原輔料相容性試驗和包材相容性試驗

1、原輔料相容性試驗和包材相容性試驗藥包材與藥品相容性試驗的目的藥包材對保證藥品的穩(wěn)定性起著重要作用，因而藥用包裝材料將直接影響用 藥的安全性。直接接觸藥品的包裝材料、容器是藥品的一部分，尤其是藥物制劑 中，一些劑型本身就是依附包裝而存在的（如氣霧劑等）。由于藥品包裝材料、容器組成配方、所選擇的原輔料及生產(chǎn)工藝的不同，導(dǎo) 致不恰當(dāng)?shù)牟牧弦鸹钚猿煞值倪w移，吸附甚至發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，使藥物失效，有 的還會產(chǎn)生嚴(yán)重的副作用。這就要求在為藥品選擇包裝容器（材料）之前，必須檢 驗證實其是否適用于預(yù)期用途，必須充分評價其對藥物穩(wěn)定性的影響，評定其在 長期的貯存過程中，在不同環(huán)境條件下（如溫度、濕度、光線等），在

2、運(yùn)輸使用過 程中（如與藥物接觸反應(yīng)，對藥物的吸附等）、容器（材料）對藥物的保護(hù)效果和本 身物理、化學(xué)、生物惰性，所以在使用藥包材之前需做相容性試驗。藥包材與藥品相容性試驗的原則（一）、藥物在選擇藥包材材料、容器時，應(yīng)首先考慮其保護(hù)功能，然后考慮 材料、容器的特點和性能，包括化學(xué)、物理學(xué)、生物學(xué)、形態(tài)學(xué)等性能。（二）、藥包材應(yīng)具有良好的化學(xué)穩(wěn)定性、較低的遷移性、阻氧、阻水、抗沖 擊、無生物意義上的活性、微生物數(shù)在控制范圍內(nèi)、與其它包裝物有良好的配合 性、適合于自動化包裝設(shè)備等。（三）、在評價之前藥包材與藥物應(yīng)符合有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。（四）、藥包材與藥物相容性試驗應(yīng)考慮以下幾個方面：1、形成包裝單元時，各包

3、裝物應(yīng)有良好的配合性。2、包裝單元形成時，能適合特定的包裝設(shè)備。3、包裝中的藥物，能通過藥物穩(wěn)定性試驗的所有項目。4、藥包材根據(jù)生產(chǎn)工藝要求耐受特殊處理的能力（如鉆60消毒等）5、同一包裝單元中首次至末次使用保證藥物的一致性。6、對惡劣運(yùn)輸、不同貯存環(huán)境的抵抗能力。（五）、所有試驗都應(yīng)根據(jù)具體的包裝形式和藥物，設(shè)計試驗方案并按藥品 非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范（GLP）進(jìn)行實驗。（六）、所有樣品均為上市包裝。（七）、所有試驗均應(yīng)至少取3個不同的批號。試驗內(nèi)容示例一：玻璃輸液瓶與藥物相容性試驗（以葡萄糖輸液采用玻璃瓶為例）（一）材料的一致性1、應(yīng)提供原材料及添加劑的來源、牌號、配方，控制其一致性。2、

4、原材料的質(zhì)量控制：應(yīng)確認(rèn)或證實同一廠家、不同批號的材料的一致性（二）、藥用玻璃輸液瓶的質(zhì)量控制：應(yīng)符合GB2630-90的規(guī)定。（三）、玻璃瓶與膠塞、鋁蓋的配合性：1、膠塞、鋁蓋、玻璃輸液瓶的質(zhì)量應(yīng)分別符合YY0169. 1-94、GB5197-96 及GB2630-90的規(guī)定。2、膠塞、鋁蓋的來源：應(yīng)提供生產(chǎn)廠家、牌號、配方。3、上機(jī)試驗：通過上機(jī)試驗，確定所用參數(shù)（為產(chǎn)品推薦使用的參數(shù)）（四）、裝藥試驗：1、選擇玻璃輸液瓶作為葡萄糖注射劑的包裝形式。2、中華人民共和國藥典2015年版二部葡萄糖注射劑要求項目有：性狀、鑒 別、pH值、5一羥甲基糠醛、重金屬、細(xì)菌內(nèi)毒素、無菌、含量測定、其它3

