吳傳斌-仿制藥高端制劑國(guó)際化的研發(fā)策略

1、藥物制劑的創(chuàng)新與國(guó)際化吳傳斌 教授中山大學(xué)藥學(xué)院2022.7.26仿制藥高端制劑國(guó)際化的研發(fā)策略 吳傳斌 教授中山大學(xué)藥學(xué)院2022.4.7-9，成都仿制藥研發(fā)策略與申報(bào)要求及質(zhì)量控制研討會(huì)第一頁(yè)，共八十一頁(yè)。非專利藥物國(guó)際市場(chǎng)非專利藥物在美國(guó)藥物市場(chǎng)也占據(jù)很大的比例。仿制藥制劑占所有處方藥的69。美國(guó)目前非專利藥物的市場(chǎng)價(jià)值是330億美元，占全球非專利藥物市場(chǎng)的42%。直到2022年，非專利藥物在美國(guó)均將以兩位數(shù)增長(zhǎng)。由于非專利藥物與專利藥物有著巨大的價(jià)格差異, 各國(guó)政府均大力提倡和鼓勵(lì)生產(chǎn)非專利藥物。對(duì)首家生產(chǎn)和仿制非專利藥物 簡(jiǎn)稱首仿藥， 從政策上給與優(yōu)惠。比方，在美國(guó)，首仿藥將享有六個(gè)

2、月的獨(dú)家銷售權(quán)。 第二頁(yè)，共八十一頁(yè)。藥物制劑國(guó)際化現(xiàn)狀目前出口的化藥制劑以仿制藥為主，創(chuàng)新制劑所占比重非常低國(guó)內(nèi)研發(fā)的創(chuàng)新制劑未獲得國(guó)際認(rèn)可國(guó)內(nèi)高端的藥物制劑產(chǎn)品難以進(jìn)入國(guó)際市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng) 國(guó)際化創(chuàng)新制劑的研究和開發(fā)的意義第三頁(yè)，共八十一頁(yè)。新藥開發(fā)的代價(jià)平均每5,000種藥物中有5種藥可以申報(bào)進(jìn)行人體臨床試驗(yàn)，而僅有一種可以被批準(zhǔn)開發(fā)化合物新藥平均花費(fèi)八億美元發(fā)現(xiàn)和開發(fā)一種新藥耗時(shí) 12-15 年第四頁(yè)，共八十一頁(yè)。制劑的創(chuàng)新 由于新藥投入風(fēng)險(xiǎn)愈來愈大，技術(shù)要求顯著 提高，化合物新藥開發(fā)相對(duì)放緩 藥物研發(fā)已進(jìn)入制劑創(chuàng)新時(shí)代 新型高端制劑的研究已成為藥物創(chuàng)新的前沿第五頁(yè)，共八十一頁(yè)。 創(chuàng)新制劑新藥

3、和化合物新藥分類CRS(創(chuàng)新制劑新藥)NCE (化合物新藥)過程生物等效 / 臨床臨床時(shí)間 (年)2 810 12花費(fèi)(百萬美元) 2 30350成功率中/高低 (萬分之一)第六頁(yè)，共八十一頁(yè)。歐美創(chuàng)新制劑分類NDA (創(chuàng)新制劑)ANDA (仿創(chuàng)制劑)試驗(yàn)臨床生物等效性花費(fèi) (百萬美元)20 - 302 5時(shí)間 (年)*5 8 2 3* 不包括申請(qǐng)批準(zhǔn)所用的時(shí)間第七頁(yè)，共八十一頁(yè)。成功國(guó)際藥業(yè)公司 公司創(chuàng)辦人首期投資(萬美元）上市時(shí)間超億美元資產(chǎn)時(shí)間Andrx(ADRX)Dr. Chih-Ming Chen200-300 4年(92-96)8年50億IVAX (IVX)Dr. Charles

