Z-注射用奧馬珠單抗 審評(píng)報(bào)告

1、 /28注射用奧馬珠單抗(JXSS1400005）巾請(qǐng)上市技術(shù)審評(píng)報(bào)告國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評(píng)中心2017年10月精品資料目錄TOC o 1-5 h z HYPERLINK l bookmark12 、基本信息4 HYPERLINK l bookmark14 1申請(qǐng)人信息4 HYPERLINK l bookmark16 2原料藥及制劑基本情況4 HYPERLINK l bookmark18 3審評(píng)經(jīng)過5 HYPERLINK l bookmark20 二、核查與檢驗(yàn)等情況5 HYPERLINK l bookmark22 1研制現(xiàn)場核查情況52樣品檢驗(yàn)情況6 HYPERLINK l boo

2、kmark24 3申請(qǐng)人獲得申報(bào)劑型的GMP證書情況6 HYPERLINK l bookmark26 三、綜合審評(píng)意見6 HYPERLINK l bookmark28 1適應(yīng)癥6 HYPERLINK l bookmark30 2藥理毒理評(píng)價(jià)7 HYPERLINK l bookmark32 4支持上市申請(qǐng)的關(guān)鍵性臨床數(shù)據(jù)及評(píng)價(jià)16 HYPERLINK l bookmark34 （1）臨床藥理學(xué)評(píng)價(jià)：16 HYPERLINK l bookmark36 （2）有效性評(píng)價(jià)18 HYPERLINK l bookmark38 （3）安全性評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)21 HYPERLINK l bookmark40 （4）風(fēng)

3、險(xiǎn)分析與控制24 HYPERLINK l bookmark42 （5）獲益與風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估26 HYPERLINK l bookmark44 四、技術(shù)審評(píng)意見27 HYPERLINK l bookmark46 1技術(shù)結(jié)論27 HYPERLINK l bookmark48 2上市后要求27 HYPERLINK l bookmark50 3上市后風(fēng)險(xiǎn)控制282/282精品資料3/28 4提請(qǐng)注冊(cè)司關(guān)注的相關(guān)問題28批準(zhǔn)日期：2017年8月24日批準(zhǔn)文號(hào)：S20170042注射用奧馬珠單抗(JXSS1400005)申請(qǐng)上市技術(shù)審評(píng)報(bào)告、基本信息1申請(qǐng)人信息名稱地址企業(yè)名稱NovartisEuropharm

4、LimitedWimblehurstRoad,Horsham,WestSussexRH125AB,UnitedKingdom生產(chǎn)企業(yè)NovartisPharmaSteinAGSchaffhauserstrasse4332Stein，Switzerland2原料藥及制劑基本情況通用名注射用奧馬珠單抗英文名OmalizumabforInjection化學(xué)名活性成份為奧馬珠單抗化學(xué)結(jié)構(gòu)奧馬珠單抗由兩條450-或451個(gè)氨基酸殘基組成的重鏈和兩個(gè)218個(gè)氨基酸殘基組成的輕鏈構(gòu)成。兩條重鏈都含有連接在蛋白骨架的Asn301低聚糖鏈。分子式/分子量約為150,000道爾頓結(jié)構(gòu)特征新化學(xué)實(shí)體已有化合物的成鹽

5、或酯等回其他：藥理學(xué)分類新作用機(jī)制/靶點(diǎn)：回已有作用機(jī)制/靶點(diǎn)：其他：劑型及規(guī)格注射劑150mg/瓶適應(yīng)癥/功能主治注射用奧馬珠單抗僅適用于治療確診為IgE(免疫球蛋白E）介導(dǎo)的哮喘患者。本品適用于成人和青少年（12歲及以上）患者，用于經(jīng)吸入型糖皮質(zhì)激素和長效吸入型P2-腎上腺素受體激動(dòng)劑治療后，仍不能有效控制癥狀的中至重度持續(xù)性過敏性哮喘。本品能降低這些患者的哮喘加重率。用法用量根據(jù)基線IgE和體重，確定本品合適的給藥劑量和給藥頻率。每次給藥劑量為75-600mg，按照需要分1-4次注射。受理的注冊(cè)分類治療用生物制品注冊(cè)分類7類完成的臨床試驗(yàn)內(nèi)容回I期口期回皿期其他：臨床試驗(yàn)的合規(guī)性臨床試驗(yàn)

6、批件號(hào)：2008L02067倫理審查批件：回有無知情同意書：回有無特殊審批是回否優(yōu)先審評(píng)是回否3審評(píng)經(jīng)過總局受理日期：2014.5.14藥審中心承辦日期：2014.5.19召開會(huì)議情況：序號(hào):會(huì)議名稱會(huì)議時(shí)間1專家咨詢會(huì)2016.11.16補(bǔ)充資料時(shí)間：2016年12月9日；2017年4月12日二、核查與檢驗(yàn)等情況1研制現(xiàn)場核查情況不適用。精品資料準(zhǔn)。中檢院對(duì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢測方法未提出復(fù)核意見。未看到對(duì)注射用水的復(fù)核檢定結(jié)果，考慮到本品已經(jīng)完成檢驗(yàn)，故要求申辦人在規(guī)程中納入該標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)口注冊(cè)檢驗(yàn)時(shí)予以要求。同時(shí)將聚山梨酯20含量檢測納入制劑中。申請(qǐng)人補(bǔ)充資料后，在中檢院擬定進(jìn)口注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)上對(duì)其進(jìn)

7、行了進(jìn)一步的完善，增加了稀釋液注射用水的注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)，替換了清晰的圖譜，調(diào)整了部分格式。3申請(qǐng)人獲得申報(bào)劑型的GMP證書情況NovartisPharmaSteinAG，地址Schaffhauserstrasse4332Stein，Switzerland。三、綜合審評(píng)意見1適應(yīng)癥注射用奧馬珠單抗僅適用于治療確診為IgE（免疫球蛋白E）介導(dǎo)的哮喘患者。本品適用于成人和青少年（12歲及以上）患者，用于經(jīng)吸入型糖皮質(zhì)激素和長效吸入型2腎上腺素受體激動(dòng)劑治療后，仍不能有效控制癥狀的中至重度持續(xù)性過敏性哮喘。本品能降低這些患者的哮喘加重率。哮喘是一種呼吸道的炎癥性疾病，免疫球蛋白E（IgE）在炎癥中起到了重要

