中藥新藥治療原發(fā)性骨質疏松癥臨床研究技術指導原則

1、 中藥新藥治療原發(fā)性骨質疏松癥臨床研究技術指導原則一、概述骨質疏松癥(Osteoporosis,OP)是一種以骨量低下、骨微結構損壞， 導致骨脆性增加、易于發(fā)生骨折為特征的全身性骨病(世界衛(wèi)生組織，1996)。2001 年美國國立衛(wèi)生研究院提出骨質疏松癥是以骨強度下降、骨折風險性增加為特征的骨骼系統(tǒng)疾病，骨強度反映骨骼的兩個主要方面，即骨礦密度和骨質量。本指導原則主要闡述原發(fā)性骨質疏松癥的絕經后骨質疏松癥和老年骨質疏松癥兩種類型。根據原發(fā)性骨質疏松癥的臨床表現和發(fā)病特點，與中醫(yī)學醫(yī)籍中記載的“骨痿”“骨痹”“腰背痛”等近似。中年之后，煩勞過度，耗損腎陰，水不勝火，虛火內盛，二者互為因果，終致虛

2、者愈虛，盛者愈盛，腎精匱乏，髓無以生，骨失所養(yǎng)而發(fā)骨痿。腰為腎之府，腰痛的病因雖多，但終與腎虛有關?？梢娕c骨質疏松癥相近的骨痿、腰痛等癥，其本皆為腎虛。至于疼痛的原因，中醫(yī)學認為“不通”和“不榮”均可引起疼痛，腎陰虧虛，骨失濡養(yǎng)，虛火內盛，灼傷脈絡，可致疼痛；腎氣不足，鼓動乏力，氣虛血瘀，閉阻經脈，亦可引發(fā)疼痛。臨床常見的中醫(yī)證候有腎陽虧虛證、肝腎陰虛證、脾腎兩虛證、血瘀氣滯證?？紤]到骨質疏松癥的療程較長，在立題之初，應遵循中醫(yī)藥學理論， 充分考慮長期用藥可能出現的不良反應，注意組方合理，方證相應。本指導原則旨在用于指導中藥新藥治療原發(fā)性骨質疏松癥臨床試驗的設計。由于絕經后骨質疏松癥和老年骨質

3、疏松癥的病理機制各有不同，臨床表現、證候類型、治則治法等有一定區(qū)別，因此，臨床試驗應作為兩個病種分別設計和觀察。本指導原則所提出的要求，只是藥品監(jiān)管部門目前較為一致的看法和認識，具有階段性的特點。除了藥品監(jiān)管法規(guī)和技術要求中所規(guī)定的內容以外，其他不要求必須強制執(zhí)行。如果申請人能夠有充分的科學證據說明臨床試驗具備科學性、合理性， 也同樣獲得認可。同時， 隨著醫(yī)學科學和醫(yī)療實踐的發(fā)展，疾病診斷、治療的手段會不斷改進，臨床試驗的要求也會隨之更新,因此，本指導原則也會隨著醫(yī)學科學的進步，在更加科學、合理和方法公認的基礎上，及時更新修訂。需要特別說明的是，本指導原則不能代替申請人根據具體藥物的特點進行有

4、針對性的、體現藥物作用特點的臨床試驗設計。申請人應根據所研究藥物的特點和臨床定位，在臨床前研究結果的基礎上，結合學科進展以及臨床實際，并遵照藥物臨床試驗質 量管理規(guī)范要求，以科學的精神、嚴謹的態(tài)度，設計與實施臨床試驗， 以客觀評價中藥新藥治療原發(fā)性骨質疏松癥的有效性與安全性。二、臨床試驗要點中藥新藥臨床試驗需根據立題依據和目的，確定臨床定位，制定藥物的臨床試驗計劃，明確不同階段的臨床試驗目的而制定相應的臨床試驗方案，各期臨床試驗之間應進行合理銜接和有效地推進， 依據前期研究獲得信息來設計下一期的臨床試驗，并根據不同階段的臨床試驗研究結果不斷地進行風險/受益評估，盡可能在早期淘汰毒性大、風險高或

