初級藥師專業(yè)知識全講義

1、第五單元 膽堿受體激動藥和作用于膽堿酯酶藥一、膽堿受體激動藥膽堿受體激動藥是一類選擇性地與膽堿受體結(jié)合，激動膽堿受體，產(chǎn)生與遞質(zhì)乙酰膽堿相似作用的藥物。按其對膽堿受體亞型選擇性的不同，又分為三類：M、N 膽堿受體激動藥；M 膽堿受體激動藥；N 膽堿受體激動藥。（一）M、N 膽堿受體激動藥乙酰膽堿為膽堿能神經(jīng)末梢的遞質(zhì)。在水溶液中極不穩(wěn)定，作用過于廣泛，引起較多毒副作用，故無臨床意義。目前僅作為實(shí)驗(yàn)研究的工具藥。【藥理作用】Ach 可直接激動 M 受體和 N 受體，產(chǎn)生 M 和 N 樣作用。（二）M 膽堿受體激動藥堿（匹羅卡品）【藥理作用】直接激動 M 膽堿受體，產(chǎn)生 M 樣作用，對眼和腺體的選

2、擇性作用最明顯。滴眼后易透過角膜，0.5h 達(dá)，維持?jǐn)?shù)小時(shí)甚至一天。1.眼（1）縮瞳；降低眼壓；調(diào)節(jié)痙攣。2.腺體 使腺體增加，其中汗腺和唾液腺最為顯著。3.平滑肌 激動消化道平滑肌 M 受體后可增加其收縮力和張力，大劑量可致痙攣。激動呼吸道平滑肌M 受體，可引起氣管或支氣管收縮。【臨床應(yīng)用】全身用藥不良反應(yīng)較多，除作為阿托品類抗膽堿藥的解用于眼科。青光眼虹膜炎與擴(kuò)瞳藥交替應(yīng)用，可防止虹膜與晶狀體粘連。外，一般不作全身給藥，?！静涣挤磻?yīng)和】全身給藥或滴眼吸收入血后可引起汗腺、流涎、哮喘、視力模糊、頭痛等，阿托品可拮抗之。滴眼時(shí)應(yīng)（三）N 膽堿受體激動藥內(nèi)眥，避免藥液經(jīng)鼻淚管流入鼻腔吸收而產(chǎn)生副

3、作用。是煙葉的主要成分之一，為無色、揮發(fā)油樣液體。小劑量激動神經(jīng)節(jié)，大劑量阻斷。還能通理學(xué)意義，過血-腦脊液屏障進(jìn)入中樞，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)產(chǎn)生激動作用。無臨床應(yīng)用價(jià)值。的作用廣泛而復(fù)雜，僅二、作用于膽堿酯酶藥（一）易逆性抗膽堿酯酶藥1.新斯的明 為人工的二甲氨基甲酸酯類化合物?！咀饔脵C(jī)制】新斯的明分子中的季銨陽離子通過靜電引力與膽堿酯酶的陰離子部位結(jié)合，分子中的羰基碳與酶酯解部位絲氨酸的羥基形成共價(jià)鍵結(jié)合，生成膽堿酯酶新斯的明復(fù)合物。此復(fù)合物進(jìn)一步裂解成3-羥基苯胺和二甲胺基甲?；憠A酯酶。后者水解速度較慢，膽堿酯酶較長時(shí)間受抑制，造成內(nèi)源性乙酰膽堿大量積聚而產(chǎn)生明顯的乙酰膽堿的生物學(xué)效應(yīng)。因