8、作用。哮喘發(fā)病機(jī)制研究提示，血清中總IgE水平和特異性IgE水平的增高是哮喘患者的主要特點(diǎn)，是引起哮喘發(fā)病的主要環(huán)節(jié)之一。研究表明在哮喘患者中，降低游離IgE可降低抗原應(yīng)答的起始反應(yīng)。6/286精品資料3/28 根據(jù)全球哮喘防治創(chuàng)議(GINA)指南，哮喘推薦階梯治療，并指出對(duì)于接受中等或高劑量吸入型皮質(zhì)激素(ICS)加長效卩激動(dòng)劑(LABA)治療的患者如果不能達(dá)到哮喘控制，則建議增加其他哮喘控制劑。在階梯治療的第5階段中考慮增加的治療包括抗IgE藥物。奧馬珠單抗(OmAlizumab)是人源化的小鼠抗IgE重組單克隆抗體，能夠特異性地結(jié)合并中和血清中游離的IgE，抑制IgE與肥大細(xì)胞和嗜堿性粒

9、細(xì)胞表面高親和力的IgE受體(FcsRI)的結(jié)合，從而抑制過敏原誘導(dǎo)的早/晚期相超敏反應(yīng)，同時(shí)，也可能阻止過敏原的遞呈，降低因Th2細(xì)胞活化而引起的炎癥反應(yīng)。故從目前哮喘治療現(xiàn)狀及本品作用機(jī)制分析，研發(fā)本品用于由皮質(zhì)激素吸入無法控制癥狀的中至重度持續(xù)性哮喘有一定依據(jù)。本品由美國Genentech公司研發(fā)，2003年獲得FDA批準(zhǔn)在美國上市，商品名為Xolair，劑型為凍干粉末，規(guī)格150mg，適應(yīng)癥為使用吸入型糖皮質(zhì)激素不能有效控制癥狀的中至重度哮喘患者，用法用量為每2周或4周給藥次，根據(jù)患者血清總IgE水平皮下注射150-375mgo2009年獲得EMA批準(zhǔn)在歐盟上市，適用于確診IgE介導(dǎo)的

10、哮喘患者，可作為附加治療改善重度持續(xù)性哮喘患者的哮喘控制，用法用量為每2周給藥一次，根據(jù)患者血清IgE水平皮下注射75-600mgo2014年，歐盟和美國批準(zhǔn)奧馬珠單抗用于治療慢性自發(fā)性蕁麻疹(CSU)和慢性特發(fā)性蕁麻疹(CIU)o目前國內(nèi)有同類產(chǎn)品申報(bào)臨床。2藥理毒理評(píng)價(jià)1主要藥效學(xué)研究1.1與臨床治療作用相關(guān)的藥效學(xué)1.1.1與人IgE的結(jié)合試驗(yàn)奧馬珠單抗與IgE的結(jié)合親和力Kd,文獻(xiàn)報(bào)道為0.06nM,0.2nM或7.7nM。出現(xiàn)不一致的數(shù)值反映了奧馬珠單抗與IgE結(jié)合的復(fù)雜性。因?yàn)閮烧叩姆肿佣际请p價(jià)的，在研究采用的試驗(yàn)條件下對(duì)奧馬珠單抗或IgE進(jìn)行滴定時(shí)，雙價(jià)和單價(jià)結(jié)合都是可能的，因此

11、表觀Kd是單價(jià)和雙價(jià)結(jié)合的混合值。1.1.2與食蟹猴IgE的結(jié)合通過使用表面等離子共振技術(shù)（SPR），評(píng)價(jià)奧馬珠單抗與食蟹猴IgE的結(jié)合。結(jié)果：奧馬珠單抗對(duì)食蟹猴IgE的親和力與人類相近，兩者的親和力分別為0.19nM和0.06nMo1.1.3體外抑制IgE與FcsRI相互作用采用已穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的中國倉鼠卵巢細(xì)胞（CHO），將FceRI的a亞單位細(xì)胞外功能區(qū)結(jié)合到IL-2受體的跨膜和細(xì)胞功能區(qū)構(gòu)建成的產(chǎn)物。在奧馬珠單抗的濃度升高時(shí)，kd也?,但最大結(jié)合率仍保持不變，屬于競爭抑制，抑制常數(shù)Ki為0.97nMo奧馬珠單抗競爭性地抑制了IgE結(jié)合到高親和力受體上，而對(duì)已結(jié)合到人嗜堿性細(xì)胞上的IgE,奧馬

12、珠單抗無法識(shí)別。除阻止IgE結(jié)合到FcsRI外，奧馬珠單抗能抑制人嗜堿性粒細(xì)胞，以及豚草誘發(fā)的特異性IgE致敏的RBL-48細(xì)胞釋放組胺。奧馬珠單抗能阻斷被豚草誘發(fā)的特異性IgE致敏的人和食蟹猴肺釋放組胺和收縮。1.1.4下調(diào)體內(nèi)和體外嗜堿性細(xì)胞FcsRI的表達(dá)根據(jù)文獻(xiàn)資料，IgE水平調(diào)節(jié)肥大細(xì)胞和嗜堿性細(xì)胞中FcsRI的表達(dá)。高親和力受體FcsRI被IgE占有后，其降解速度受到明顯抑制，導(dǎo)致降解半衰期延長，細(xì)胞表面表達(dá)的受體數(shù)增加。奧馬珠單抗通過誘捕IgE,降低與FcsRI結(jié)合的IgE數(shù)量。在I期臨床研究接受奧馬珠單抗治療的過敏性鼻炎病人中，接受奧馬珠單抗治療后，嗜堿性細(xì)胞表面的高親和力受體