5、無效的藥物，以控制藥物研發(fā)風險。中藥新藥在臨床試驗前，應充分了解藥物處方特點、研究基礎、研究背景、疾病的特點和臨床實際治療情況等，確定合理的臨床試驗目的。根據試驗目的，確定科學、合理和可行的臨床試驗方案。 臨床試驗設計和實施過程中還應注重觀察中藥新藥在同類藥物中的作用特點，以期體現出藥物的上市價值。中藥有效成份、有效部位制劑需進行中醫(yī)證候、劑量探索等研究，應采取最新、公認的中醫(yī)證候研究設計方法，為 期確證性研究提供依據。中藥新藥臨床治療骨質疏松癥的終點目標是避免脆性骨折或降低骨折發(fā)生率，階段性目標包括升高骨量或減少骨丟失、調節(jié)骨代謝、減輕或緩解臨床癥狀和改善中醫(yī)證候、降低跌倒風險 （包括增加肌

6、肉力量和平衡能力）或發(fā)生率等。（一）定位于降低骨折風險以骨折發(fā)生率為主要療效指標，觀察時限至少3 年， 以及足夠的樣本量。需要提供充分的長療程用藥的前期安全性研究資料。鑒于定位于降低骨折風險的臨床試驗療程過長，早期探索性試驗可以采用替代指標（如骨密度、骨轉換標志物等）作為主要療效指標。診斷標準（ 1）骨質疏松癥診斷標準根據中華醫(yī)學會骨質疏松和骨礦鹽疾病分會制定的原發(fā)性骨質疏松癥診治指南（ 2011 年） 進行診斷。在沒有外傷或輕微外傷情況發(fā)生了脆性骨折，即可診斷為骨質疏松癥?；诠敲芏葴y量的診斷標準：目前通行可靠的方法是雙能X 線吸收法（DXA ），檢測結果與同性別、同種族峰值骨量比較，其標準

7、偏差（T 值） 1.0SD 為正常；2.5SD T 值 1.0SD 為骨量低下；T 值 2.5SD 為骨質疏松；T 值 2.5SD，同時伴有骨折者為嚴重骨質疏松。以上標準適用于絕經后女性和50 歲以上的男性。（ 2）證候診斷標準中藥復方制劑中醫(yī)證候的選擇應符合 方證相應的基本原則，按照權威、公認的原則擬定證候診斷標準。.受試者選擇（ 1）納入標準作為治療用藥，納入受試者需符合骨質疏松癥診斷標準（脆性骨折或/和 T 值 2.5SD 者）。根據試驗目的、 處方特點及臨床前研究結果制定合適的受試者納入標準，包括原發(fā)性骨質疏松癥的分型、證候、 是否有脆性骨折史等。應充分考慮選擇已發(fā)生過脆性骨折或脆性骨

8、折高危人群作為受試人群。絕經后骨質疏松癥和老年骨質疏松癥應作為兩個病種分別觀察。以絕經后骨質疏松癥為目標人群者，年齡應45 周歲、且自然絕經1 年以上。 以老年骨質疏松癥為目標人群者，年齡應70 歲。受試者的年齡原則上不設上限，但受試者的選擇應符合倫理學要求。（ 2）排除標準排除標準需根據藥物的特點、目標適應癥的情況，考慮有效性、安全性及倫理學等因素合理制定。一般應排除合并嚴重心臟病、嚴重肝腎功能不全、惡性高血壓、 嚴重心衰、嚴重心律失常、腰椎或髖部有內置物、骨軟化癥、原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥、糖尿病、 精神病及其他影響骨代謝的疾病和藥物應用者。.退出 /中止標準（ 1）受試者的退出根據原發(fā)性