4、Hsiao 300-4004年(87-91)6年40億IMPAX (IPXL)Dr. Charles Hsiao100-2004年(95-99)8年15億Watson(WPI)Dr. Allen Chao300-5007年(84-91)9年30億第八頁(yè)，共八十一頁(yè)。制劑市場(chǎng)分析國(guó)際高端制劑國(guó)際主流市場(chǎng)的低端制劑國(guó)際非主流市場(chǎng)制劑國(guó)內(nèi)高端制劑國(guó)內(nèi)普通制劑國(guó)際市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力第九頁(yè)，共八十一頁(yè)。失去專利保護(hù)藥物的創(chuàng)新制劑 近70種超過10億美元銷售額的原料藥失去專利保護(hù)，為仿創(chuàng)制劑新藥開發(fā)帶來巨大市場(chǎng) 占現(xiàn)有市場(chǎng)上藥物的40%左右 對(duì)失去專利保護(hù)的化學(xué)原料藥,利用新制劑技術(shù)開發(fā)仿創(chuàng)制劑新藥過去五年內(nèi)：第

5、十頁(yè)，共八十一頁(yè)。全球的仿制藥市場(chǎng)快速增長(zhǎng)國(guó)內(nèi)新藥研發(fā)政策環(huán)境日趨良好企業(yè)自身國(guó)際化條件逐漸成熟高端藥物制劑國(guó)際化機(jī)遇第十一頁(yè)，共八十一頁(yè)。政策環(huán)境機(jī)遇 1新藥創(chuàng)制重大專項(xiàng)推動(dòng)藥物研發(fā)國(guó)際化2國(guó)際合作機(jī)制的建立，為制劑產(chǎn)品走向世界創(chuàng)造良好環(huán)境3政府在保護(hù)知識(shí)產(chǎn)權(quán)上的積極措施4中小制藥企業(yè)開拓國(guó)際市場(chǎng)的支持第十二頁(yè)，共八十一頁(yè)。藥企自身國(guó)際化條件成本優(yōu)勢(shì)跨國(guó)藥企轉(zhuǎn)移生產(chǎn)中國(guó)藥企成熟條件研發(fā)投入自身優(yōu)勢(shì)跨國(guó)制藥公司來華設(shè)立研發(fā)中心或擴(kuò)大研發(fā)投資,培養(yǎng)了大批優(yōu)秀人才政府與企業(yè)對(duì)藥業(yè)的投資加大企業(yè)獲取歐美醫(yī)藥企業(yè)OEM定單及CRO時(shí)機(jī)越來越多研發(fā)創(chuàng)新和cGMP質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的推行, 縮小與世界制藥先進(jìn)水平的

6、差距第十三頁(yè)，共八十一頁(yè)。制劑國(guó)際化外部?jī)?yōu)勢(shì)中國(guó)藥企的國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)力國(guó)際資源優(yōu)化整合國(guó)際化分工協(xié)作CRO市場(chǎng)形成未來幾年內(nèi)歐美市場(chǎng)將有所增長(zhǎng)重磅專利藥的過期國(guó)際資本青睞中國(guó)藥業(yè)第十四頁(yè)，共八十一頁(yè)。資金短缺，制劑研發(fā)需要強(qiáng)大資金做后盾關(guān)鍵的國(guó)際制劑人才團(tuán)隊(duì)缺乏國(guó)際化的挑戰(zhàn)制劑產(chǎn)品國(guó)際化的挑戰(zhàn)國(guó)外制藥企業(yè)的涉足管理軟件缺乏，不能到達(dá)國(guó)際注冊(cè)要求的數(shù)據(jù)和cGMP條件第十五頁(yè)，共八十一頁(yè)。制劑產(chǎn)品國(guó)際化的策略 開發(fā)以特異化為核心競(jìng)爭(zhēng)力的仿創(chuàng)制劑 兼顧國(guó)際和國(guó)內(nèi)兩個(gè)高端市場(chǎng)制劑產(chǎn)品的研發(fā) 立足國(guó)內(nèi)市場(chǎng)，加強(qiáng)國(guó)際合作,參與國(guó)際競(jìng)爭(zhēng) 建立良好的機(jī)制以培養(yǎng)和使用具有跨國(guó)管理經(jīng)驗(yàn)的高素質(zhì)綜合性人才第十六頁(yè)，共八十

