人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)在藥物制劑研究中的應(yīng)用

1、人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)在藥物制劑研究中的應(yīng)用蘇青許小紅吳敏高秀蓉鐘鈴【摘要】人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模擬人腦生物神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)處理信息的方式，是通過(guò)經(jīng)驗(yàn)而不是通過(guò)設(shè)計(jì)好的程序進(jìn)行學(xué)習(xí)、訓(xùn)練，這些構(gòu)成了人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)具有模式識(shí)別、預(yù)測(cè)、評(píng)價(jià)和優(yōu)化決策等能力的基矗本文就神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)近年來(lái)在藥劑學(xué)的處方設(shè)計(jì)及優(yōu)化、制備工藝及體內(nèi)體外相關(guān)性評(píng)價(jià)等方面的應(yīng)用做一綜述。【關(guān)鍵詞】人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)；藥物制劑Abstrat：Artifiialneuralnetrkssiulatingthepressfhuanbrainsnervesystestdealithinfratin,hihlearningandtrainingdateardingit

2、htheexperienetherthanthedesignedprgrae,isthebaseftheabilitythattheartifiialneuralnetrkuldbeusedfrpatterndistinguish,preditinandptiizatinet.Thispapertbrieflyrevieedtheappliatinfneuralnetrksinpharaeutialfields,suhasfrulatinptiizatin,preparatinparaetersptiizatinandinvitr-invivrrelatinevaluatin.Keyrds：a

3、rtifiialneuralnetrks;pharaeuti藥物制劑研究是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程，包括制劑處方，制劑制備工藝及制劑體內(nèi)體外評(píng)價(jià)等，其中任何一個(gè)方面都屬于多因素，多水平的復(fù)雜優(yōu)化問(wèn)題。例如處方設(shè)計(jì)過(guò)程中涉及不同質(zhì)量不同用量的各種敷料配比及壓力、溫度、水分等，這些因素直接影響劑型的安全性和有效性；制劑設(shè)備工藝涉及眾多紛繁復(fù)雜的工藝參數(shù)優(yōu)化，制劑體內(nèi)體外評(píng)價(jià)更是受生物系統(tǒng)的極端復(fù)雜性影響。過(guò)去人們通常依靠某一方面的專家來(lái)承擔(dān)相應(yīng)的工作，免不了受許多經(jīng)驗(yàn)化主觀因素的影響，效率較低，而基于人工智能的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)則很適于處理這類復(fù)雜的多變量非線性系統(tǒng)，并可通過(guò)網(wǎng)絡(luò)的預(yù)測(cè)能力實(shí)現(xiàn)多因素的同步優(yōu)化1-3。

4、1神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)理論人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(artifiialneuralnetrk)是一種由大量簡(jiǎn)單處理單元以某種方式相互連接而成，對(duì)連續(xù)的輸入做出狀態(tài)響應(yīng)的動(dòng)態(tài)信息處理系統(tǒng)。它模擬人腦生物神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)處理信息的方式，通過(guò)經(jīng)驗(yàn)而不是通過(guò)設(shè)計(jì)好的程序進(jìn)行學(xué)習(xí)、訓(xùn)練。因此，人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)具有人腦的某些重要特性，如聯(lián)想記憶、并行處理、自學(xué)習(xí)、自組織、自適應(yīng)和容錯(cuò)性等能力，這些構(gòu)成了人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)具有模式識(shí)別、預(yù)測(cè)評(píng)價(jià)和優(yōu)化決策等能力的基矗如圖1所示，這是含有一個(gè)隱含層的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)示意圖，其中空心圓圈表示神經(jīng)元，神經(jīng)元是神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（neuralnetrk）的基本單元，也稱為節(jié)點(diǎn)。每層中可以包含多個(gè)節(jié)點(diǎn)，多層節(jié)點(diǎn)之間按一定的

5、方式相互連接構(gòu)成神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的信息處理功能由神經(jīng)元的輸入和輸出、網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)、連接權(quán)的大?。ㄍ挥|聯(lián)系強(qiáng)度）以及神經(jīng)元的閾值所決定的。輸入層節(jié)點(diǎn)的輸入變量為自變量（樣本圖1神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)示意圖Fig.1Delineatinfstruturefartifiialneuralnetrks參數(shù)），輸出層節(jié)點(diǎn)的輸出變量為應(yīng)變量（目標(biāo)函數(shù)），當(dāng)多個(gè)輸入進(jìn)入神經(jīng)元后，其加權(quán)求和值超過(guò)神經(jīng)元的閾值后會(huì)形成輸出，通過(guò)連接權(quán)連接，傳遞到下一層神經(jīng)元，作為下一層神經(jīng)元的輸入值，這樣按網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)依次傳遞。根據(jù)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的計(jì)算原理，每一神經(jīng)元的輸入值將更新變化，最后到達(dá)輸出層。將輸出值與樣本的期望輸出值進(jìn)行比較

