糖尿病病理生理學

1、關于糖尿病病理生理學第一張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月Clinical Example 患者，女，21歲，3個月前自感疲乏無力并常覺饑餓和口渴，尿量明顯增多，2周來上述情況不斷加重。食量較前大增，但一周來體重卻減輕約7公斤。 化驗：血：FGP 22mmol/L，碳酸氫鹽19mmol/L, pH 7.29，總膽固醇179mg/dl，甘油三酯115 mg/dl，HDL 45mg/dl，LDL 110mg/dl，T3和T4正常。尿：葡萄糖（+），酮體（+），尿常規(guī)（-）。第二張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月1. 該病人血糖水平是否正常？2. 該病人可能患什么疾病？3. 該病人有

2、無酸堿平衡紊亂？Questions第三張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月概 述Introduction第四張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月血 糖 代 謝食物中糖肝糖原肌糖原甘油脂肪酸氨基酸食物中的脂肪 蛋白質(zhì)血 糖CO2+H2O+大量能量乳酸+極少量能量脂肪、氨基酸尿中排出消化吸收分解糖異生分解8.9mmol/L合成肝糖原肌糖原第五張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月影響血糖的因素胰高血糖素糖皮質(zhì)激素 生長激素 甲狀腺素迷走神經(jīng)交感神經(jīng) 胰島素第六張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月（Fasting Plasma Glucose, FPG)mg/dl0.0555=

3、mmol/Lmmol/L 18.02 = mg/dl單位換算：空 腹 血 糖正常值: 3.9-6.1 mmol/L（80-110 mg/dl）第七張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月高血糖： FPG 6.1 mmol/L（110 mg/dl）低血糖： FPG 3.9 mmol/L（80 mg/dl）腎糖閾：血漿葡萄糖 8.8-10 mmol/L （160-180mg/dl）糖 尿：血漿葡萄糖腎糖閾第八張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月尿糖與血糖的關系血糖8.9-10.0mmol/L 尿糖 10.0-11.1mmol/L 11.1-13.9mmol/L 13.9-16.7mmol/

4、L 16.7-19.4mmol/L 19.4mmol/L 第九張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月（1）血糖迅速升高的時候，往往尿糖陰性。也就是檢測不出尿糖。（2）血糖保持在很高的狀態(tài)，不再繼續(xù)升高，尿糖可能呈現(xiàn)嚴重陽性。（3）血糖升高開始逐漸緩解，尿糖呈陽性。 第十張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月糖尿病的概念 (Definition) 因胰島素分泌絕對不足和(或)胰島素生物學效應降低引起的以碳水化合物、蛋白質(zhì)、脂肪代謝紊亂為特征的綜合征。慢性高血糖為其典型表現(xiàn)。 第十一張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月腎性糖尿：腎糖閾降低者，在血糖沒有達到糖尿病程度時即出現(xiàn)尿糖，則為

5、腎性尿糖。腎性糖尿的特點是有尿糖而不伴高血糖，無論在空腹或飯后任何一次尿標本均會有糖。 妊娠第十二張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月糖尿病的診斷標準隨機血糖11.1mmol/L（200 mg/dl） 或FPG7 mmol/L（126 mg/dl） 或OGTT2小時血糖11.1 mmol/L（200 mg/dl）+癥狀第十三張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月胰島素的合成 由胰腺分泌。胰島素合成的控制基因在B細胞的細胞核的第11對染色體短臂上，胰島B細胞中儲備胰島素約200U，每天分泌約40U。空腹時，血漿胰島素濃度是515U/mL。進餐后血漿胰島素水平可增加510倍。 第十四張，