7、一頁(yè)。高端制劑產(chǎn)品研發(fā)的八大策略第十七頁(yè)，共八十一頁(yè)。(一) 開發(fā)高端制劑產(chǎn)品替代普通制劑產(chǎn)品，延長(zhǎng)產(chǎn)品的生命周期，增強(qiáng)國(guó)際市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力高端制劑產(chǎn)品研發(fā)第十八頁(yè)，共八十一頁(yè)。在專利期滿前2-4年進(jìn)行開發(fā)使用釋藥技術(shù)，提高療效，減少不良反響，增加新適應(yīng)癥延長(zhǎng)產(chǎn)品的生命周期選擇理想的開發(fā)合作伙伴，以維持專利到期后的市場(chǎng)份額開發(fā)高端制劑產(chǎn)品第十九頁(yè)，共八十一頁(yè)。普通制劑和高端制劑銷售比例的轉(zhuǎn)換產(chǎn)品6個(gè)月1年2 年Effexor68%43%23%Effexor XR32%57%77%Lodine59%42%17%Lodine XL41%58%83%Tegretol86%76%63%Tegretol XR

8、14%24%37%Voltaren45%34%20%Voltaren XR55%66%80%平均一天兩次 65%49%31%平均一天一次35%51%69%第二十頁(yè)，共八十一頁(yè)。研究周期較短，成功率較高經(jīng)濟(jì)風(fēng)險(xiǎn)小，投資回報(bào)率高技術(shù)含量高，便于市場(chǎng)宣傳緩控釋制劑緩控釋制劑的研發(fā)開發(fā)緩控釋制劑是藥物高端制劑國(guó)際化的最重要途徑之一第二十一頁(yè)，共八十一頁(yè)。(二) 掌握創(chuàng)新制劑技術(shù)平臺(tái)，實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品升級(jí)換代，將高端制劑產(chǎn)品打入國(guó)際主流市場(chǎng)高端制劑產(chǎn)品研發(fā)第二十二頁(yè)，共八十一頁(yè)。IDPCT微丸壓片新技術(shù)平臺(tái)IDPCT: Instant Disintegrated Pellets-Containing Table

9、ts第二十三頁(yè)，共八十一頁(yè)。微丸片特點(diǎn)：兼具微丸和片劑的優(yōu)點(diǎn)遇水迅速崩解成一粒一粒的小丸，具有多單元制劑的特點(diǎn): 防止局部藥物濃度過高，減少刺激 胃腸道轉(zhuǎn)運(yùn)更加恒定，提高生物利用度 個(gè)別單元的制備缺陷不會(huì)導(dǎo)致整體釋藥 行為的改變劑量上可以像片劑一樣進(jìn)行精確分割第二十四頁(yè)，共八十一頁(yè)。第二十五頁(yè)，共八十一頁(yè)。IDPCT技術(shù)平臺(tái)的應(yīng)用咀嚼不便，長(zhǎng)期用藥的病人兒童每日一次的緩釋片劑老年癡呆患者的用藥替代緩控釋型混懸劑開發(fā)具有知識(shí)產(chǎn)權(quán)的新制劑第二十六頁(yè)，共八十一頁(yè)。鹽酸多西環(huán)素調(diào)釋微丸制劑1988年澳大利亞Flauding藥廠開發(fā)了鹽酸多西環(huán)素遲釋膠囊Doryx)，該制劑不同于腸溶制劑，其特點(diǎn)在于藥物

