胰島素臨床醫(yī)用課件

1、胰島素的臨床應(yīng)用內(nèi)分泌科 1什么是糖尿??？糖尿病是一組由遺傳和環(huán)境因素相互作用而引起的臨床綜合征。高血糖是其主要特征。糖尿病整個問題的中心是糖分無法在體內(nèi)被“消化”或“儲存起來”，其中的關(guān)鍵是胰島素的作用出現(xiàn)了問題。表現(xiàn)為胰島素的絕對或相對不足，以及靶細胞對胰島素的敏感性降低，導(dǎo)致糖、蛋白質(zhì)、脂肪等一系列代謝紊亂。2治療治療目標（1）糾正代謝紊亂，消除臨床癥狀，維持良好的營養(yǎng)狀況及正常的生活質(zhì)量與工作能力，保障正常的生長發(fā)育（2）防止急性代謝紊亂發(fā)生（3）預(yù)防、延緩慢性并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展治療措施：飲食、運動、藥物、教育、血糖監(jiān)測3胰島素結(jié)構(gòu)胰島素是由51個氨基酸組成的雙鏈多肽激素分子量為573

2、4道爾頓A鏈：21氨基酸；B鏈：30氨基酸酸性，等電點為5.3不同物種的胰島素，氨基酸組成不同5不同物種胰島素氨基酸組成上的差別B30A8A10人胰島素蘇氨酸蘇氨酸異亮氨酸豬胰島素丙氨酸蘇氨酸異亮氨酸牛胰島素丙氨酸丙氨酸纈氨酸GLyLIeValGluGLnCysThrSerLleCysSerLeuTyrGlnLeuGluAsnTyrCysAsn15101521PheValAsnGlnHisLeuCysGlySerHisLeuValGluAlaLauTyrCysLeuValCysGlyGluArgGlyPhePheTyrThrProLysThr151015202530SSSS6 胰島素的歷史19

3、21年Banting 等人給切除胰腺的狗注射了胰腺提取物，血糖水平有明顯下降1922年首例臨床使用：14歲的男孩，處于死亡邊緣，接受純化的胰腺提取物注射-血糖正常，生存到27歲開創(chuàng)人類胰島素治療的先河，挽救了無數(shù)糖尿病病人生命1923年開始生產(chǎn)第一代胰島素制品（RI），主要是從動物（豬或牛）的胰腺提取并純化而成。7 胰島素的歷史1935年用重結(jié)晶法制備出結(jié)晶胰島素第二代胰島素1936年制備出中性魚精蛋白胰島素Neutral Protamine insulin Hagedorn (NPH)胰島素與魚精蛋白結(jié)合后，胰島素的作用持續(xù)時間可以被有效地延長，稱為中效胰島素，又將其稱為NPH。魚精蛋白與胰

4、島素二者的量相匹配，魚精蛋白無多余，只需加微量的鋅使制劑穩(wěn)定NPH與RI混合應(yīng)用時，由于無多余的魚精蛋白，故RI不被吸附，以短效形式存在 8 胰島素的歷史80年代通過基因工程生產(chǎn)出人胰島素是將人胰島素基因植入到酵母或大腸桿菌中，酵母或桿菌生長繁殖時就會產(chǎn)生人胰島素10胰島素類似物1、速效胰島素類似物賴脯胰島素（Lispro，優(yōu)泌樂） B28脯氨酸與B29位賴氨酸互換，呈單體存在門冬胰島素 (Aspart，諾和銳) B28以天門冬氨酸取代脯氨酸，皮下注射后迅速成為單體2、長效胰島素類似物地特胰島素（Detemir） B鏈29位上增加一個十四碳烷?；?，與血漿白蛋白結(jié)合甘精胰島素（Glargine）

5、 A鏈21位以甘氨酸取代天門冬氨酸，B鏈30位加上兩個精氨酸12常規(guī)人胰島素迅速解離胰島素類似物Aspart，Lispro峰值時間=80120 分峰值時間=4050 分毛細血管壁皮下組織14長效胰島素類似物 來得時（甘精胰島素）GlyAsn-A-鏈15152025151015203010ArgArgB-鏈延長替換在人胰島素A21位由甘氨酸替代天門冬氨酸，B31-B32增加了2個精氨酸。15來得時24小時有效的作用機制 澄清溶液 (pH 4.0) 皮下(pH 7.4)注射后沉淀析出 六聚體緩慢釋放 作用時間持久達24小時 澄清溶液 pH4pH 7.4微顆粒分解毛細血管胰島素吸收入血六聚體二聚體單