6、PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月胰島細胞胰島B細胞胰島素，60%80% 胰島A細胞胰高血糖素，24%40% 胰島D細胞生長抑素，6%15% 胰島PP細胞胰多肽第十五張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月DNA向mRNA轉(zhuǎn)錄B細胞細胞核細胞漿內(nèi)質(zhì)網(wǎng)mRNA翻譯成前胰島素原（105aa）胰島素原（86aa）蛋白水解酶高爾基體C肽蛋白水解酶胰島素分泌B細胞外無作用入血5%生物活性第十六張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月胰島素的滅活胰島素半衰期為515分鐘。在肝臟，先將胰島素分子中的二硫鍵還原，產(chǎn)生游離的AB鏈，再在胰島素酶作用下水解成為氨基酸而滅活。第十七張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作

7、于2022年6月胰島素的生理作用胰島素是機體內(nèi)唯一降低血糖的激素，也是唯一同時促進糖原、脂肪、蛋白質(zhì)合成的激素。作用機理屬于受體酪氨酸激酶機制。第十八張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月1.調(diào)節(jié)糖代謝（）促進肌肉、脂肪組織等處的靶細胞細胞膜載體將血液中的葡萄糖轉(zhuǎn)運入細胞。 （）通過共價修飾增強磷酸二酯酶活性、降低cAMP水平、升高cGMP濃度，從而使糖原合成酶活性增加、磷酸化酶活性降低，加速糖原合成、抑制糖原分解。 第十九張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月ATP腺苷酸環(huán)化酶（AC）Gs蛋白胞體信號分子PPi外界刺激cAMP（第二信使）磷酸二酯酶（PDE）5-AMPPKA靶細胞蛋白

8、質(zhì)磷酸化受體第二十張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月ATP腺苷酸環(huán)化酶（AC）Gs蛋白胞體信號分子PPi外界刺激（胰高血糖素、腎上腺素）cAMPPKA靶細胞蛋白質(zhì)磷酸化受體糖原合成酶a糖原合成酶b磷酸化 磷酸化酶激酶（-）磷酸化 磷酸化酶激酶（+）磷酸化 糖原P化酶b糖原P化酶a糖原P化抑制糖原合成促進糖原分解(-)第二十一張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月（）通過激活丙酮酸脫氫酶磷酸酶而使丙酮酸脫氫酶激活，加速丙酮酸氧化為乙酰輔酶A，加快糖的有氧氧化。 （）通過抑制PEP羧激酶的合成以及減少糖異生的原料，抑制糖異生。 （）抑制脂肪組織內(nèi)的激素敏感性脂肪酶，減緩脂肪動員，使組織

9、利用葡萄糖增加。第二十二張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月第二十三張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月第二十四張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月甘油三酯甘油二酯甘油一酯甘油甘油一酯酶甘油二酯酶激素敏感脂肪酶FFAFFAFFA第二十五張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月2.調(diào)節(jié)脂肪代謝（1）促進脂肪的合成與貯存，使血中游離脂肪酸減少； （2）抑制脂肪的分解氧化。缺乏：血脂升高-動脈硬化及心腦血管嚴重疾患；酮體增多-酮癥酸中毒。第二十六張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月3.調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)代謝（1）促進細胞對氨基酸的攝取和蛋白質(zhì)的合成；（2）抑制蛋白質(zhì)的分解，因而有利

10、于生長。腺垂體生長激素的促蛋白質(zhì)合成作用，必須有胰島素的存在才能表現(xiàn)出來。第二十七張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月4.其他（1）可促進鉀離子和鎂離子穿過細胞膜進入細胞內(nèi)；（2）可促進脫氧核糖核酸(DNA)、核糖核酸(RNA)及三磷酸腺苷(ATP)的合成。 第二十八張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月第一節(jié)分類與病因(Classification & Causes )第二十九張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月1型糖尿病(Type 1 diabetes)免疫介導型（Immune-mediated)特發(fā)型 (Idiopathic)2型糖尿病(Type 2 diabetes)顯