9、骨質疏松癥疾病特點，制定退出試驗標準和緊急處理措施。試驗過程中受試者新發(fā)骨折時， 該受試者一般應退出試驗，并采取必要的治療措施。試驗開始前，申請人應擬定病情惡化（如骨密度持續(xù)下降等）時是否決定受試者退出的具體標準，并會同研究者討論核準。（ 2）試驗的中止臨床試驗中發(fā)現藥物治療效果太差甚至無效，不具有臨床價值；或臨床試驗中發(fā)生嚴重安全性問題等，應及時中止試驗。.對照選擇在符合醫(yī)學倫理學原則的前提下，應盡量進行安慰劑對照試驗， 可采用加載試驗設計，即基于基礎治療的安慰劑對照，基礎治療包括每日服用適量的元素鈣和維生素D， 試驗組和安慰劑組的劑量應保持完全一致。如果選擇陽性藥物對照時，陽性藥物應具有充

10、分的臨床有效性證據； 還應考慮藥物與陽性藥物在功能主治、中醫(yī)辨證分型上的可比性。若采用等效或非劣效設計，界值的確定應該有充分依據。.療程與有效性指標觀測時點設計根據前期探索性臨床試驗結果、臨床試驗目的、藥物處方特點和主要療效指標的變化特點，設定合理的療程、給藥方案和觀測時點。觀察時限至少為3 年。在 3 年觀察過程中統(tǒng)計骨折發(fā)生率；同時，骨密度每年檢測1 次；骨轉換標志物3 6 個月檢測1 次；臨床癥狀每月觀察記錄1 次。.有效性評價以脆性骨折發(fā)生率為主要療效指標。椎體骨折可測量胸、腰椎側位相X 線片和身高，非椎體骨折可觀察骨折部位的X 線片。同時，選擇適當的時點檢測骨密度和骨轉換標志物。骨密

11、度的療效評價應事先選定觀察部位，通常選擇腰椎和髖部， 如果有充分的藥理學試驗證據支持藥物主要的作用部位是皮質骨，也可選擇其他部位作為骨密度療效觀察的目標部位。骨轉換標志物檢測，應至少分別選擇一項特異性反映骨形成和骨吸收的骨轉換標志物，根據目前的研究進展，推薦測定血清 型原膠原氨基端前肽（PINP）和血清 型膠原交聯羧基末端肽（ S-CTX），根據檢測值評估骨轉換狀態(tài)的變化。常用骨轉換標志物見附錄四。骨轉換標志物的檢測需注意中心一致性，充分保證基線、臨床試驗期間及臨床試驗結束后的可評價性。此外，可考慮增加跌倒發(fā)生率、下肢肌肉力量、身體平衡能力等觀察指標。在評價藥物的有效性時，應詳細分析主要療效指

12、標與其他觀察指標變化的內在邏輯關系，并作出充分的解釋與討論。.安全性評價首先，應關注一般狀況、生命體征（體溫、呼吸、心率、血壓），血、尿、便常規(guī)，血鈣、血磷，肝功能、腎功能和心電圖等安全性指標。其次，應根據臨床試驗目的、處方組成、工藝、臨床前藥理毒理研究結果、既往臨床實踐經驗、早期臨床試驗結果以及適應癥特點、受試人群特點等選擇或增加必要的、有針對性的、敏感性高的安全性檢測指標。同時， 設計合理的安全性指標檢測時點，檢測時點的具體設置參照相關指導原則。常規(guī)安全性實驗室檢測時間間隔一般不應大于3 個月， 中藥有效成份、有效部位制劑常規(guī)檢測時間間隔不應大于1 個月； 即使沒有潛在的肝損害風險及前期的

13、肝損害信號，推薦肝功能基本檢測項目也至少應包括ALT 、 AST、 TBIL（當 TBIL 增高時，應追查直接和間接膽紅素）、ALP 和 LP，?？紤]到骨質疏松癥多為老年人群，應特別注意對心功能、腎功能的監(jiān)測，選擇相應的安全性指標及合理的檢測時點。心臟功能相關檢測指標：十二導聯心電圖（需常規(guī)觀察ST-T改變、病理性 Q波、各種心律失常、QT/QTc間期）。腎功能相關檢測指標：尿常規(guī)及尿沉渣鏡檢、微量白蛋白尿（推薦使用即刻尿白蛋白與尿肌酐的比值，UACR ） 、 Scr和 /或 eGFR（推薦使用簡化MDRD公式或 CKD-EPI 公式） 、尿 NAG 酶。 臨床試驗期間著重觀察可預期的不良反應