10、到達(dá)胃之前不釋放，在胃酸環(huán)境中才溶解，因此無上消化道刺激病癥由于工藝處方較難，至今其他研究者鮮有研制該產(chǎn)品年銷售總額高達(dá)億美元第二十七頁(yè)，共八十一頁(yè)。鹽酸調(diào)釋微丸片研究第二十八頁(yè)，共八十一頁(yè)。 AUC0-t AUC0-inf Cmax Ratio94.56% 94.76% 92.17% 90%Geometric C.86.47% to 103.41% 86.16% to 104.22% 87.76% to 97.93%Intra-Subject CV 9.22% 9.82% 5.63% 微丸片制劑生物等效性試驗(yàn)第二十九頁(yè)，共八十一頁(yè)。高端制劑產(chǎn)品研發(fā)三研發(fā)有一定技術(shù)壁壘和專利保護(hù)的制劑，擁有自

11、主知識(shí)產(chǎn)權(quán)，實(shí)現(xiàn)高端制劑產(chǎn)品國(guó)際化第三十頁(yè)，共八十一頁(yè)。專利信息在新藥研發(fā)中的作用世界上每年創(chuàng)造成果的90%到95%都可以在專利文獻(xiàn)中找到專利文獻(xiàn)檢索是新藥研發(fā)過程中不可或缺的重要內(nèi)容專利信息在新藥研發(fā)過程中的作用，主要表達(dá)在新藥研發(fā)的選題立項(xiàng)方面第三十一頁(yè)，共八十一頁(yè)。Important Points國(guó)際制劑專利的相關(guān)知識(shí)實(shí)驗(yàn)記錄-重要的原創(chuàng)依據(jù)歐美制劑的知識(shí)產(chǎn)權(quán)法規(guī)繞開專利保護(hù)的策略專利的檢索工具知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)的根本策略第三十二頁(yè)，共八十一頁(yè)。專利保護(hù)的主要條件 新穎性：國(guó)內(nèi)外未發(fā)表，國(guó)內(nèi)未使用，無他人在先申請(qǐng) 創(chuàng)造性：比已有技術(shù)有突出的實(shí)質(zhì)性特點(diǎn)和顯著的進(jìn)步 實(shí)用性：能夠制造或使用，有積極

12、效果 充分公開：使本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠?qū)嵤?修改限制：先申請(qǐng)制，不許增加新內(nèi)容第三十三頁(yè)，共八十一頁(yè)。Parts of a Patent (1)First Page Patent NumberDate of Patent IssuanceName of inventorsTitle of inventionFiling dates of previous patent applicationsPrior art that was consideredAbstract of the Invention第三十四頁(yè)，共八十一頁(yè)。Parts of a Patent (2)Specification an

13、d Claims Figures Background of the InventionSummary of the InventionDescription of the DrawingsDetailed Description of the InventionExamplesClaims第三十五頁(yè)，共八十一頁(yè)。Patent TermsThe Rule: Term of a US patent is 20 year form the earliest US filing dateHowever, if patent application was filed before June 8, 1

14、995, the patent term is17 years form issuance of the patent or20 years forms the earliest US filing, whichever term is longer第三十六頁(yè)，共八十一頁(yè)。第三十七頁(yè)，共八十一頁(yè)。Patent Extensions Can extend patent for delays in the US Patent and Trademark Office during prosecution of the patentUp to 5 years extensionLength of e

15、xtension is stated on first page of patent Can extend patent for delays in the Food and Drug Administration during review of a new drug application (DNA)Up to 5 years extension, subject to cap on effective patent life of 14 years Not stated on first page of patentNeed to look at Orange Book第三十八頁(yè)，共八十