11、著胰島素抵抗伴相對胰島素不足顯著胰島素分泌不足伴胰島素抵抗 其他特殊類型糖尿病(Other specific types of diabetes)胰腺外分泌疾病、青年人中的成年人發(fā)病型糖尿病、藥物和化學物質(zhì)誘導、內(nèi)分泌疾病、胰島素作用遺傳缺陷、感染、不常見的免疫介導、其他與糖尿病相關的遺傳綜合征8個亞型妊娠期糖尿病(Gestational diabetes)病因不明糖尿病合并妊娠第三十張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月1型糖尿病2型糖尿病發(fā)病年齡通常 40歲發(fā)病率0.2%0.3%5%體重很少肥胖肥胖（80%）發(fā)病與癥狀發(fā)病急,癥狀明顯發(fā)病緩,癥狀不明顯酮癥常見罕見并發(fā)癥常見常見胰島素治

12、療必須通常不必第三十一張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月第二節(jié)發(fā)病機制(Pathogenesis) 第三十二張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月一、1型糖尿病(Type 1 Diabetes)第三十三張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月(一)第1期-遺傳易感性 人白細胞抗原相關基因（HLA） 免疫球蛋白基因 T細胞受體基因等第三十四張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月 易感基因1HLA相關基因 (genes association with HLA) DR3和DR4 基因 DQ 基因TNF-、TNF-和HSP2第6對染色體上的其他基因 (other genes on

13、chromosome 6) 第三十五張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月3. 免疫球蛋白基因(immunoglobulin genes) Km(輕鏈)和Gm(重鏈) HLA 基因4. T細胞受體基因(T-cell receptor genes) TCR T淋巴細胞 自身免疫反應 糖尿病 5. 其他基因標志物(other genetic markers) 第三十六張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月1. 病毒(viruses)機制：對胰島細胞的直接毒性作用損傷胰島組織后誘發(fā)自身免疫反應，進一步損傷胰島組織2.酪蛋白A1：用較高熱量的配方奶粉喂養(yǎng)嬰兒，胰島素分泌升高和B細胞抗原遞呈作用

14、增加腦心肌炎病毒、柯薩奇病毒B、腮腺炎病毒、風疹病毒、巨細胞病毒等(二)第2期啟動自身免疫反應第三十七張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月（三）第3期免疫學異常自身抗體(autoantibodies) 抗胰島細胞抗體 (ICA) 胰島素自身抗體(IAA) 谷氨酸脫羧酶抗體(GAD65) 酪氨酸磷酸酶抗體( IA-2和IA-2)第三十八張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月（四）第4期進行性胰島B細胞功能喪失長短差異較大胰島素分泌第1相降低B細胞數(shù)量減少胰島分泌功能下降血糖逐漸升高第三十九張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月（五）第5期臨床糖尿病明顯高血糖，出現(xiàn)典型癥狀。B細胞嚴

15、重受損。（六）第6期T1DM發(fā)病數(shù)年，B細胞完全破壞，胰島素水平極低，臨床表現(xiàn)明顯。第四十張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月HLA-linked genes and other genetic lociGenetic PredispositionEnvironment insult Molecular mimicryAND / ORDamage to beta cellsAgainst normal beta cellsAND / ORaltered beta cellsAutoimmune responseBeta-cell destructionType 1 Diabetes第四十

16、一張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月二、2型糖尿病(Type 2 Diabetes)第四十二張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月胰島壞死基因 (葡萄糖激酶基因、腺苷脫氨酶基因、葡萄糖轉(zhuǎn)移子-2基因) 胰島素抵抗基因 (胰島素受體基因、胰島素受體底物基因、PI3激酶基因)1.遺傳(一) 遺傳與環(huán)境因素(Genetic and Environmental Factors)第四十三張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月老齡化營養(yǎng)中心性肥胖缺乏鍛煉子宮內(nèi)環(huán)境胎兒體重不足應激化學物質(zhì) 2.環(huán)境第四十四張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月 胰島素抵抗(insulin resista