4、此，新斯的明的作用時(shí)間較長。二甲胺基甲?；憠A酯酶經(jīng)水解后脫掉二甲胺乙?；?，并使膽堿酯酶活性得以恢復(fù)。【藥理作用】新斯的明可逆性地抑制膽堿酯酶活性，減少乙酰膽堿的滅活而乙酰膽堿的 M、N樣作用。對心、腺體、眼和支氣管平滑肌的作用較弱，對胃腸道和平滑肌的興奮作用較強(qiáng)，能促進(jìn)胃、小腸和大腸的蠕動。對骨骼肌的興奮作用最強(qiáng)，這一作用除了與其抑制膽堿酯酶作用有關(guān)，還與其促進(jìn)運(yùn)動神經(jīng)末梢N2 受體有關(guān)?！九R床應(yīng)用】乙酰膽堿以及直接興奮重癥肌無力；手術(shù)后腹氣漲和尿潴留；陣發(fā)性室上性心動過速；（4）肌松藥過量的：用于非去極化型骨骼肌松弛藥如筒箭毒堿過量。的。注意不能用于去極化型骨骼肌松弛藥的、腹痛、腹瀉，甚至

5、“膽堿能危象”?？诜^【不良反應(yīng)】治療量不良反應(yīng)較輕。過量可產(chǎn)生量時(shí)應(yīng)洗胃，及早維持呼吸功能。為迅速控制膽堿癥狀，應(yīng)立即靜脈注射阿托品，必要時(shí)可重復(fù)肌內(nèi)注射阿托品，直至癥狀緩解。禁用于機(jī)械性腸梗阻，梗塞和支氣管哮喘患者。2.毒扁豆堿又名依色林（eserine）。毒扁豆堿脂溶性高，口服、注射和黏膜給藥均易吸收，也易透過血-腦脊液屏障進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，小劑量引起中樞興奮，大劑量抑制，量引起呼吸麻痹，甚至。主要局部應(yīng)用治療青光眼。其作用較縮而引起頭痛、眼痛和視物模糊等作用。堿強(qiáng)而持久，但刺激性也較堿強(qiáng)。因睫狀肌收（二）難逆性抗膽堿酯酶藥有機(jī)磷酸酯類有機(jī)磷酸酯類是一類人工的具有持久作用的難逆性抗膽堿酯

6、酶藥，對人畜和昆蟲產(chǎn)生毒性反應(yīng)，用作農(nóng)業(yè)或環(huán)境衛(wèi)生殺蟲劑及軍事化學(xué)毒劑?！倔w內(nèi)過程】有機(jī)磷酸酯類藥物脂溶性高，可由胃腸道和呼吸道黏膜吸收，甚至可透過皮膚吸收而引起。多數(shù)有機(jī)磷酸酯類在高溫環(huán)境中容易揮發(fā)，所以在農(nóng)業(yè)生產(chǎn)過程中多數(shù)患者是經(jīng)皮膚和呼吸道黏膜吸收而。吸收后 612h 血中濃度達(dá)屏障。，并分布全身許多，肝中含量最高，也可透過血-腦脊液【急性機(jī)制】有機(jī)磷酸酯類進(jìn)入機(jī)體后，其含磷基團(tuán)中親電性的磷與膽堿酶酯解部位絲氨酸羥基中的親核性氧進(jìn)行共價(jià)鍵結(jié)合，生成磷?；憠A酯酶復(fù)合物。該復(fù)合物結(jié)合牢固而持久，不易水解，膽堿酯酶活性難以恢復(fù)，從而導(dǎo)致乙酰膽堿在突觸間隙內(nèi)大量積聚，產(chǎn)生一系列癥狀。早期用膽堿

7、酯酶復(fù)活藥可部分恢復(fù)膽堿酯酶的活性，若搶救不當(dāng)或時(shí)間過長，磷酰化膽堿酯酶磷?；鶊F(tuán)的一個(gè)烷基或一個(gè)烷氧基斷裂，生成更加穩(wěn)定的單烷基或單烷氧基磷酰化膽堿酯酶，此過程稱為老化。膽堿酯酶一旦老化，再用膽堿酯酶藥也難以奏效，必須待新生的膽堿酯酶出現(xiàn)才能水解乙酰膽堿，此過程需要 530 天。因此一旦，必須迅速搶救并盡早使用膽堿酯酶藥?！炯毙园Y狀】急性有機(jī)磷酸酯類癥狀表現(xiàn)多樣，臨床表現(xiàn)有 M 樣癥狀、N 樣癥狀及中樞癥狀等面。輕度以 M 樣癥狀為主，中度表現(xiàn)為 M 樣和 N 樣癥狀，重度除 M 和 N 樣癥狀外，可發(fā)生在 5 分鐘至 24 小時(shí)內(nèi)，取決于攝入體內(nèi)的毒物種類、劑量、還出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。急性