13、數(shù)減少，當(dāng)撤消使用奧馬珠單抗后，嗜堿性細(xì)胞的受體數(shù)量和應(yīng)答性開始恢復(fù)，游離精品資料IgE濃度回復(fù)到基礎(chǔ)水平，結(jié)果表明：奧馬珠單抗可以通過減少體內(nèi)受體的表達(dá)，降低對(duì)過敏原的敏感性。1丄5體內(nèi)藥效學(xué)試驗(yàn)-對(duì)豚草致敏的食蟹猴的皮試敏感性由于奧馬珠單抗的交叉反應(yīng)只限于靈長類IgE，因此皮試反應(yīng)的造模采用豚草致敏食蟹猴的方法。對(duì)豚草過敏原的皮試反應(yīng)是檢查IgE應(yīng)答和過敏性的指標(biāo)。奧馬珠單抗顯著降低了對(duì)豚草抗原的皮膚測試反應(yīng)。沒有對(duì)奧馬珠單抗在實(shí)驗(yàn)性哮喘模型動(dòng)物身上進(jìn)行研究，因當(dāng)時(shí)無合適的靈長類哮喘模型。未用嚙齒類哮喘模型，因?yàn)閵W馬珠單抗的種屬特異性，以及沒有恰當(dāng)?shù)姆沁^敏原性替代抗體可用于嚙齒類模型的評(píng)價(jià)

14、。1.2與臨床治療作用無關(guān)的藥效學(xué)121非過敏原抗體的特性奧馬珠單抗不能(1)與已結(jié)合到人嗜堿性細(xì)胞的IgE結(jié)合，或(2)引起被豚草誘發(fā)的特異性IgE致敏的人嗜堿性細(xì)胞的組胺釋放。1.2.2奧馬珠單抗：IgE復(fù)合物的特性奧馬珠單抗：IgE復(fù)合物不會(huì)產(chǎn)生沉積和激活補(bǔ)體，它通過復(fù)合物清除途徑而被排除。1.2.3抑制體外IgE的合成臨床研究中，患常年過敏性鼻炎的病人先接受高劑量的奧馬珠單抗治療6個(gè)月后，隨后劑量減少3-20倍，進(jìn)行一年的研究，血清總IgE水平未受到明顯影響，沒有觀察到鼻沖洗標(biāo)本中B細(xì)胞的IgEmRNA合成受抑制，并且分泌的IgE的B細(xì)胞沒有減少。2安全藥理學(xué)研究未進(jìn)行獨(dú)立的安全藥理研

15、究。在猴子4周和6個(gè)月的毒性研究進(jìn)行了相關(guān)參數(shù)的測定，如血壓、心電圖、心率和呼吸頻率，未見到相關(guān)的毒性反應(yīng)。大、小鼠、犬不會(huì)只對(duì)IgE結(jié)合的奧馬珠單抗發(fā)生反應(yīng)。9/289精品資料精品資料11/28 /2810毒理研究中，未對(duì)奧馬珠單抗進(jìn)行免疫功能作用的研究。在臨床試驗(yàn)中未見到免疫功能受到影響的的治療。3藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)資料除游離IgE的分析采用熒光激活細(xì)胞篩選法外，對(duì)奧馬珠單抗、總IgE和抗奧馬珠單抗抗體的定量分析采用ELISA法。皮下給藥時(shí)，奧馬珠單抗的下述小鼠生物利用度90%,猴子的為64-104%，人體平均生物利用度估計(jì)為53-71%。食蟹猴IV或SC給予奧馬珠單抗，因形成奧馬珠單抗:Ig

16、E復(fù)合物，從而導(dǎo)致食蟹猴內(nèi)游離的IgE濃度減少，總IgE濃度升高。食蟹猴給予25mg/kg奧馬珠單抗后，在2.81.89天時(shí)，奧馬珠單抗達(dá)最高濃度，tl/2為17.71.89天，總IgE濃度升高到約為基值7倍的水平，游離IgE降低到可測量水平以下。食蟹猴給予125I-奧馬珠單抗，研究了組織分布，結(jié)果：不存在特異性組織攝取，與血細(xì)胞間也不存在相互作用。沒有觀察到很大（分子量100萬）或沉淀物的免疫復(fù)合物。奧馬珠單抗和奧馬珠單抗：IgE復(fù)合物都從血清中消除。無論分子量大小，奧馬珠單抗：IgE復(fù)合物都通過含F(xiàn)ey受體的肝竇狀隙內(nèi)皮細(xì)胞和網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)消除。3.1毒代動(dòng)力學(xué)在所有毒理學(xué)試驗(yàn)中，都出現(xiàn)了總

17、IgE濃度升高，游離IgE濃度降低。重復(fù)給藥劑量給藥后，總IgE升高的程度與單劑量相似，說明總IgE濃度達(dá)到了穩(wěn)態(tài)水平，不會(huì)隨著時(shí)間的推移而升高。在毒理學(xué)研究中的高劑量動(dòng)物，游離IgE的濃度被降低到檢測不到的水平。生殖毒性研究中，臍帶血、羊水、母乳和新生猴中的奧馬珠單抗水平分別為母體血清中的28.3-34.85%、4.05-8.00%、0.154%和33.2%?？贵w也可以通過母乳轉(zhuǎn)運(yùn)給新生猴和幼猴。在胚胎胎仔毒性試驗(yàn)中，觀察到平均奧馬珠單抗母體血清濃度與劑量成比例升高，觀察到的血清總IgE升高以及游離IgE降低大致與其它奧馬珠單抗重復(fù)劑量未孕雌性食蟹猴毒性研究相一致這表明懷孕不會(huì)影響母體中奧馬

18、珠單抗的暴露量。3.2比較藥代動(dòng)力學(xué)采用食蟹猴和小鼠作為評(píng)價(jià)奧馬珠單抗藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)的試驗(yàn)動(dòng)物模型。奧馬珠單抗對(duì)靈長類具有特異性，它對(duì)食蟹猴和人具有相似的親和力，但不能識(shí)別非靈長類的IgE。4毒性研究4.1單劑量毒性小鼠靜脈注射奧馬珠單抗100mg/kg，沒有發(fā)現(xiàn)任何毒性反應(yīng)癥狀。猴靜脈和皮下給予奧馬珠單抗50mg/kg，未發(fā)現(xiàn)毒性反應(yīng)。小鼠1000mg/kg，猴50mg/kg沒有出現(xiàn)因肥大細(xì)胞脫顆粒引起的全身過敏反應(yīng)。4.2重復(fù)給藥毒性研究小鼠每周給藥一次，靜脈推注50mg/kg的奧馬珠單抗，給藥4周，恢復(fù)期4周，結(jié)果小鼠能耐受。在給藥期、恢復(fù)期，未檢測到抗體滴度。食蟹猴靜脈或皮下推注奧