16、一頁(yè)。第三十九頁(yè)，共八十一頁(yè)。藥品專利的“有效生命期藥品專利從注冊(cè)到商品化上市要經(jīng)過多年藥品制劑的研究，包括如動(dòng)物毒理試驗(yàn)，一、二、三期的臨床試驗(yàn)等，到整理資料申報(bào)，最終被批準(zhǔn)上市，平均花費(fèi)約8年的時(shí)間。所以到藥品上市時(shí)專利的實(shí)際有效生命也-般只剩下12年左右。為鼓勵(lì)新藥的研發(fā)，補(bǔ)償專利持有者在藥品研發(fā)和等候?qū)徟^程所失去的時(shí)間，美國(guó)國(guó)會(huì)在1984年通過的?藥品價(jià)格競(jìng)爭(zhēng)和專利期恢復(fù)法?允許藥品專利獲得長(zhǎng)達(dá)5年的專利期延長(zhǎng)。但藥品批準(zhǔn)后的附有延長(zhǎng)的總專利期不得超過14年。 第四十頁(yè)，共八十一頁(yè)。FDA授予的市場(chǎng)專營(yíng)保護(hù)期 實(shí)體(NCE)5年保護(hù)期 外加的臨床研究3年保護(hù)期 罕見病藥品7年保護(hù)期

17、兒科實(shí)驗(yàn)6個(gè)月保護(hù)期 首次仿制藥(專利第四段聲明)180天保護(hù)期第四十一頁(yè)，共八十一頁(yè)。質(zhì)子泵抑制劑的挑戰(zhàn)化學(xué)穩(wěn)定性對(duì)潮濕敏感超過100個(gè)專利對(duì)高溫敏感第四十二頁(yè)，共八十一頁(yè)。 壓制后的腸溶包衣材料 包衣薄膜 片芯雙重腸溶衣片設(shè)計(jì)第四十三頁(yè)，共八十一頁(yè)。知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)的申請(qǐng)策略1.申請(qǐng)之前不能公開發(fā)表，需要先進(jìn)行檢索，初步估計(jì)授權(quán)的可能性2.寫好申請(qǐng)文件,既合理概括又留好退路3.遵守審批程序,及時(shí)繳費(fèi)和答復(fù)各種審查意見通知書第四十四頁(yè)，共八十一頁(yè)。知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)的策略1.有能力單獨(dú)滿足市場(chǎng)需求的企業(yè)可以獨(dú)占實(shí)施，不再許可其它企業(yè)進(jìn)入市場(chǎng)，便于發(fā)現(xiàn)和制止可能出現(xiàn)的侵權(quán)現(xiàn)象2.沒有能力生產(chǎn)或滿足市場(chǎng)需

18、求時(shí)，那么應(yīng)當(dāng)設(shè)法許可他人生產(chǎn)，以獲取適當(dāng)?shù)脑S可使用費(fèi)，增加經(jīng)濟(jì)收入的總值第四十五頁(yè)，共八十一頁(yè)。知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)的策略(1)設(shè)法繞開對(duì)方的專利，以防止侵權(quán)(2)對(duì)無法繞開的對(duì)方專利提出無效請(qǐng)求，千方百計(jì)去除障礙(3)在對(duì)方專利的根底上改進(jìn)，取得依存專利，反過來限制對(duì)方第四十六頁(yè)，共八十一頁(yè)。四利用創(chuàng)新制劑關(guān)鍵技術(shù)解決制劑產(chǎn)業(yè)的質(zhì)量問題，創(chuàng)制平安穩(wěn)定的制劑產(chǎn)品高端制劑產(chǎn)品研發(fā)第四十七頁(yè)，共八十一頁(yè)。水性薄膜包衣的老化Wu & McGinity, Pharm. Dev. Tech, 8(1):109-116,2003020406080100茶堿釋放度024681012Time (hr)48 hrs

19、at 40 C24 hrs at 40 C9 hrs at 40 C3 hrs at 40 C1 hr at 40 CInitial第四十八頁(yè)，共八十一頁(yè)。凝聚和粘聯(lián) 高溫操作 高含量的增塑劑潛在問題:藥物釋放不穩(wěn)定第四十九頁(yè)，共八十一頁(yè)。傳統(tǒng)的抗粘聯(lián)方法不可溶解的助流劑: Talc單硬脂酸甘油脂 (GMS) HPMC 外層包衣傳統(tǒng)的抗粘聯(lián)方法第五十頁(yè)，共八十一頁(yè)。10% Eudragit RS 30 D包衣含有 40%布洛芬的微丸在23 C 下儲(chǔ)存后溶出度Wu ，AAPS PharmSciTech, 2(4): 24, 2001020406080100Percent Ibuprofen In