17、nce，IR)是指機體對一定量胰島素的生物學反應低于預計正常水平的現(xiàn)象。(二)胰島素抵抗和B細胞功能缺陷第四十五張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月 受體前障礙:基因突變、內(nèi)源性或外源性Ins抗體形成、胰島素受體抗體存在、Ins降解加速、Ins拮抗激素過多等 受體障礙: （1）受體功能缺陷 合成數(shù)量、降解加速、親和力下降、再利用障礙、受體向細胞膜插入過程異常 （2）受體結構異常 基因發(fā)生多種突變第四十六張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月 最常見，主要指Ins與受體結合后信號轉(zhuǎn)導至細胞內(nèi)引起的一系列代謝障礙過程，主要有:葡萄糖載體(Glut)的異常;IRS一1基因突變;細胞內(nèi)葡萄糖

18、磷酸化障礙;腫瘤壞死因子(TNF一a)的過度表達;葡萄糖激酶(GCK)功能異常；線粒體氧化磷酸化(OXPHOS)障礙；游離脂肪酸(FFA)的作用等等。受體后障礙: 第四十七張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月胰島素及其受體正常人糖尿病人第四十八張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月B細胞功能缺陷胰島素分泌特點 正常人靜脈注射G后，胰島素分泌呈雙峰。 第一相：頭10min，而后迅速下降。 第二相高峰：隨后的90min分泌持續(xù)增長，達平頂后維持一段時間。胰島素分泌異常 第一相缺失或減弱，第二相延遲并維持在較高濃度而不能回復到基線水平。第四十九張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月（三

19、）IGT和IFG糖耐量減低（IGT） 介于正常血糖與糖尿病之間的情況。與外周組織IR有關。空腹血糖調(diào)節(jié)受損（IFG） 指一類非糖尿病的空腹高血糖，其血糖濃度高于正常，但低于糖尿病的診斷值。與基礎胰島素分泌能力降低及肝對胰島素敏感性下降有關。第五十張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月（四）臨床糖尿病無明顯癥狀逐漸出現(xiàn)代謝紊亂癥狀群糖尿病并發(fā)癥表現(xiàn)血糖第五十一張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月Multiple genetic defectsGenetic PredispositionDamaged insulin secretionPrimary -cell defectType 2

20、 DiabetesEnvironment Obesity,stress,etc -cell exhaustionHyperglycemiaInadequate glucose utilizationInsulin resistance第五十二張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月1型糖尿病2型糖尿病遺傳學HLA關聯(lián)同卵雙生子發(fā)病共顯率 有30%50% 無35%80% 血循環(huán)胰島細胞抗體 有 無 與其他自身免疫病相關性 偶有 無 胰島素分泌嚴重不足中度缺乏到高胰島素血癥胰島素抵抗 偶有常見第五十三張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月第三節(jié) 對機體的影響(Effects on Human

21、 Body)第五十四張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月(Effects on Metabolism)一、對代謝的影響第五十五張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月(一) 代謝紊亂癥候群胰島素絕對或相對不足葡萄糖利用，肝糖原分解血糖滲透性利尿蛋白質(zhì)、脂肪分解 合成代償性攝食多食體重減輕多尿多飲第五十六張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月“三多一少”癥狀 多飲 多食 多尿 體重減輕第五十七張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月 (二) 糖尿病性酮癥酸中毒 ( Diabetic Ketoacidosis ) 胰島素極度缺乏脂肪動員和分解糖尿病性酮癥酸中毒脂肪酸氧化劇增產(chǎn)生大量酮

22、體：丙酮乙酰乙酸、-羥丁酸第五十八張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月糖尿病性酮癥酸中毒血 糖 血酮體滲透性利尿細胞外液血滲透壓嘔 吐CNS抑制昏 迷心輸出量血管張力代謝性酸中毒腎泌H+組織缺氧腎血流量G F R 葡萄糖排出第五十九張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月(三) 高滲性非酮癥糖尿病昏迷(Hyperosmotic Nonketotic Diabetic Coma) 胰島素，胰高血糖素血 糖 滲透性利尿腦 細 胞 脫 水腦萎縮、昏迷血漿滲透壓 攝水不足體液丟失過多第六十張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月糖尿病酮癥酸中毒 高滲性非酮癥糖尿病昏迷 病史 多見于青少年 較