19、馬珠單抗5mg/kg，給藥4周，恢復(fù)期為4周，結(jié)果動(dòng)物能耐受，沒有出現(xiàn)與奧馬珠單抗相關(guān)的明顯臨床癥狀。在猴子的4周給藥試驗(yàn)中，對(duì)3/20的動(dòng)物（低、中、高劑量組各一只動(dòng)物）進(jìn)行了抗體形成情況的檢測。由于分析體系的限制，有些動(dòng)物血清因免疫復(fù)合物的干擾，不能對(duì)他們進(jìn)行分析。因此，要全面分析奧馬珠大抗的抗原性是困難的。食蟹猴每周3次，靜脈或皮下推注奧馬珠單抗5mg/kg，給藥6個(gè)月，單個(gè)注射部位共注射80次，食蟹猴能耐受此劑量。動(dòng)物的體重、攝食、體格檢查、血壓、ECG、眼底檢查和臨床病理等沒有出現(xiàn)與奧馬珠單抗相關(guān)的毒性精品資料作用。同時(shí)，對(duì)肌酐清除率、以及補(bǔ)體因子C3a和C5a的分析也顯示，不存在奧

20、馬珠單抗相關(guān)的影響。在高劑量組雌性動(dòng)物的皮下注射部位出現(xiàn)堅(jiān)硬紅斑區(qū)域。動(dòng)物皮下給藥，出現(xiàn)劑量相關(guān)的急性出血，和以皮下注射部位、肉芽組織中心形成的嗜酸性細(xì)胞濾過的炎癥，還觀察到嗜酸性細(xì)胞濾過相關(guān)的肥大細(xì)胞的發(fā)生率升高，這些組織病理學(xué)與重復(fù)皮下注射異種蛋白引起的局部免疫反應(yīng)一致。中劑量由有1/8只動(dòng)物，高劑量組有2/10只動(dòng)物，及間歇性給藥的高劑量組有4/8只動(dòng)物，檢測到了抗奧馬珠單抗抗體。在所有猴子中都出現(xiàn)了奧馬珠單抗：IgE免疫復(fù)合物，但未出現(xiàn)顯示免疫復(fù)合物介導(dǎo)的毒性反應(yīng)，尤其是沒有觀察到出現(xiàn)腎毒性的臨床和組織病理學(xué)現(xiàn)象。4.3生殖毒性食蟹猴給予奧馬珠單抗，進(jìn)行包括雄性和雌性生育力、胚胎毒性/

21、畸胎試驗(yàn)，及后期妊娠/胎盤運(yùn)輸在內(nèi)的生殖功能綜合評(píng)價(jià)。4.3.1對(duì)生育力影響雄性食蟹猴皮下注射3、15、75mg/kg的奧馬珠單抗，每周一次，持續(xù)給藥6周，結(jié)果食蟹猴能耐受，沒有出現(xiàn)生殖毒性。雌性猴皮下注射3、15、75mg/kg的奧馬珠單抗，每周一次，持續(xù)給藥13周（3個(gè)月經(jīng)周期），給藥期包括了交配前、交配期和懷孕早期，在每周75mg/kg的劑量下，每個(gè)月經(jīng)周期黃體酮和170雌二醇正常分泌，奧馬珠單抗對(duì)月經(jīng)周期的正常出現(xiàn)、卵泡發(fā)育、排卵和黃體功能都沒有影響，繼續(xù)給藥也不影響隨后的受精和著床。4.3.2胚胎和圍產(chǎn)期毒性胚胎毒性：懷孕食蟹猴在器官形成期給予3、15和75mg/kg劑量的奧馬珠單抗

22、，在懷孕的第20-22天，每天一次，以后每周一次，到懷孕第50天停12/2812精品資料11/28 止給藥，沒有出現(xiàn)母體毒性、胚胎毒性和致畸性。本試驗(yàn)測定了抗奧馬珠單抗抗體的水平。3mg/kg劑量組中有一只母鼠在懷孕的第1032天出現(xiàn)了可測量的抗Fab抗體，其滴度值為2.8這是唯只在臍帶血血清中存在抗Fab抗體（滴度值為2.2）的母鼠，3mg/kg劑量組的其它母鼠（10/11）都不存在可測量的抗Fab抗體滴度。在所有組的所有母鼠中都沒有測量到抗Fc抗體。臍帶血血清中奧馬珠單抗?jié)舛燃s為母體血清中的35%，在羊水中約為1.4%，臍帶血血清中的測量值表明奧馬珠單抗能通過胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)。臍帶血和羊水中都不存

23、在可測量的IgE,即不論是游離IgE，還是IgE復(fù)合物，都不會(huì)有顯著量的IgE通過胎盤。圍產(chǎn)期毒性：雌性食蟹猴75mg/kg皮下注射給予奧馬珠單抗（一組為剖腹產(chǎn)，一組為自然分娩，N二8）。在懷孕第120-122天，作為負(fù)荷劑量，每天一次注射奧馬珠單抗，以后每周一次，剖腹產(chǎn)組到懷孕的第150天給藥結(jié)束，自然分娩組給藥到出生后第28天。除兩只動(dòng)物存在極不明顯的抗奧馬珠單抗抗體滴度外，其它動(dòng)物中都沒有出現(xiàn)懷孕后期母體毒性和子代毒性，以及抗奧馬珠單抗抗體的形成。在羊水（約為母體血清中的3.3%）、母乳（約為0.154%）、以及胎仔（約33%）和新生猴子（約33%）血清中都檢測到了奧馬珠單抗，母體、胎仔

24、和新生猴血清中觀測到的奧馬珠單抗水平與報(bào)道的IgG類免疫球蛋白經(jīng)胎盤的轉(zhuǎn)運(yùn)和分布的資料相一致。5致突變?cè)囼?yàn)使用5000ug/ml濃度的奧馬珠單抗進(jìn)行Ames試驗(yàn)，結(jié)果奧馬珠單抗不是個(gè)致突變劑。6局部安全性刺激性：家兔單劑量皮下或靜脈注射給予1ml蛋白濃度為5mg/ml到125mg/ml的奧馬珠單抗時(shí)，沒有觀察到肉眼和顯微鏡下的刺激癥狀。每天一次，連續(xù)14天皮下注射給予家兔濃度為5、20或40mg/ml的奧馬珠單抗，結(jié)果：與同樣給藥的溶劑組或生理鹽水組相比，給藥組動(dòng)物注射部位周圍皮下炎癥的發(fā)生率輕微升高，炎癥反應(yīng)以嗜酸性細(xì)胞升高為特征。溶血試驗(yàn)：體外研究結(jié)果顯示，濃度范圍為5100mg/ml的奧