6、聚體10-3 M10-5M10-8 M16目前臨床常用的胰島素分類按來源不同分類按藥效時間長短分類按胰島素純度分類按胰島素濃度分類17常用胰島素劑型 按來源不同分類動物胰島素人胰島素（基因胰島素）豬胰島素（普通胰島素，長效胰島素）牛胰島素諾和靈（丹麥）優(yōu)泌林（美國）甘舒霖（中國）胰島素類似物超長效胰島素類似物（來得時）超短效胰島素類似物（諾和銳）雙相胰島素類似物（諾和銳30） （我國不用）18結(jié)晶胰島素 從豬或牛胰腺中提取并經(jīng)結(jié)晶方式生產(chǎn)純化胰島素單峰胰島素 從豬或牛胰腺中提取并經(jīng)過層析分離獲得單組分胰島素人胰島素 人工生物合成 常用胰島素劑型 按胰島素純度分類20U-40 40U/ml，用于

7、常規(guī)注射U-100 100U/ml，用于胰島素筆或胰島素泵常用胰島素劑型 按胰島素濃度分類21常用胰島素制劑和作用特點胰島素制劑起效時間峰值時間作用持續(xù)時間短效胰島素（RI）1560min24h58h速效胰島素類似物（門冬胰島素）1015min12h46h速效胰島素類似物（賴脯胰島素）1015min11.5h45中效胰島素（NPH）2.53h57h1316h長效胰島素（PZI）34h810h長達20h長效胰島素類似物(甘精胰島素)23h無峰長達30h預(yù)混胰島素（HI 30R,HI 70/30）預(yù)混胰島素（HI 50R）0.5h0.5h2-12h23h1424h1024h預(yù)混胰島素類似物 ( 預(yù)

8、混門冬胰島素30) 1020 min1-4h1424h預(yù)混胰島素類似物 (預(yù)混賴脯胰島素25) 15min1.53h1624hJoslin糖尿病學(xué)（第14版）23胰島素治療胰島素治療是控制高血糖的重要手段胰島素治療的患者需加強教育堅持生活方式干預(yù)自我血糖監(jiān)測低血糖危險因素、癥狀和自救措施24胰島素治療的方案補充治療替代治療短程治療26晚睡前補充胰島素的建議繼續(xù)白天口服降糖藥物。晚10點注射中效或長效胰島素。初始劑量為 0.2 U/kg監(jiān)測血糖 3日后調(diào)整劑量，每次調(diào)整量在 2-4u空腹血糖控制在 4-8 mmol/L(個體化)27胰島素治療的方案補充治療替代治療短程治療28替代治療的方案選擇

9、兩次注射/日方法：起始的胰島素劑量一般為0.4-0.6 U/kg體重/日，按1:1的比例分配到早餐前和晚餐前優(yōu)點：簡單，午餐前不注射，適合上班上學(xué)者缺點：1）早餐后2h血糖滿意時11Am左右低血糖； 2）午飯后血糖很難控制3）晚餐前NPH過量前半夜低血糖 NPH不足FPG控制不滿意兩次預(yù)混或自己混合R中長效30接近生理狀態(tài),上午和下午控制好。 缺點： 量大時 12Am-3Am低血糖 NPH晚餐前 量小時 FBG控制不好替代治療的方案選擇三次注射/日早餐前 午餐前 晚餐前 R R R + NPH (30R或50R)31替代治療的方案選擇經(jīng)典的胰島素替代模式。缺點：注射次數(shù)過多， 患者不愿接受，

10、難以長期堅持。四次注射/日早餐前 午餐前 晚餐前 睡前 R R R NPH32兩次NPH占3050日劑量，三次R占其余部分。皮下注射給藥方式中最符合生理模式的給藥方式。替代治療的方案選擇五次注射/日早餐前 午餐前 晚餐前 睡前 R R R NPH NPH需要更多次數(shù)的胰島素注射給藥：胰島素泵治療。33胰島素治療的方案補充治療替代治療短程治療34胰島素的短程治療目前主要用于糖尿病初診、高血糖的治療多應(yīng)用胰島素替代的強化治療方案應(yīng)用胰島素強化治療34周，可誘導(dǎo)T2DM“蜜月期”，以后停用胰島素，生活方式控制和少量口服降糖藥，可以維持較長時間血糖良好控制 35胰島素初始劑量的確定與分配一日總量（空腹