6、，計(jì)算出誤差，按學(xué)習(xí)規(guī)律將誤差反向傳播到前一層神經(jīng)元，調(diào)整連接權(quán)大小，重新計(jì)算，再輸出。如此反復(fù)，直到訓(xùn)練集樣本輸出誤差和達(dá)到期望值。至此得到固定的連接權(quán)值，就達(dá)到對(duì)未知樣本進(jìn)行預(yù)測(cè)和分析。其中網(wǎng)絡(luò)的信息主要儲(chǔ)存在連接權(quán)中。根據(jù)神經(jīng)元之間的相互結(jié)合關(guān)系和作用方式，神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型可以分為很多種，其中反向傳播神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(bak-prpagatinneuralnetrk)即BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)是目前藥劑領(lǐng)域中應(yīng)用最廣泛、計(jì)算能力最強(qiáng)的人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型之一。由于這種網(wǎng)絡(luò)的權(quán)值和閾值調(diào)整采用了反向傳播的學(xué)習(xí)算法，解決了感知器所不能解決的問(wèn)題，可以實(shí)現(xiàn)從輸入到輸出的任意非線性映射。在確定了網(wǎng)絡(luò)的結(jié)構(gòu)后，利用輸入樣本集

7、對(duì)其進(jìn)行訓(xùn)練，即對(duì)網(wǎng)絡(luò)的權(quán)值和閾值進(jìn)行學(xué)習(xí)和調(diào)整。經(jīng)過(guò)訓(xùn)練的BP網(wǎng)絡(luò)，對(duì)于不是樣本集中的輸入樣本也能給出合適的輸出，利用這種方式可以使用該網(wǎng)絡(luò)對(duì)未知樣本進(jìn)行預(yù)測(cè)。2人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)在藥劑中的應(yīng)用2.1藥物制劑處方設(shè)計(jì)及優(yōu)化制劑處方設(shè)計(jì)及優(yōu)化是目前神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)在藥物制劑中應(yīng)用最多6-11，也是比較有發(fā)展前景的方向之一,尤其是應(yīng)用于緩控釋制劑的處方優(yōu)化和設(shè)計(jì)中。梁文權(quán)12等將人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)應(yīng)用于優(yōu)化HP緩釋片處方。以藥物的溶解度、含藥量、HP的量、HP的固有黏度、輔料的量、黏合劑的濃度、溶出儀的轉(zhuǎn)速為神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的輸入，藥物的累計(jì)釋放量作為輸出，采用BP網(wǎng)絡(luò)對(duì)52個(gè)樣本進(jìn)行訓(xùn)練，建立BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型。然后與優(yōu)化

8、算法相結(jié)合實(shí)現(xiàn)對(duì)乙酰氨基酚、甲氧芐氨嘧啶、米諾地爾、氧氟沙星等模型藥物在不同的含藥量、不同轉(zhuǎn)速條件下的處方進(jìn)行優(yōu)化。試驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)利用神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)預(yù)測(cè)藥物的釋放、訓(xùn)練處方和測(cè)試處方的實(shí)測(cè)值和預(yù)測(cè)值能很好吻合，得到的4個(gè)優(yōu)化處方的釋放值均和目標(biāo)值很接近。魏曉紅13等選取9種藥物作為模型藥物，按HP：糊精=5-0.21配比制成不同釋放度的緩釋片，測(cè)定各個(gè)處方的釋放度，以每個(gè)藥物的溶解度和處方中HP糊精的配比值作為網(wǎng)絡(luò)的輸入，以釋放度測(cè)量中每個(gè)給定取樣時(shí)間點(diǎn)藥物的累積釋放量作為輸出變量，得到含一個(gè)隱含層，迭代次數(shù)為25次的BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，通過(guò)優(yōu)化，成功擬定了4個(gè)制劑處方，按此處方制備的緩釋片的實(shí)測(cè)釋放值與神