25、馬珠單抗溶液，當(dāng)它與等體積的全血、血清或血漿混合時(shí)，未引起人和食蟹猴紅細(xì)胞溶血。7免疫毒理研究-特殊毒性研究7.1接觸豚草過敏原食蟹猴的先行性研究在接觸過敏原的食蟹猴中，進(jìn)行了血清IgE濃度，以及奧馬珠單抗安全性和藥代動(dòng)力學(xué)的先行性評(píng)價(jià)。在試驗(yàn)的第1、29、50和71天各一次，然后兩周一次肌內(nèi)注射豚草提取物40ug/kg與明磯的1:1混合物20mg/ml致敏食蟹猴，皮試結(jié)果表明豚草能致敏食蟹猴，但豚草致敏作用不會(huì)顯著升高奧馬珠單抗給藥前的血清IgE基礎(chǔ)水平，在注射豚草后，在第71、85、99和127天皮下注射5和10mg/kg劑量的奧馬珠單抗，或靜脈注射10mg/kg的奧馬珠單抗，為了確保每只

26、動(dòng)物血清中奧馬珠單抗的濃度超過總IgE的水平，在第169和190無對(duì)4/6動(dòng)物靜脈注射劑量已增加到50mg/kg的奧馬珠單抗，這些劑量足以減少循環(huán)中游離IgE的水平和升高總IgE的水平，結(jié)果顯示，所有劑量組動(dòng)物都沒有出現(xiàn)毒性反應(yīng)。7.2組織交叉反應(yīng)研究使用將奧馬珠單抗與生物素結(jié)合的免疫組織化學(xué)技術(shù)，評(píng)價(jià)奧馬珠單抗對(duì)食蟹猴和正常人組織冰凍切片的組織特異性。MaE11,個(gè)與奧馬珠單抗在IgE上具有同樣抗原決定簇的鼠單克隆抗體。奧馬珠單抗和MaE11中都觀察到了對(duì)食蟹猴組織的特異性染色，兩個(gè)抗體都能與淋巴結(jié)生發(fā)中心和大腸Peyers集合淋巴結(jié)發(fā)生反應(yīng)，認(rèn)為此反應(yīng)可能是淋巴細(xì)胞合成IgE引起的，沒有見

27、到肥大細(xì)胞胞膜的著色。食蟹猴組織的特異性分析結(jié)果顯示，對(duì)于兩種抗體，在淋巴細(xì)胞中見到的與IgE的特異性結(jié)合是有限的，既然奧馬珠單抗和MaEll只能與未結(jié)合到肥大細(xì)胞或嗜堿性細(xì)胞的IgE結(jié)合，那么出現(xiàn)這種反應(yīng)性也是可以預(yù)見的。未見到與其它組織的特異性結(jié)合。在奧馬珠單抗中沒有觀察到對(duì)人組織的特異性染色，但在MaEll中見到了對(duì)人組織的特異性染色。結(jié)合組織特異性反應(yīng)數(shù)據(jù)和藥效學(xué)數(shù)據(jù)可以得出以下結(jié)論：奧馬珠單抗不會(huì)誘導(dǎo)人類肥大細(xì)胞脫顆粒。本品說明書中【藥理毒理】內(nèi)容為：藥理作用藥物治療學(xué)呼吸道阻塞疾病治療藥物、呼吸道阻塞疾病的其它全身性用藥，ATC編碼：R03DX05本品是重組DNA來源的人源化單克隆

28、抗體，可與人免疫球蛋白E（IgE）發(fā)生選擇性結(jié)合。該抗體為IgGl-K，由人源框架區(qū)以及與IgE結(jié)合的鼠源抗體互補(bǔ)決定區(qū)組成。作用機(jī)制本品與IgE結(jié)合，從而防止IgE與嗜堿性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞的FCwRI（高親和力IgE受體）結(jié)合，降低可導(dǎo)致過敏級(jí)聯(lián)反應(yīng)的游離IgE水平。本品治療過敏性體質(zhì)受試者時(shí)，導(dǎo)致嗜堿性細(xì)胞上FcsRI受體顯著下調(diào)。藥效學(xué)效應(yīng)本品治療受試者在接受過敏原刺激后，其嗜堿性細(xì)胞的體外組胺釋放量與治療前相比下降約90%。過敏性哮喘患者的臨床研究中，首次給藥后一小時(shí)內(nèi)血清中游離IgE水平呈劑量依賴性下降，兩次給藥之間維持該水平。應(yīng)用本品治療終止一年后，IgE水平恢復(fù)至治療前水平，本藥

29、洗脫后未發(fā)現(xiàn)IgE水平反彈。毒理研究長期毒性研究因本品與食蟹猴和人IgE的親和力相似，因此在食蟹猴中研究本品的安全性。一些食蟹猴在接受重復(fù)皮下或靜脈給藥后，檢出了抗奧馬珠單抗抗體，并未發(fā)現(xiàn)表觀毒性，如免疫復(fù)合物介導(dǎo)的疾病或補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒作用。在食蟹猴中無因肥大細(xì)胞脫顆粒引起過敏反應(yīng)的證據(jù)。非人類靈長類動(dòng)物（成年和幼年動(dòng)物）長期接受多達(dá)250mg/kg（至少14倍最高推薦臨床劑量，以mg/kg計(jì)）本品治療時(shí)，除血小板計(jì)數(shù)呈劑量相關(guān)和年齡相關(guān)下降外（幼年動(dòng)物中更為敏感），藥物具有良好的耐受性。成年食蟹猴中導(dǎo)致血小板計(jì)數(shù)相對(duì)基線下降50%的藥物血清濃度約為4-20倍的預(yù)期最大臨床血清濃度。另外，在