23、多有糖尿病史常有感染、胰島素治療中斷等病史 多見于老年人常無糖尿病史常有感染、嘔吐、腹瀉等病史 起病 較快（數(shù)小時4天） 較慢（1天2周） 癥狀 厭食、惡心、嘔吐、口渴、多尿、昏睡、昏迷等 多尿、多飲、嗜睡、幻覺、震顫、抽搐、昏迷等 第六十一張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月糖尿病酮癥酸中毒 高滲性非酮癥糖尿病昏迷 體征皮膚失水干燥呼吸深快, 有酮味脈搏細速血壓下降 皮膚失水干燥呼吸加快脈搏細速血壓下降 化驗 尿糖陽性+尿酮體+血糖多為300600 mg/dl血酮體顯著增高血鈉降低或正常 pH降低血漿碳酸氫鈉濃度降低 血膠體滲透壓正?；蛏陨?尿糖陽性+尿酮體陰性或+血糖一般600 m

24、g/dl血酮體正?；蛏陨哐c正常或顯著升高 pH正常或降低血碳酸氫鈉正?；蚪档?血膠體滲透壓顯著升高 第六十二張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月二、對心血管系統(tǒng)的影響(Effects on Cardiovascular System) 第六十三張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月(一) 糖尿病血管病變(Diabetic Vascular Diseases) 微血管病變：糖尿病視網(wǎng)膜病，糖尿病腎病 大血管病變：動脈粥樣硬化 第六十四張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月微血管病變糖尿病腎病腎臟的微血管病變 腎小球硬化癥小動脈硬化腎動脈硬化腎小管間質(zhì)性病變間歇性蛋白尿高血壓水腫

25、尿毒癥第六十五張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月微血管病變糖尿病視網(wǎng)膜病變 簡稱“糖網(wǎng)”.糖尿病會引起視網(wǎng)膜血管失調(diào)。病癥的發(fā)生率隨著患糖尿病時間增加而提高。患有糖尿病十五年以上的病人中大約60%的病人眼部血管會受損，其中一部分有可能失明 (1)背景性視網(wǎng)膜病變 (2)增值性視網(wǎng)膜病變 (3)黃斑點水腫第六十六張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月大血管病變動脈粥樣硬化動脈粥樣硬化的某些易患因素(肥胖、高血壓、脂代謝異常)在糖尿病人群中發(fā)生率均高于相應的非糖尿病人群。胰島素、性激素、生長激素、兒茶酚胺等激素水平異常，高血糖，血管內(nèi)皮功能紊亂，血小板功能異常等亦直接或間接參與動脈粥樣

26、硬化的發(fā)生發(fā)展。第六十七張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月胰島素與動脈粥樣硬化內(nèi)源性高胰島素血癥促進脂質(zhì)合成、刺激動脈內(nèi)膜平滑肌細胞增殖胰島素不足減低脂質(zhì)清除、降低血管壁溶酶體脂肪酶系活性冠心病、缺血性或出血性腦血管病、腎動脈硬化、肢體動脈硬化等下肢疼痛、感覺異常、間歇性跛行、壞疽第六十八張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月(二) 糖尿病性心臟病(Diabetic Heart Diseases) 冠狀動脈疾病：心肌缺血，心肌梗死 心臟自主神經(jīng)病：心動過速 心肌?。撼溲孕乃?第六十九張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月三、糖尿病足外周血管病變微血管病變繼發(fā)感染外周神經(jīng)病變 肢端壞疽 第七十張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月 1周圍神經(jīng)病變(peripheral neuropathy) 肢端感覺異常（襪子手套感覺、觸覺溫