8、途徑及其他等，嚴(yán)重者最后因循環(huán)衰竭和呼吸中樞麻痹而。表現(xiàn)為支氣管痙攣、肺水腫、呼吸以及循環(huán)衰竭?！痉乐巍?.預(yù)防 對生產(chǎn)和使用有機(jī)磷酸酯類的應(yīng)采取必要的防護(hù)措施，以減少從呼吸道吸入，同時(shí)嚴(yán)格加強(qiáng)管理及安全知識教育，防止接觸性吸收及誤服大量有機(jī)磷酸酯類而引起的急性。2.急性的治療（1）清除毒物避免繼續(xù)吸收。（2）對癥治療減輕復(fù)地注射阿托品以緩解癥狀：除一般對癥治療如吸氧、人工呼吸、補(bǔ)液等處理外，須及早、足量、反癥狀。對 N2 受體樣作用如肌肉震顫及呼吸肌麻痹無效，需盡早合用膽堿酯酶復(fù)活藥。3.慢性多發(fā)生于長期生產(chǎn)和使用的工人或農(nóng)民，應(yīng)加強(qiáng)勞動保護(hù)，防止接觸性吸入等預(yù)防措要進(jìn)行定期測定血中膽堿酯酶

9、活性，當(dāng)該酶下降達(dá)正常值 50%以下施。對長期接觸有機(jī)磷酸酯的時(shí)，應(yīng)脫離相關(guān)工作崗位，避免接觸，防止繼續(xù)。（三）膽堿酯酶藥膽堿酯酶藥在化學(xué)結(jié)構(gòu)上屬于肟類（=NOH）化合物，結(jié)構(gòu)中含有兩個(gè)不同的功能基團(tuán)：肟基和季銨基。當(dāng)肟類化合物（氯磷定和碘解磷定）進(jìn)入機(jī)體后，其帶正電荷的季銨陽離子能與磷酰化膽堿酯酶的陰離子部位以靜電引力相結(jié)合，而其肟基部位與磷?；憠A酯酶的磷酰基團(tuán)的磷原子進(jìn)行共價(jià)鍵結(jié)合，形成肟類（碘解磷定或氯磷定）磷?；憠A酯酶復(fù)合物。后者再經(jīng)裂解，生成磷?；款悘?fù)合物，并使膽堿酯酶游離出來而恢復(fù)其水解乙酰膽堿的活性。但對已經(jīng)老化的酶，解毒效果較差。故在有機(jī)磷酸酯類中毒時(shí)，應(yīng)及早使用膽堿酯酶

10、劑。另一方面膽堿酯酶劑也能與體內(nèi)游離的有機(jī)磷酸酯類直接結(jié)合，形成無毒的磷?；?，然后由尿排出，從而有機(jī)磷酸酯類繼續(xù)與膽堿酯酶結(jié)合，避免繼續(xù)發(fā)展。碘解磷定（碘化醛肟吡胺，）?！九R床應(yīng)用】靜脈注射碘解磷定可在幾分鐘內(nèi)迅速消除所致的肌束顫動，但對 M 樣癥狀作用較弱。碘解磷定不易透過血-腦脊液屏障，解除中樞癥狀作用不明顯，但對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的有一定改善作用，可使患者迅速蘇醒，停止。由于碘解磷定對 M 樣癥狀無直接對抗作用，因此，必須合用阿托品，以便及時(shí)控制癥狀。碘解磷定用于治療內(nèi)吸磷、馬拉和對療效較好，百蟲、療效較差.對樂果無效。已經(jīng)老化的膽堿酯酶幾乎無作用，故早期應(yīng)用療效較佳。【不良反應(yīng)】較少見。但靜脈注射速度過快可引起輕度乏力、視覺模糊、復(fù)視、眩暈、頭痛、和心動過速等。劑量過大時(shí)，碘解磷定本身也能抑制膽堿酯酶，