30、食蟹猴注射部位觀察到急性出血和炎癥。致癌性研究尚未對(duì)本品進(jìn)行正式的致癌性研究。生殖毒性研究食蟹猴生殖研究表明，在胚胎器官形成期間每周皮下注射本品達(dá)75mg/kg（4周時(shí)間內(nèi)為臨床最大劑量的至少8倍按mg/kg計(jì)），不會(huì)引起母體毒性、胚胎毒性或致畸性；在孕晚期、分娩和哺乳期間給藥時(shí)，未引起關(guān)于胎兒或新生兒生長的不良反應(yīng)。食蟹猴研究顯示，本品能分泌到乳汁中。本品在乳汁中水平為母體血清濃度的0.15%。4支持上市申請(qǐng)的關(guān)鍵性臨床數(shù)據(jù)及評(píng)價(jià)（1）臨床藥理學(xué)評(píng)價(jià)：1、臨床藥理在過敏性哮喘患者中研究了奧馬珠單抗的藥代動(dòng)力學(xué)。吸收皮下給藥后，奧馬珠單抗被吸收，平均絕對(duì)生物利用度為62%。成年和青少年哮喘患者

31、單次皮下給藥后，奧馬珠單抗緩慢吸收，在平均78天后，血清濃度到達(dá)峰值。當(dāng)劑量高于0.5mg/kg時(shí)，奧馬珠單抗的藥代動(dòng)力學(xué)呈線性。多次給藥奧馬珠單抗后，血清濃度-時(shí)間曲線下面積（穩(wěn)態(tài)時(shí)第0天到第14天）為首次給藥后的6倍。分布體外，奧馬珠單抗與限制分子量的IgE形成復(fù)合物。體外或體內(nèi)沒有觀察到分子量大于一百萬道爾頓的沉淀復(fù)合物和復(fù)合物。皮下給藥后，患者的表觀分布容積為78土32ml/kg。消除奧馬珠單抗的清除包括與其目標(biāo)配體IgE的特異性結(jié)合和復(fù)合物的形成，并涉及IgG的清除過程。IgG的肝臟消除包括在網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)（RES）和內(nèi)皮細(xì)胞中降解。原型IgG也經(jīng)膽汁排泄。哮喘患者中，奧馬珠單抗的血清

32、消除半衰期平均為26天，表觀清除率平均為2.4?1.1ml/kg/d。此外，體重成倍增加，表觀清除率也幾乎成倍增加。特殊患者群體的藥代動(dòng)力學(xué)藥代動(dòng)力學(xué)分析表明，不必根據(jù)年齡、性別調(diào)整劑量。沒有腎或肝損傷患者的藥代動(dòng)力學(xué)或藥效學(xué)數(shù)據(jù)。腎或肝功能不全患者應(yīng)慎用本品。種族敏感性分析項(xiàng)群體藥代動(dòng)力學(xué)合并分析了8個(gè)臨床試驗(yàn)1460例12-79歲受試者的資料。其中高加索人種89.7%、黑人4%、東方人12例（0.8%）。結(jié)果表明體重及基線IgE水平對(duì)表觀清除率或表觀分布容積有影響，種族對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)無可辨別的影響。在日本人中的研究結(jié)果與上述結(jié)論相似。推測，本品藥代動(dòng)力學(xué)不存在種族敏感性。申請(qǐng)人提供了I期臨床

33、試驗(yàn)評(píng)價(jià)了中國健康成人受試者單次皮下注射本品75mg、150mg、375mg的PK/PD特征。共納入36例受試者，每組12例。結(jié)果顯示，本品吸收緩慢，TmaxM天；劑量范圍為75375mg時(shí)，Cmax和AUCinf隨劑量增加呈比例升高，表明在該劑量范圍內(nèi)本品的PK參數(shù)呈線性；表觀分布容積（Vz）=53006070mL，提示藥物主要分布在血漿中；3個(gè)劑量水平的終末清除半衰期相似，分別為19.9、21.0、22.1天，這一分布特點(diǎn)和長半衰期特征，與之前在高加索人臨床藥理學(xué)研究中觀察到的PK特性一致。（2）有效性評(píng)價(jià)Omalizumab已有幾萬例哮喘患者使用經(jīng)驗(yàn)。國外資料表明：在治療過敏性哮喘、常年

34、性變應(yīng)性鼻炎和季節(jié)性變應(yīng)性鼻炎的III期臨床試驗(yàn)中，奧馬珠單抗與安慰劑進(jìn)行比較的結(jié)果表明，奧馬珠單抗能夠減少哮喘加重的次數(shù)、減少伴隨用藥量、改善癥狀和生活質(zhì)量。重要臨床研究簡述如下：1.1關(guān)鍵性研究（研究1）為一項(xiàng)28周安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，419例患重度過敏性哮喘，且肺功能降低（FEV1為預(yù)計(jì)值的40-80%），接受1000建二丙酸倍氯米松（或等效物）和長效卩2-受體激動(dòng)劑治療仍不能控制哮喘癥狀的患者參加研究，患者年齡為12-79歲。此研究目的是為了探討本品的療效和安全性。符合入選條件的患者盡管用高劑量吸入皮質(zhì)類固醇和長效卩2受體激動(dòng)劑連續(xù)治療，但是在上年仍多次出現(xiàn)哮喘惡化而需要全身性皮質(zhì)類固醇，

35、或因重度哮喘惡化入院治療或進(jìn)入急診室治療。皮下給藥本品或安慰劑作為1000建二丙酸倍氯米松（或等效物）加長效卩2受體激動(dòng)劑的附加治療。允許口服皮質(zhì)類固醇、茶堿和白三烯調(diào)節(jié)劑作為維持治療（分別為22%,27%和35%的患者）。治療期內(nèi)，哮喘伴隨藥物治療不變。以需要使用全身性皮質(zhì)類固醇緊急治療的哮喘惡化發(fā)生率作為主要終占/O奧馬珠單抗使哮喘惡化的發(fā)生率降低19%（p=0.153）。進(jìn)一步的評(píng)價(jià)結(jié)果表明，本品的治療優(yōu)勢具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性（P=0.05），包括重度哮喘惡化（患者的肺功能降至個(gè)人最好水平的60%以下，并且需要全身性皮質(zhì)類固醇治療）和哮喘相關(guān)的急診就診（包括住院，急診室治療和非預(yù)定的拜訪醫(yī)生