5、、試驗方法的選擇注射劑的裝量檢查：按藥典方法檢查。注射劑包裝容器的溫度適應(yīng)性：121C飽和蒸汽壓，30min。瓶塞與容器的配合性：抽真空至755kPa,維持30min,以目力檢查亞甲藍(lán) 溶液是否滲入玻璃輸液瓶內(nèi)。玻璃容器的耐老化試驗：按IS02230規(guī)定方法進(jìn)行。玻璃容器的脫片試驗：按IS0718中方法B的規(guī)定進(jìn)行抗熱沖擊性試驗，將 玻璃輸液瓶置于不少于80C的溫差條件下時，該瓶不得碎裂或有脫片。不溶性微粒檢查：按藥典方法進(jìn)行。穿刺落屑試驗：按YY0169. 1-94規(guī)定進(jìn)行。遷移：取樣品，于40C橫放或倒置10天，在第0、1、3、5、10天取樣， 進(jìn)行下列檢測：a、重金屬的遷移b、酸堿度檢查

6、c、硫化物的遷移d、銨鹽的遷 移e、鋅鹽的遷移f、5-羥甲基糠醛的檢查（9）、生物相容性急性毒性試驗：取于40C橫放或倒置10天的樣品，按GB / T16175的有關(guān) 規(guī)定檢測。細(xì)菌內(nèi)毒素試驗：取于40C橫放或倒置10天的樣品，按GB / T16175的有 關(guān)規(guī)定檢測。皮內(nèi)刺激試驗：取于40C橫放或倒置10天的樣品，按GB / T16175的有關(guān) 規(guī)定檢測。（10）、穩(wěn)定性試驗：取樣品，于40C、RH755%條件下橫放或倒置6個月， 在第0、1、2、3、6個月末取樣進(jìn)行外觀色澤、含量、pH、澄明度、5-羥甲基糠 醛檢測。（11）、模擬惡劣運(yùn)輸環(huán)境的試驗光照試驗：于45005001x橫放或倒置1

7、0天，檢查外觀色澤、含量、PH、 澄明度、5-羥甲基糠醛。浸水試驗：取樣分別于水中放置30min中，暴露4h后進(jìn)行含量測定。（12）、模擬不良貯存環(huán)境的試驗：條件 1： -18C條件 2： 20C、RH90%條件 3： 55C、RH30%取樣品于上述條件下分別放置72h后進(jìn)行外觀色澤、含量、pH、澄明度、 5-羥甲基糠醛檢測。示例二：藥品包裝用鋁箔與藥物相容性試驗（以頭孢氨芐膠囊采用鋁塑泡罩為例）（一）、材料的一致性1、應(yīng)提供原材料及添加劑的來源、牌號、配方，控制其一致性。2、鋁箔的質(zhì)量控制：應(yīng)確認(rèn)或證實同一廠家、不同批號的材料的一致性。3、粘合劑的質(zhì)量控制：確認(rèn)或檢驗證實同一廠家、不同批號的

8、材料的一致 性，應(yīng)符合有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定。4、保護(hù)劑的質(zhì)量控制：確認(rèn)或檢驗證實同一廠家、不同批號的材料的一致 性，應(yīng)符合有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定。（二）、藥品包裝用鋁箔的質(zhì)量控制：應(yīng)符合GB12255-90的規(guī)定。（三）、與藥用聚氯乙烯（PVC）硬片的配合性：1、所用PVC的質(zhì)量應(yīng)符合GB5663-2000的規(guī)定2、所用PVC的來源：生產(chǎn)廠、牌號、配方的一致性3、上機(jī)試驗：通過上機(jī)試驗，確定所用參數(shù)（為產(chǎn)品推薦使用的參數(shù)）4、上機(jī)試驗后的鋁塑泡罩應(yīng)符合ZBC08003-87質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。（四）、裝藥試驗：1、選用鋁塑泡罩為頭孢氨芐膠囊的包裝形式2、中華人民共和國藥典2015年版二部頭孢氨芐膠囊要求項目有：鑒別、