20、 Solution024681012Time (hr)12 months3 months1 months5 monthsInitial第五十一頁(yè)，共八十一頁(yè)。混合高聚物的包衣處方組成 Eudragit RS30D/L100-55茶堿微丸成分Eudragit RS30D Eudragit L100-55 Triethyl Citrate Talc Water 含量 (g)9096.318.0278.7Formulation Example:第五十二頁(yè)，共八十一頁(yè)。Eudragit RS30D/L100 (3:1)混合高聚物包衣的茶堿微丸的釋放度020406080100Percent Theoph

21、ylline in Solution024681012Time (hr)7 days at 60 C3 days at 60 C24 hrs at 60 C6 hrs at 60 C2 hrs at 60 CInitial第五十三頁(yè)，共八十一頁(yè)。 (五) 學(xué)習(xí)印度制劑企業(yè)， 利用自身API本錢低的優(yōu)勢(shì)，快速搶占國(guó)際制劑市場(chǎng)。高端制劑產(chǎn)品研發(fā)第五十四頁(yè)，共八十一頁(yè)。中印制劑國(guó)際化比較印度有70個(gè)制藥廠通過FDA檢查，印度希望注冊(cè)的ANDA申請(qǐng)將會(huì)到達(dá)150-200個(gè)目前印度公司生產(chǎn)的制劑占整個(gè)市場(chǎng)的5%左右，在今后五年這個(gè)數(shù)字可能會(huì)增漲到10%。目前中國(guó)在美國(guó)市場(chǎng)上的藥品為0目前國(guó)內(nèi)僅有幾家企業(yè)

22、的制劑通過FDA的現(xiàn)場(chǎng)檢查中國(guó)制藥業(yè)落后印度至少10年。第五十五頁(yè)，共八十一頁(yè)。高端制劑產(chǎn)品研發(fā)六利用創(chuàng)新制劑技術(shù)解決制劑瓶頸問題，促進(jìn)高端制劑產(chǎn)品產(chǎn)業(yè)化第五十六頁(yè)，共八十一頁(yè)。蛋白質(zhì)多肽藥物是國(guó)際新藥研發(fā)的前沿和主流長(zhǎng)效藥物微球可以長(zhǎng)時(shí)間發(fā)揮體內(nèi)療效作用,減少給藥次數(shù), 降低藥物毒副作用年銷售額到達(dá)十多億美元的“亮丙瑞林長(zhǎng)效注射微球產(chǎn)品被成功開發(fā)以來，國(guó)際大型藥業(yè)公司投入大量研發(fā)經(jīng)費(fèi)開發(fā)長(zhǎng)效微球制劑高端制劑長(zhǎng)效注射微球制劑第五十七頁(yè)，共八十一頁(yè)。目前制備技術(shù)產(chǎn)業(yè)化與臨床應(yīng)用 目前微球制備技術(shù): 相界面別離法乳化液中枯燥法 缺陷: 產(chǎn)品的產(chǎn)率和包封率較低,重復(fù)性差 大量使用有機(jī)溶劑使蛋白質(zhì)多肽