11、血糖克數(shù)0.1）23 體重公斤數(shù)1型病人按0.50.8u/Kg體重；2型初始劑量按0.30.8u/Kg體重 一般從每日1824 單位開始開始胰島素治療時宜用短效胰島素，初始劑量宜小根據(jù)具體病情估計，做到個體化36胰島素治療方案的調(diào)整主要依據(jù)血糖監(jiān)測 空腹、三餐后2小時、睡前22:00（五點監(jiān)測法） 必要時監(jiān)測其他時間點調(diào)整幅度： 每次調(diào)整26單位調(diào)整目標：空腹血糖4.46.1 mmol/L （老年人7.8）餐后血糖4.47.8 mmol/L （老年人11.1）睡前血糖5.67.8 mmol/L37胰島素治療常見的不良反應(yīng)低血糖反應(yīng)：劑量過大，進食少或運動過敏反應(yīng)胰島素引起局部反應(yīng)：注射部位皮膚

12、紅腫、發(fā)癢、皮下硬結(jié)屈光不正胰島素浮腫體重增加38傳統(tǒng)注射器 筆形注射器 高科技電子給藥器 胰島素注射系統(tǒng)的發(fā)展 1922年1985年1999年胰島素泵39胰島素強化治療系統(tǒng)：胰島素泵持續(xù)皮下胰島素輸注Continuous Subcutaneous Insulin Infusion CSII胰島素泵能模擬正常胰腺的胰島素分泌模式，持續(xù)24小時向患者體內(nèi)輸入微量胰島素40胰島素泵發(fā)展歷程在過去的20年中，超過30家公司進行過胰島素泵的研制和生產(chǎn)414243世界上最小的帶泵者 -5周大的嬰兒44傳呼機大小，輕便。接收來自葡萄糖感應(yīng)探頭的信號，將每五分鐘的平均血糖值存儲起來。每天用四次以上的指血值加

13、以校準佩帶三天 (72 hrs)每天自動記錄288個血糖值 血糖記錄器 CGM45血糖監(jiān)測和胰島素分泌的聯(lián)動46雙C 閉環(huán)發(fā)展的四個階段:雙C體外開環(huán)系統(tǒng)雙C體外半閉環(huán)系統(tǒng)雙C人工胰-外置閉環(huán)雙C人工胰-內(nèi)置閉環(huán)47植入下腹部的皮膚下面，并向腹膜腔輸送胰島素植入式傳感器 (位于靜脈內(nèi)) 與一個植入式泵連接 植入式泵 系統(tǒng)預(yù)期具備一種高級算法，自動調(diào)節(jié)血糖控制能力植入式人工胰腺長期傳感器系統(tǒng)1 Investigational use only. Not reviewed for safety and efficacy by the United States Food and Drug Admi

14、nistration.2 Future product concept not currently available for investigational use. Has not been reviewed by the U.S. FDA.系統(tǒng)預(yù)期將會使用實時讀數(shù)控制胰島素的輸注 植入式泵和長期傳感器CGM+CSII: 雙C人工胰-內(nèi)置閉環(huán)48胰島素的非注射劑型吸入胰島素把藥制成極細的粉末，再使用特殊的裝置吸到肺中。由于胰島素是外來的蛋白質(zhì)，容易造成氣管損傷。吸入型胰島素2年前已經(jīng)在美國上市了，但讓人遺憾的是，由于存在肺癌風(fēng)險，該藥被美國食品和藥品管理局（FDA）加了黑框警告，已于去年退

15、出了市場。目前還有新的產(chǎn)品在研發(fā)之中。49胰島素的非注射劑型口服胰島素胰島素是蛋白質(zhì)多肽類藥物，如果口服，在消化道內(nèi)會被蛋白水解酶分解、消化，失去生物學(xué)活性；口服胰島素制劑的研究結(jié)果表明，如果把藥物分子適當包裹，就能起到保護作用并能促進藥物吸收利用。已有商品型胰島素在進行各臨床試驗?？诜葝u素的生物利用度僅僅是注射方式的1%現(xiàn)階段難以獲得突破性進展。50From Evolution to Revolution CSII Insulin DeliveryCGM Glucose Monitoring199920032005198519831992199619981999200220032004MiniMed Paradigm 515/715 Introduced the Medtronic CareLink Therapy Management System for Diabetes web-based software.MiniMed Paradigm 512/712 Introduced the Bolus Wizard calculator which calculates patients recommended bolus amount.MiniMed Paradigm 511 New E-Z path menu system is even