14、，并應注意隨時觀察和記錄非預期的不良反應。試驗過程中若出現不良事件和實驗室指標的異常，應及時觀察受試者伴隨癥狀，并及時復查、跟蹤，分析原因。如有必要及時增加其他相關的安全性檢測指標以判斷受試者的轉歸、與藥物的相關性。應及時記錄和報告不良事件，尤其是嚴重不良事件或研究者認為的重要不良事件。不良事件的分析與判定參照相關的指導原則。.合并用藥原發(fā)性骨質疏松癥的發(fā)病年齡段常常合并高血壓病、高脂血癥、 冠心病等內科疾病，應注意評價合并用藥對藥物療效和安全 TOC o 1-5 h z 性的影響。應預先明確規(guī)定對有效性和安全性評價有影響的、不應使用的相關藥物。應注意對合并用藥進行如實詳細的記錄。.試驗的質量

15、控制原發(fā)性骨質疏松癥發(fā)病與患者生活方式有密切關系，若臨床試驗前與臨床試驗時受試者活動量、飲食習慣有較大的變化，則可影響對受試者病情的客觀判斷。因此，在臨床試驗過程中，應保持試驗前后每天活動量和飲食習慣相對一致，注意生活方式對療效評價的影響，保證組間可比性，以避免因活動量和飲食習慣的變化而影響療效評價。對于需要主觀評價的指標，質量控制至關重要。要重視對研究者評價一致性的質量控制，尤其是在多中心試驗時，在臨床試驗實施前應對所有研究者進行統(tǒng)一培訓，并應通過一致性檢測。通常受試者在試驗前已服用其他治療原發(fā)性骨質疏松癥的藥物， 因此在受試者納入臨床試驗之前，應設計足夠長的導入期，如既往治療所用的骨質疏松

16、藥物已有藥物代謝動力學數據，一般至少需五個半衰期以上，或者根據既往藥物的特點延長導入期時間， 以消除已經服用類似藥物的延遲作用，并達到穩(wěn)定基線水平的目的。以骨密度為評價指標時，尤其要注意骨密度檢測的質量控制和測量誤差的校正。骨密度儀精確性誤差測量規(guī)范見附錄（二）。統(tǒng)計方法應符合統(tǒng)計學相關指導原則要求。樣本量應根據統(tǒng)計學和法規(guī)的要求（如有）設定。11隨訪根據試驗目的不同，決定是否進行隨訪及隨訪的方式、時點、內容等。 若以骨折發(fā)生率為主要療效指標，有必要進行長期隨訪。（二）定位于減少骨丟失以骨量變化為主要療效指標，觀察時限至少1 年， 以及足夠的樣本量。需要提供充分的長療程用藥的前期安全性研究資料

17、。定位于減少骨丟失的中藥新藥臨床試驗，其疾病診斷標準、中醫(yī)證候診斷標準、排除標準、退出/中止標準、對照選擇、安全性評價、質量控制要求、統(tǒng)計學要求、隨訪等與定位于降低骨折發(fā)生率的要求一致。臨床試驗中還需特別關注以下內容：. 受試者納入標準根據試驗目的、處方特點及臨床前研究結果制定受試者納入標準，包括原發(fā)性骨質疏松癥的分型、證候、 是否有脆性骨折史等。應充分考慮選擇脆性骨折高危人群作為受試人群。定位于減少骨丟失的中藥新藥臨床試驗，應以絕經后骨質疏松癥為目標人群，年齡應45 周歲，且自然絕經1 年以上。受試者的年齡原則上不設上限，但所有的受試者選擇皆應符合倫理學要求。.療程與有效性指標觀測時點設計根