23、失活 產(chǎn)品的溶劑殘留毒性長(zhǎng)效微球產(chǎn)業(yè)技術(shù)瓶頸第五十八頁(yè)，共八十一頁(yè)。專利: 一種微球制造方法及制造設(shè)備，專利公號(hào):ZL202210177862.3第五十九頁(yè)，共八十一頁(yè)。突破已有思路新理論技術(shù)防止有機(jī)溶劑和外表活性劑制備條件溫和解決藥物穩(wěn)定性促進(jìn)微球產(chǎn)品開展智能化、易操控、工業(yè)化自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)超微粒制備系統(tǒng)UPPS突破藥物微球規(guī)?；苽浼夹g(shù)瓶頸第六十頁(yè)，共八十一頁(yè)。七挑戰(zhàn)品牌藥廠的專利，與大藥廠打官司，為自己產(chǎn)品進(jìn)入國(guó)際市場(chǎng)不懈努力。高端制劑產(chǎn)品研發(fā)第六十一頁(yè)，共八十一頁(yè)。Ranbaxy在與Pfizer立普妥的專利官司案中，成功阻止Pfizer的專利延長(zhǎng)，還為自己首先進(jìn)入北美市場(chǎng)贏得了非常珍貴的

24、時(shí)機(jī)成功挑戰(zhàn)Paragraph IV專利的首仿制劑可以享有180天市場(chǎng)獨(dú)占權(quán) 挑戰(zhàn)制劑專利第六十二頁(yè)，共八十一頁(yè)。ANDA第-申報(bào)者和180天保護(hù)期1984年的“WaxmanHatch法條款之一：給予向品牌藥專利挑戰(zhàn)時(shí)機(jī)。對(duì)品牌藥品的首次仿制藥申報(bào)，如果申報(bào)者向FDA遞交了相當(dāng)完整的仿制藥申請(qǐng)(ANDA)材料，并且材料中包括了對(duì)所參照藥品的專利第四段聲明書(Paragraph certification)，即，向所參照藥品的專利進(jìn)行挑戰(zhàn)，聲明所列專利不成立、無法實(shí)行或未侵權(quán)。如果該聲明沒有受到專利持有著的法律申訴，或仿制藥公司法律勝訴，F(xiàn)DA將給予該仿制藥申報(bào)者180天的市場(chǎng)專營(yíng)保護(hù)期。這18

25、0天保護(hù)期從該仿制藥上市的第-天，或從仿制藥公司法律勝訴的當(dāng)天，按其中最早開始的日子計(jì)算。第六十三頁(yè)，共八十一頁(yè)。45天期限向法院申訴在接到仿制藥(ANDA)申報(bào)了FDA的通知后，品牌藥廠有45天的時(shí)間期限向法院申訴仿制藥申報(bào)者侵權(quán)。一旦品牌藥擁有者在45天內(nèi)向法院遞交了訴訟，F(xiàn)DA對(duì)仿制藥申請(qǐng)(ANDA)的批準(zhǔn)就得自動(dòng)推延30個(gè)月，即FDA給予專利持有者30個(gè)月的時(shí)間解決訴訟案子。在這期間FDA并不停止對(duì)仿制藥申請(qǐng)(ANDA)材料的評(píng)審，評(píng)審?fù)瓿蔁o其他問題后，F(xiàn)DA便向仿制藥(ANDA)申報(bào)者發(fā)出預(yù)備批準(zhǔn)件(tentatively approved)，等候法律訴訟的解決。如果法院在30個(gè)月之

26、前判決了案子，F(xiàn)DA那么按判決結(jié)果斷定ANDA批準(zhǔn)與否。但如果訴訟案子在30月到期后仍未結(jié)束，F(xiàn)DA便可以批準(zhǔn)仿制藥上市。第六十四頁(yè)，共八十一頁(yè)。30個(gè)月專利訴訟遏止期 該條款的目的在于給予法律糾紛以解決的時(shí)間期限，卻同時(shí)又成為了品牌藥持有者利用法律的手段阻止和拖延仿制藥的上市時(shí)機(jī) 法律訴訟的等候是在效果上給予了藥品專利到期后的額外30個(gè)月保護(hù)期。而品牌藥品在重新計(jì)時(shí)的30個(gè)月中贏利將遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于法律訴訟費(fèi)用的開銷。 自2003年8月18日起，品牌藥品公司只限予一個(gè)30月遏止期時(shí)機(jī)解決專利訴訟問題。 第六十五頁(yè)，共八十一頁(yè)?！俺绕膶＠怯?FDA發(fā)表出版所有經(jīng)平安性和有效性評(píng)價(jià)批準(zhǔn)的藥品名單，