9、檢 查（有關(guān)物質(zhì)、水分、溶出度）、含量測定、其它。3、試驗方法（1）、配合性：鋁塑泡罩的密封性試驗、遷移a、重金屬的遷移b、酸度檢查c、氯乙烯單體的遷移d、鄰苯二甲酸二異辛酯(DEHP)的遷移e、聚氨酯類粘合劑的遷移(二氨基甲苯的測定)、生物相容性試驗急性毒性試驗:取于40C放置10天的樣品按GB / T16175的有關(guān)規(guī)定檢測。皮內(nèi)刺激試驗:取于40C放置10天的樣品按GB / T16175的有關(guān)規(guī)定檢測。、穩(wěn)定性試驗：取樣品，于40C、RH755%條件下放置6個月，在第0、 1、2、3、6個月末取樣進(jìn)行外觀、內(nèi)容物色澤、含量、有關(guān)物質(zhì)、囊殼、溶出 度、水份檢測。、模擬惡劣運(yùn)輸環(huán)境的試驗光照

10、試驗：于4500500h放置10天，進(jìn)行外觀、內(nèi)容物色澤關(guān)物質(zhì)、囊殼、 溶出度、水份檢測。浸水試驗：取樣分別于水中放置30min中，暴露4h后檢查水份。、模擬不良貯存環(huán)境的試驗：條件1：18C條件 2： 20C、RH90%條件 3： 55C、RH30%取樣品于上述條件下分別放置72h后進(jìn)行外觀、內(nèi)容物色澤、含量、有關(guān)物 質(zhì)、囊殼、溶出度、水份檢測。示例三藥用液體塑料瓶與藥物相容性試驗(以酞丁安搽劑為例)(一)、材料的一致性1、應(yīng)提供原材料及添加劑的采源、牌號、配方，控制其一致性。2、塑料瓶原材料的質(zhì)量控制：應(yīng)確認(rèn)或證實同一廠家、不同批號的材料的一致性。、藥用液體塑料瓶的質(zhì)量控制：應(yīng)符合YYXX

11、XX-200X的規(guī)定。、裝藥試驗：1、選用藥用液體塑料瓶為酞丁安搽劑的包裝形式2、中華人民共和國藥典2015年版二部酞丁安搽劑要求項目有:性狀、鑒別、 檢查、含量測定、其它。(三)、試驗方法、配合性(密封性)、遷移a、重金屬的遷移b、pH值檢查、生物相容性試驗急性毒性試驗:取于40C放置10天的樣品按GB / T16175的有關(guān)規(guī)定檢測。皮內(nèi)刺激試驗:取于40C放置10天的樣品按GB / T16175的有關(guān)規(guī)定檢測。皮膚致敏試驗:取于40C放置10天的樣品按GB /T16175的有關(guān)規(guī)定檢測。、穩(wěn)定性試驗：取樣品，于40C、RH755%條件下放置6個月，在第0、 1、2、3、6個月末取樣進(jìn)行性

12、狀、含量的測定。、模擬惡劣運(yùn)輸環(huán)境的試驗1、光照試驗：于45005001x放置10天，進(jìn)行性狀、含量的測定。2、浸水試驗：取樣分別于水中放置30min中，暴露4h后進(jìn)行含量測定。3、跌落試驗：取樣品從1. 2m處自然跌落至剛性光滑表面，不得破損。、模擬不良貯存環(huán)境的試驗：條件1： -18C條件 2： 20C、RH90%40C條件3：自由相對濕度取樣品于上述條件下分別放置72h后進(jìn)行性狀、含量 測定。手把手教你原輔料相容性試驗對于原輔料相容性，我把我所了解的情況和大家說一下。首先強(qiáng)調(diào)一點，原 輔料相容性的指導(dǎo)原則是落后的、過時的東西。CDE審評中心早已把它淘汰， 這一點在前兩年審評中心的各個培訓(xùn)

