、蛋白尿、腎功能受損，其中血尿是最常見的臨床表現(xiàn)，幾乎所有XLAS男性和ARAS病人可見鏡下血尿，且多呈持續(xù)性，90%以上的XLAS女性和約50%80% ARAS病人的雜合子家屬可見鏡下血尿，約3070%病人可伴反復(fù)肉眼血尿，往往與感染或勞累有關(guān)。蛋白尿在發(fā)病初可無或少量，隨病程進(jìn)展可加重，腎病綜合征少見。幾乎所有XLAS男性和ARAS病人不可避免進(jìn)入終末期腎功能衰竭（ESRD），僅部分XLAS女性和ADAS病人可出現(xiàn)腎功能受累聽力改變主要表現(xiàn)為感音神經(jīng)性耳聾，常累及28kHz，病變以雙側(cè)

12、為主內(nèi)科學(xué)（第9版）臨床表現(xiàn)眼病變黃斑周圍視網(wǎng)膜色素改變是最常見眼病變，前錐形晶體被認(rèn)為具診斷意義的眼病變，其他改變還包括球形晶體、后錐形晶體，角膜內(nèi)皮大泡、反復(fù)角膜潰瘍等。臨床可表現(xiàn)為近視、斜視、眼球震顫等其它包括平滑肌瘤、肌發(fā)育不良、甲狀腺疾病、AMME綜合征（AS伴精神發(fā)育遲緩、面中部發(fā)育不良及橢圓形紅細(xì)胞增多癥等）等內(nèi)科學(xué)（第9版）臨床表現(xiàn)腎組織常規(guī)病理檢查光鏡：無特異性。疾病早期或5歲之前，腎小球和腎血管基本正常，5歲以上病人可出現(xiàn)系膜和毛細(xì)血管襻改變，光鏡下表現(xiàn)為輕微病變、局灶節(jié)段腎小球透明變性和/或硬化，彌漫系膜增生等。約40%腎組織標(biāo)本可有間質(zhì)泡沫細(xì)胞，此改變不具診斷意義，但若

13、發(fā)現(xiàn)間質(zhì)泡沫細(xì)胞，應(yīng)注意有無AS可能，尤其臨床無腎病綜合征表現(xiàn)者免疫熒光（IF）：多為陰性，少數(shù)標(biāo)本系膜區(qū)、毛細(xì)血管壁可有IgA、IgG、IgM、C3、C4等局灶節(jié)段或彌漫沉積，有報(bào)道及我科資料均顯示極少數(shù)病人可有IgA在系膜區(qū)彌漫沉積，甚至被誤診為IgA腎病電鏡：電鏡改變多種多樣，典型呈彌漫腎小球基底膜（GBM）厚薄不均、分層、網(wǎng)籃樣改變，極少數(shù)可見GBM斷裂，多數(shù)XLAS男性、ARAS病人及少數(shù)XLAS女性、ADAS病人表現(xiàn)典型改變，部分兒童、XLAS女性和ADAS病人表現(xiàn)為彌漫GBM變薄內(nèi)科學(xué)（第9版）實(shí)驗(yàn)室檢查皮膚及腎組織IV型膠原不同鏈間接免疫熒光檢測(cè)內(nèi)科學(xué)（第9版）實(shí)驗(yàn)室檢查正常情

14、況下，IV型膠原3、 4 鏈在GBM、遠(yuǎn)端腎小管基底膜（dTBM）沉積，而IV型膠原5鏈在GBM、包氏囊（BC）、dTBM、表皮基底膜（EBM）沉積，采用針對(duì)3、4和5鏈的特異性抗體進(jìn)行免疫熒光檢測(cè)，在腎組織及皮膚組織相應(yīng)部位可見連續(xù)線樣沉積。在XLAS、ARAS病人腎組織和皮膚，IV型膠原3-5鏈沉積出現(xiàn)異常，見于約75%XLAS男性和50%XLAS女性及部分ARAS病人。IV型膠原不同鏈間接免疫熒光檢測(cè)具有重要診斷意義，且有助于AS遺傳方式的確定 內(nèi)科學(xué)（第9版）實(shí)驗(yàn)室檢查 AS病人IV型膠原不同鏈免疫熒光檢測(cè)結(jié)果內(nèi)科學(xué)（第9版）診斷臨床表現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室檢查家系調(diào)查 疑為Alport綜合征病人診斷思路 內(nèi)科學(xué)（第9版）鑒別診斷薄基底膜腎病家族性IgA腎病家族性局灶節(jié)段性腎小球硬化內(nèi)科學(xué)（第9版）治療治療原則目前為止仍無特有效的治療，激素和免疫抑制劑對(duì)AS進(jìn)程有弊無利對(duì)尚未進(jìn)入終末期腎衰竭者，以綜合對(duì)癥治療為主減少蛋白攝入控制高血壓糾正貧血、水電解質(zhì)酸堿紊亂積極查找和去除感染