27、并按月更新內(nèi)容。俗稱“橙皮書(Orange Book)。 FDA規(guī)定無論專利持有者在批準(zhǔn)其創(chuàng)新藥上市的當(dāng)時(shí)上市準(zhǔn)備是否充足，專利持有者必須在FDA新藥批準(zhǔn)的30天內(nèi)登記所有有關(guān)的專利。有關(guān)藥品的新專利還可在藥品的有效生命期中隨時(shí)在“橙皮書上加列。 只要是在專利商標(biāo)局注了冊(cè)的專利，F(xiàn)DA并不認(rèn)真地核查其專利是否成立，是否有資格列入“橙皮書。因?yàn)镕DA是藥品管理機(jī)構(gòu)。而不是專利管理機(jī)構(gòu)，專利本身是否夠格注冊(cè)專利是專利商標(biāo)局的責(zé)任。 第六十六頁(yè)，共八十一頁(yè)。仿制藥的“專利聲明書 所有對(duì)FDA指定參照藥的進(jìn)行仿制的藥品都必須在申報(bào)簡(jiǎn)化新藥申請(qǐng)(ANDA)時(shí)遞交專利證明書，報(bào)明所參照藥品的專利和保護(hù)期情

28、況。 專利第-段聲明申報(bào)者證明根據(jù)FDA“橙皮書，所參照藥并沒有向FDA報(bào)告其專利信息； 專利第二段聲明申報(bào)者證明所參照藥品的專利已經(jīng)全部過期； 專利第三段聲明申報(bào)者報(bào)明所參照藥品在“橙皮書上登記的所有專利號(hào)和有效日期，并聲明仿制藥不打算在專利過期之前上市銷售； 。 專利第四段聲明申報(bào)者報(bào)明所參照藥品在“橙皮書上登記的所有專利號(hào)和有效日期，并聲明這些專利無效、無法實(shí)行或該仿制藥的生產(chǎn)制造和銷售不侵權(quán)。第六十七頁(yè)，共八十一頁(yè)。Patent Certifications Paragraph I Paragraph II Paragraph III Paragraph IV第六十八頁(yè)，共八十一頁(yè)。P

29、aragraph INo patent Filed No Patents Referencing the listed Drug in the Orange Book Firm is aware of Non-Listed Patent Allows for Immediate Effective Date of Approval第六十九頁(yè)，共八十一頁(yè)。Patent Has Expired Patent Listed in the Orange Book Cite Patent Number and Provide Expiration Date Allows for Immediate Ef

30、fective Approval DateParagraph II第七十頁(yè)，共八十一頁(yè)。The Patent Will Expire Listed patent in Force at Time of Submission of ANDA Cite Patent Number and Provide Expiration Date State Intentions Not to Market Until After Patent Expires Allows for Approval Immediately After Expiration of the Listed Patent. Para

31、graph III第七十一頁(yè)，共八十一頁(yè)。Patent Challenge Invalidity, Non-Infringement or Unenforceable Intent to Market Prior to Expiration of Patent 45-day Clock for Suit Allows for Immediate Effective Date of Approval if No Suit Brought within 45 days If Suit Brought within 45 days, No Approval for 30 Months or Until Court Decision. Possible 180-day ExclusivityParagraph IV第七十二頁(yè)，共八十一頁(yè)。專利第四段聲明對(duì)含有第四段證明的仿制藥申請(qǐng)，F(xiàn)DA僅能在三種情況下批準(zhǔn)其上市：專利在審批期間過期了雖專利訴訟案未了結(jié)，但30個(gè)月等候遏止期已到期仿制藥申報(bào)者在專利