18、據探索性臨床試驗結果、臨床試驗目的、處方藥物特點和主要療效指標的變化特點，設定合理的療程、給藥方案和觀測時點。觀察時限至少為1 年。在 6 個月末、12 個月末時檢測骨密度，同時，檢測骨轉換標志物2 3 次。臨床癥狀每月觀察記錄1 次。3.有效性評價以骨密度和/或骨轉換標志物等為主要療效指標。骨轉換標志物變化應具有臨床意義。同時，觀察中醫(yī)證候變化。骨密度的療效評價、骨轉換標志物檢測與評價，以及跌倒發(fā)生率、 下肢肌肉力量、身體平衡能力等指標觀察與定位于降低骨折發(fā)生率的要求一致。在評價中藥新藥的有效性時，應詳細分析主要療效指標與其他觀察指標變化的內在邏輯關系，并作出充分的解釋與討論。（三）定位于減

19、輕或緩解臨床癥狀選擇與原發(fā)性骨質疏松癥密切相關的臨床癥狀為主要療效指標， 至少需要3 個月的療程和觀察周期。需要提供充分的長療程用藥的非臨床安全性研究資料。定位于減輕或緩解原發(fā)性骨質疏松癥臨床癥狀的中藥新藥臨床試驗，其疾病診斷標準、中醫(yī)證候診斷標準、排除標準、退出 /中止標準、對照藥選擇、安全性評價、質量控制要求、統(tǒng)計學要求等與定位于降低骨折發(fā)生率的要求一致。臨床試驗中需特別關注以下內容：. 受試者納入標準根據試驗目的、處方特點及臨床前研究結果制定受試者納入標準，包括原發(fā)性骨質疏松癥的分型、證候、 是否有脆性骨折史等。應考慮選擇以骨質疏松引起的骨痛為主要癥狀者作為受試人群。絕經后骨質疏松癥和老

20、年骨質疏松癥應作為兩個病種分別觀察。以絕經后骨質疏松癥為目標人群者，年齡應45 周歲、 且自然絕經 1 年以上。以老年骨質疏松癥為目標人群者，年齡應70歲。 受試者的年齡原則上不設上限，但所有的受試者選擇皆應符合倫理學要求。.療程與有效性指標觀測時點設計根據臨床試驗目的、藥物處方特點和主要療效指標的變化特點，設定合理的療程、給藥方案和觀測時點。至少需要3 個月的療程和觀察周期。臨床癥狀每月觀察記錄1 次；同時，檢測骨轉換標志物和骨密度以監(jiān)測病情變化。3.有效性評價對于改善臨床癥狀有效的藥物，應該是在改善癥狀的同時，骨質疏松病情（骨轉換標志物、骨密度等變化）不出現加重。在評價中藥新藥的有效性時，

21、應詳細分析主要療效指標（臨床癥狀）與其他觀察指標變化（骨轉換標志物、骨密度等）的內在邏輯關系，并作出充分的解釋與討論。以臨床常見癥狀積分值變化率為主要療效指標，根據骨質疏松癥的病理變化，對腰背疼痛的誘發(fā)或加重因素進行更為細致的觀察，如靜息痛、活動痛、翻身痛、負重痛等，判定標準見附錄（三）。還可根據藥物和證候特點增加相關癥狀進行觀察。針對臨床癥狀和中醫(yī)證候要素積分值的變化，根據減分率界值， 采用二分法進行療效判定和評價，建議與疾病病理變化密切相關的臨床癥狀減分率界值定義為不低于90%。 中醫(yī)證候要素積分值減分率界值定義為不低于75%。臨床癥狀及中醫(yī)證候的評價建議采用研究者評價和患者評價相結合等方

22、式（如患者日記卡），保證評價的客觀性。同時， 選擇適當的觀測時點檢測骨轉換標志物和骨密度，以監(jiān)測骨質疏松癥的病情變化。骨轉換標志物檢測與評價、骨密度的療效評價，以及跌倒發(fā)生率、 下肢肌肉力量、身體平衡能力等指標觀察與定位于降低骨折發(fā)生率的要求一致。三、參考文獻. 中藥新藥臨床研究指導原則（試行），中國醫(yī)藥科技出版社，2002 年 . 中華醫(yī)學會骨質疏松和骨礦鹽疾病分會. 原發(fā)性骨質疏松癥診治指南。中華骨質疏松和骨礦鹽疾病雜志，2011， 4（1）： 2 17.治療原發(fā)性骨質疏松癥藥品評價的指導原則（歐洲藥品管理局， 2007） .預防和治療絕經后骨質疏松癥藥物研究指導原則（美國食品藥品監(jiān)督管理