36、），醫(yī)師對(duì)治療效果的全面評(píng)價(jià)、哮喘相關(guān)生活質(zhì)量（AQL）、哮喘癥狀和肺功能改善。項(xiàng)亞組分析中，治療前IgE76IU/ml的患者最可能從本品治療中獲得臨床有意義的療效。研究1的這些患者中，本品使哮喘惡化的發(fā)生率降低40%（p=0.002）。此外，在總IgE76IU/ml的群體中進(jìn)行的本品治療重度哮喘研究中，多數(shù)患者出現(xiàn)臨床有意義的治療反應(yīng)。1.2四項(xiàng)支持性研究另四項(xiàng)為期2852周的大規(guī)模安慰劑對(duì)照支持研究中，有1722例成人和青少年參加研究（研究3,4,5,6）,目的是評(píng)價(jià)本品對(duì)重度持續(xù)性哮喘患者的療效和安全性。多數(shù)患者控制哮喘不完全，但是接受的哮喘伴隨治療的藥物比研究1或2的患者少。研究35以

37、惡化作為主要終點(diǎn)，而研究6主要評(píng)價(jià)吸入皮質(zhì)類固醇劑量的減少。研究2對(duì)312例與研究1群體相當(dāng)?shù)闹囟冗^敏性哮喘患者中評(píng)價(jià)奧馬珠單抗的療效和安全性。在這項(xiàng)開放的研究中，用本品治療使哮喘惡化的發(fā)生率顯著降低，與單獨(dú)使用當(dāng)前哮喘治療的患者相比，降低了61%。精品資料 /2820研究3,4和5中，與安慰劑組相比，用本品治療的患者的哮喘惡化發(fā)生率分別降低37.5%（p=0.027），40.3%（p0.001）和57.6%（p0.001）。研究6中，與安慰劑組相比，用本品治療可以使更多的重度過敏性哮喘患者的氟替卡松用藥劑量顯著降低到500yg/d，且不會(huì)使哮喘控制情況惡化（60.3%vs45.8%，p48周

38、至1620周，觀察到有利于奧馬珠單抗組的有顯著臨床意義的治療差異。在支持性的有效性研究中，整個(gè)24周治療階段（從4周開始），奧馬珠單抗組的清晨PEF結(jié)果明顯優(yōu)于安慰劑組并具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。試驗(yàn)組與對(duì)照組的精品資料不良事件和不良反應(yīng)發(fā)生率大致相當(dāng)，試驗(yàn)組最常見的AE(5%)為上呼吸道感染、哮喘和鼻咽炎。于2016年11月16日召開專家咨詢會(huì)。臨床專家一致認(rèn)可本品療效；藥代專家認(rèn)為將藥代資料補(bǔ)充完善后，可根據(jù)PopPK數(shù)據(jù)，不再對(duì)健康受試者多次給藥的PK研究進(jìn)行要求。研究單位按照補(bǔ)充資料通知的要求，補(bǔ)充了臨床、統(tǒng)計(jì)和藥代動(dòng)力學(xué)方面的問題，補(bǔ)充資料比較全面，符合要求。安全性評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)申請(qǐng)人提供的Omal

39、izumab國外臨床試驗(yàn)期間，常見不良反應(yīng)是注射位點(diǎn)局部反應(yīng)，包括注射部位疼痛、腫脹、紅斑和瘙癢，以及頭痛。多數(shù)反應(yīng)為輕度到中度。不常見的不良反應(yīng)包括：頭暈，困倦，感覺異常，暈厥；咽炎，咳嗽，過敏性支氣管痙攣；體位性低血壓，面紅；惡心，腹瀉，消化不良；蕁麻疹，皮疹，瘙癢，光敏反應(yīng)；體重增加，疲勞，上臂腫脹，流感樣癥狀。罕見不良反應(yīng)包括：寄生蟲感染，過敏反應(yīng)，喉部水腫，血管性水腫。另外，在蠕蟲感染長期高發(fā)地區(qū)的患者，安慰劑對(duì)照研究表明，Omalizuma組的這一感染發(fā)生率略有升高。用Omalizuma治療的患者中，約1/1843(5%)為上呼吸道感染、哮喘和鼻咽炎。安全性特征的總結(jié)12歲和12歲

40、以上成人和青少年患者臨床試驗(yàn)期間，最常見不良反應(yīng)為頭痛和注射部位不良反應(yīng)，包括注射部位疼痛、腫脹、紅斑和瘙癢。6至1221/2821精品資料25/28 歲兒童臨床試驗(yàn)中，最常見的不良反應(yīng)為頭痛、發(fā)熱和上腹痛。這些反應(yīng)多為輕度或中度。不良反應(yīng)列表感染與侵染偶見咽炎罕見寄生蟲感染血液與淋巴系統(tǒng)疾病未知特發(fā)性血小板減少癥包括重度病例免疫系統(tǒng)疾病罕見過敏反應(yīng)和其它嚴(yán)重過敏性疾病，產(chǎn)生抗奧馬珠單抗的抗體未知血清病可包括發(fā)熱和淋巴結(jié)病神經(jīng)系統(tǒng)疾病常見頭痛*偶見暈厥、感覺異常、嗜睡、頭暈血管疾病偶見體位性低血壓、潮紅呼吸、胸部和縱隔疾病偶見過敏性支氣管痙攣、咳嗽罕見咽喉水腫未知過敏性肉芽腫性血管炎（即Chu

41、rg-Strauss綜合征）胃腸道疾病常見上腹痛*偶見消化不良體征和癥狀、腹瀉、惡心皮膚和皮下組織疾病偶見光敏性、蕁麻疹、皮疹、瘙癢罕見血管性水腫未知脫發(fā)肌肉骨骼和結(jié)締組織疾病罕見系統(tǒng)性紅斑狼瘡未知關(guān)節(jié)痛、肌痛、關(guān)節(jié)腫脹全身性疾病和用藥部位不適十分常見發(fā)熱*常見注射部位不良反應(yīng)，如腫脹、紅斑、疼痛、瘙癢偶見流感樣疾病、胳膊腫脹，體重增加、疲勞特別關(guān)注的安全性特征介紹免疫系統(tǒng)疾病動(dòng)脈血栓栓塞事件（ATE）在對(duì)照臨床試驗(yàn)和觀察性研究的中期分析中，發(fā)現(xiàn)ATE的數(shù)目存在不均衡性。復(fù)合終點(diǎn)ATE的定義包括卒中、短暫性腦缺血發(fā)作、心肌梗死、不穩(wěn)定型心絞痛和心血管病因死亡（包括原因不明的死亡）。觀察性研究的