13、中都已提到。如果沒有原料藥光穩(wěn)定性問題， 原則上原輔料相容性只考察高溫高濕即可。另外，什么要做什么不用做的問題。 新藥肯定是要做的；仿制藥如果和原研采用相同的輔料，以前是不要求，但是現(xiàn) 在也是要做的。因為實際中我們發(fā)現(xiàn)國內(nèi)廠家的某些輔料的質(zhì)量確實不如國外， 所以現(xiàn)在仿制藥和原研處方一致也是要做原輔料相容性的，目的是考察輔料的質(zhì) 量。如果處方一致，但是原輔料相容性結(jié)果很差，就要考慮輔料的來源或者型號 等方面的問題。具體試驗過程是這樣的。按照原則，原輔料相容性就是一對一，API加一個 輔料，而不是多個輔料，除了有穩(wěn)定劑等特殊情況。做的時候，輔料的量不是處 方的用量，而是比處方量高出5-10倍，試驗

14、目的就是看高用量的情況下的影響。 也正因如此，原輔料相容性的結(jié)果不能和制劑劃等號。原輔料按照一定的比例混 合后，然后分裝成幾份，一般會加上5%的水，注意滴上水不要再混和，而是要 密封。密封之后放樣，水會蒸發(fā)，自然就均勻的在容器中了。不要敞口做，敞口 之后放樣，一加熱，水都揮發(fā)掉了，試驗還有什么意義呢？而且最好一個取樣點 放一個樣，因為打開之后再密封重新放樣，里面的水分含量和濕度就變了。另外， 每個取樣點的樣品量不要太多，也不要太少。除了觀察外觀或者測水分外，準(zhǔn)確 的稱量，然后全部溶掉，測定有關(guān)和含量。有時直接放置在加速條件（40C+75% 濕度）的情況下，也可以的。至于是加5%的水，還是放在7

15、5%的濕度條件，具 體情況具體分析。如果樣品特別容易吸潮，放到75%濕度條件，可能吸潮特別厲 害，都沒辦法取樣。如果樣品不是很容易吸潮，敞口直接放在75%的濕度條件下 更便捷。這個實驗遇到的問題千奇百怪，各種各樣的都有，比如鋸齒狀的數(shù)據(jù)。主要 出現(xiàn)的問題就是混不勻，取樣的時候也沒考慮到均勻性，所以就造成不同取樣時 間的數(shù)據(jù)忽高忽低，說明不了問題。還有檢測指標(biāo)的問題，一般大家是看外觀和 有關(guān)物質(zhì)，這是不夠的。一般來說，還應(yīng)該測定含量。因為原輔料相容性一般是 在你研究的初期，這時有關(guān)物質(zhì)的方法還沒有經(jīng)過驗證，不一定合適。有時看起 來有關(guān)物質(zhì)沒有大的增加，但是含量其實已經(jīng)變化很大了。所以一般要求，做原 輔料相容性最好有關(guān)物質(zhì)和含量一起做，這樣通過兩個數(shù)據(jù)的對比，可以知道有 關(guān)物質(zhì)的方法是否合適。如果兩個數(shù)據(jù)相差很大，是不是檢測波長選擇不合適， 沒有檢測出來的雜質(zhì)呢？還是說需要在不同的波長，檢測不同的雜質(zhì)呢？另外還有一個大家困惑的問題。原輔料相容性是有變化的，要搞清楚怎么變 化的，一定要有參照物，所以會同時做個原料藥。如果原料藥發(fā)生同樣程度的變 化，就可以判斷不是原輔料相容性造成的。有時，最好再放個原研制劑，當(dāng)然不 能直接放片劑了，要把它碾成粉末再放樣。還有，做了原輔料