23、局，1994） . .用于原發(fā)性骨質疏松癥的傳統(tǒng)醫(yī)學臨床實踐指南（世界衛(wèi)生組織西太區(qū)，2007） .Bonnick SL, Johnston CC, Jr., Kleerekoper M, Lindsay R, Miller P, Sherwood L, Siris E. 2001. Important of precision in bone density measurements. J Clin Densitom 4: 105-110.7.Gluer CC, Blake G, Lu Y, Blunt BA, Jergas M, Genant HK.1995 Accurate assess

24、ment of precision errors: how to measure the reproducibility of bone densitometry techniques. Osteoporosis Int 5: 262-270.四、附錄（一）證候診斷標準在證候診斷時，腰背疼痛為必備癥狀，同時兼有其他癥狀2項、舌脈支持者即可診斷。. 腎陽虧虛證：腰背冷痛，酸軟乏力，甚則駝背彎腰，活動受限，畏寒喜暖，遇冷加重，尤以下肢為甚，小便頻多，或大便久泄不止，或浮腫，腰以下為甚，按之凹陷不起，舌淡，苔白，脈沉細或沉弦。.肝腎陰虛證：腰膝酸痛，膝軟無力，下肢抽筋，駝背彎腰，患部痿軟微熱，形體消

25、瘦，眩暈耳鳴，或五心煩熱，失眠多夢，男子遺精，女子經少經絕，舌紅少津，少苔，脈沉細數。.脾腎兩虛證：腰髖冷痛，腰膝酸軟，甚則彎腰駝背，畏寒喜暖，面色蒼白，或五更泄瀉，或下利清谷，或小便不利，面浮肢腫，甚則腹脹如鼓，舌淡胖，苔白滑，脈沉弱或沉遲。.血瘀氣滯證：骨節(jié)疼痛，痛有定處，痛處拒按，筋肉攣縮，骨折， 多有外傷或久病史，舌質紫暗，有瘀點或瘀斑，脈澀或弦。（二）骨密度儀精確性誤差測量規(guī)范精確性評估應成為規(guī)范化臨床工作必不可少的一部分。精確性評估并不僅僅是為了研究的精確性，而且對患者臨床診斷也有著潛在的好處。測量時具備良好的精確性對于監(jiān)測骨密度臨床有意義的改變是非常必要的。國際骨密度測量學會（I

26、SCD）已經在其官方網站（ HYPERLINK ）發(fā)布了一個免費自動計算工具，利用它可以計算精確性誤差及LSC（最小有意義變化值）。每個檢測中心應該有自己的精確性誤差或LSC， 廠家提供的精確性誤差僅供參考。對于多個技術員的檢測中心，應使用所有技術員平均精確度。這些技術員的精確度必須在事先確定的精確度范圍內。每個技術員應選擇具有臨床人群代表性的患者進行精確性評價。每個技術員應在接受基本技能培訓和測量100 人次后進行一次檢測精確性評估。 如果系統(tǒng)更新或技術員水平顯著提高后，應該再次進行檢測精確性評估。精確性評估方法：15 個病人測量3 次，或 30 個病人測量2次。每次掃描需重新擺位。計算每個受檢者平均值、標準差和變異系數（15 位受檢者，每人3 次，共 15 組數據；30 位受檢者，每人 2 次， 共 30 組數據） 。 計算全組均數平方和平方根RMS（ RootMean sqnare） 的標準差 （ SD） 。 計算 95%置信限的LSC（ LSC=2.77n精確性誤差）。對每個技術員可接受的最小精確性誤差為：腰椎1.9%（LSC=5.3%）， 全髖 1.8%（LSC=5.0%）， 股骨頸2.5%（LSC=6.9%）。如果技術員的精確性不能滿足上述最低標準，應該接受再培訓