42、終期分析顯示，在本品治療患者中，每1000患者年的ATE發(fā)生率為7.52（115/15,286患者年），對(duì)照組患者為5.12（51/9,963患者年）。在基線心血管風(fēng)險(xiǎn)因素多變量分析中，風(fēng)險(xiǎn)比為1.32（95%置信區(qū)間為0.91-1.91）。在另一項(xiàng)匯總的臨床試驗(yàn)分析中，包括所有隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、為期8周或以上的臨床試驗(yàn)，在應(yīng)用本品治療患者中，每1000患者年的ATE發(fā)生率是2.69（5/1,856患者年），對(duì)照組為2.38（比率比1.13,95%置信區(qū)間為0.24-5.71）。血小板臨床試驗(yàn)中，少數(shù)患者的血小板計(jì)數(shù)低于正常實(shí)驗(yàn)室范圍下限。這些變化均與出血發(fā)作或血紅蛋白減少無關(guān)。同非人類

43、靈長類動(dòng)物中結(jié)果相似，即使上市后報(bào)告了零散的特發(fā)性血小板減少癥病例包括重度病例，在人類（6歲以上患者）中也未報(bào)告血小板計(jì)數(shù)持續(xù)性下降。寄生蟲感染高風(fēng)險(xiǎn)慢性蠕蟲感染的過敏患者中，安慰劑對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果表明，本品治療時(shí)感染發(fā)生率略有增加，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著變化。感染病程、嚴(yán)重程度和治療應(yīng)答均不變。系統(tǒng)性紅斑狼瘡在中至重度哮喘患者和CSU患者的臨床試驗(yàn)和上市后報(bào)告中有系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）病例的報(bào)道。但SLE的發(fā)病機(jī)理尚不明確。嚴(yán)重過敏反應(yīng)在上市后報(bào)告中，基于約超過500,000患者年的暴露量中觀察到的嚴(yán)重過敏性反應(yīng)總數(shù)，暴露于本品的患者嚴(yán)重過敏反應(yīng)的發(fā)生頻率約為0.2%。與本品無關(guān)的嚴(yán)重過敏反應(yīng)病史可能

44、是使用本品后出現(xiàn)嚴(yán)重過敏反應(yīng)的一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因素。惡性腫瘤12歲和12歲以上成人和青少年的初始臨床試驗(yàn)中，活性藥物治療組和對(duì)照組在腫瘤發(fā)病方面存在一些不均衡?；钚运幬锖蛯?duì)照組中發(fā)現(xiàn)的病例數(shù)為偶見（1/100）。后續(xù)一項(xiàng)觀察性研究比較了5年內(nèi)5,007名奧馬珠單抗治療患者和2,829名非奧馬珠單抗治療患者，原發(fā)性惡性腫瘤的發(fā)生率分別為16.01/1,000患者年（295/18,426患者年）和19.07/1000患者年（190/9,963患者年），該結(jié)果并不能說明惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)增加（比率比為0.84,95%置信區(qū)間，0.62-1.13）。一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)中研究了4,254名奧馬珠單抗治

45、療患者和3,178名安慰劑治療患者，進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，治療患者的惡性腫瘤發(fā)生率為4.14/1,000患者年（14/3,382患者年），安慰劑治療患者為4.45/1000患者年（11/2,474患者年）（比率比為0.93，95%置信區(qū)間0.39-2.27），說明奧馬珠單抗治療與惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)升高無關(guān)。奧馬珠單抗臨床試驗(yàn)項(xiàng)目中惡性腫瘤的實(shí)測總發(fā)生率與一般人群報(bào)告的一致。（4）風(fēng)險(xiǎn)分析與控制般說明本品不適用于急性哮喘加重、急性支氣管痙攣或哮喘持續(xù)狀態(tài)的治療。尚未在高免疫球蛋白E綜合征、過敏性支氣管肺曲霉菌病及預(yù)防過敏反應(yīng)（包括由食物過敏、特異性皮炎或過敏性鼻炎引起的過敏反應(yīng)）的患者中進(jìn)行本品研究。因此本

46、品不適用于治療上述疾病。本品尚未對(duì)自身免疫性疾病、免疫復(fù)合物介導(dǎo)疾病及已有腎損害或肝損害患者中進(jìn)行治療的研究。該患者人群應(yīng)慎用本品。建議不要在開始本品治療后突然中斷全身或吸入型糖皮質(zhì)激素治療。應(yīng)在醫(yī)師的直接監(jiān)督下減少糖皮質(zhì)激素的用量，可逐漸降低劑量。對(duì)操作人員的建議僅可以采用皮下注射給藥方法，不得采用靜脈注射或肌肉注射給藥方法。免疫系統(tǒng)疾病I型變態(tài)反應(yīng)本品治療時(shí)可能出現(xiàn)I型局部或全身變態(tài)反應(yīng)（包括過敏性反應(yīng)和過敏性休克），長期治療后也可能發(fā)生上述反應(yīng)。大部分反應(yīng)在第一次和后續(xù)注射本品的2小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)，但有一些反應(yīng)發(fā)生在2小時(shí)以后，甚至發(fā)生在注射24小時(shí)后。因此，使用本品治療后，患者應(yīng)始終有急救用治療過敏反應(yīng)的藥品。應(yīng)告知患者可能出現(xiàn)此類反應(yīng)，如果發(fā)生過敏反應(yīng)，應(yīng)立即尋求醫(yī)療救助。臨床試驗(yàn)中極少出現(xiàn)過敏反應(yīng)。在少量臨床試驗(yàn)患者中檢出了抗奧馬珠單抗的抗體。尚未完全了解抗奧馬珠單抗抗體的臨床相關(guān)性。血清病在人源化單克隆抗體（包括奧馬珠單抗）治療患者中，出現(xiàn)血清病和血清病樣