9、經(jīng)網(wǎng)絡(luò)預(yù)測(cè)值相符。根據(jù)此法，可以從藥物的溶解度設(shè)計(jì)符合一定釋放度要求的緩釋制劑處方。駱快燕14等用干壓包衣技術(shù)制備卡托普利延時(shí)起效延緩片時(shí)，用人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)預(yù)測(cè)釋藥時(shí)滯。運(yùn)用一個(gè)3層BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，以釋放度作為輸入層神經(jīng)元，以對(duì)應(yīng)時(shí)間點(diǎn)作為輸出層神經(jīng)元，得到一個(gè)含8個(gè)隱含層神經(jīng)元的BP網(wǎng)絡(luò)，其中變換函數(shù)為雙曲正切函數(shù)，學(xué)習(xí)規(guī)則為歸一化累積Delta規(guī)則，目標(biāo)誤差為0.001，學(xué)習(xí)速率為0.01。神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)預(yù)測(cè)釋藥時(shí)滯結(jié)果為后面用SAS進(jìn)行多元線性回歸提供了可靠的數(shù)據(jù)，使預(yù)測(cè)優(yōu)化處方很快達(dá)到設(shè)計(jì)要求。吳濤等15在硫酸沙丁胺醇滲透泵控釋片的處方篩選中采用反應(yīng)曲面法和人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)法優(yōu)化法。選擇包衣液中PE

10、G1500含量與包衣膜的厚度為網(wǎng)絡(luò)的輸入因素，以各個(gè)處方18小時(shí)的積累釋放度對(duì)實(shí)踐的相關(guān)系數(shù)和各處方8小時(shí)的累積釋放度為輸出因素，在36個(gè)實(shí)驗(yàn)處方中隨機(jī)抽取24個(gè)作為網(wǎng)絡(luò)的訓(xùn)練數(shù)據(jù)，其余作為網(wǎng)絡(luò)的測(cè)試數(shù)據(jù)檢測(cè)網(wǎng)絡(luò)預(yù)測(cè)性能，建立了含一個(gè)隱含層的BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)建立模型，最后根據(jù)預(yù)測(cè)結(jié)果實(shí)現(xiàn)處方優(yōu)化。比較結(jié)果證實(shí)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)方法較優(yōu)。2.2藥物制劑制備工藝方面的應(yīng)用藥物劑型的制備工藝過(guò)程中，存在著諸如溫度、壓力、粘度、流速等諸多影響因素，這些工藝參數(shù)與制劑質(zhì)量指標(biāo)之間往往存在很強(qiáng)的非線性和耦合性，很難用傳統(tǒng)的方法建立有效的質(zhì)量控制模型。基于人工智能的人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)具有辨識(shí)和逼近任意復(fù)雜非線性系統(tǒng)的能力，而且

11、具有一定的容錯(cuò)能力，可以同步優(yōu)化制備工藝中的多個(gè)工藝參數(shù)16。張宇飛等17收集某大型中藥企業(yè)滴丸制劑生產(chǎn)線的100多個(gè)生產(chǎn)批次，每個(gè)批次包含多個(gè)數(shù)據(jù)的樣本作為神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)訓(xùn)練集，設(shè)計(jì)了一個(gè)具有三個(gè)層的BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，輸入層的5個(gè)節(jié)點(diǎn)分別為化料溫度，化料時(shí)間，滴制溫度，滴制速度及冷凝溫度；輸出層的結(jié)點(diǎn)為滴丸成品率，建立了某滴丸制劑過(guò)程工藝參數(shù)與滴丸成品率之間的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)映射模型。然后利用遺傳算法對(duì)模型輸入?yún)?shù)空間進(jìn)行尋優(yōu)，搜索使滴丸成品率達(dá)到最優(yōu)時(shí)所對(duì)應(yīng)的工藝參數(shù)值。經(jīng)生產(chǎn)試制，利用優(yōu)化后的工藝參數(shù)值進(jìn)行生產(chǎn)，能使該制劑過(guò)程的成品率提高約2.6個(gè)百分點(diǎn)，表明利用神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)與遺傳算法對(duì)制劑過(guò)程進(jìn)行建模與優(yōu)化

12、是合理的，該項(xiàng)目屬于國(guó)家863高技術(shù)研究發(fā)展計(jì)劃項(xiàng)目。2.3藥物制劑體內(nèi)體外相關(guān)性評(píng)價(jià)的應(yīng)用建立體內(nèi)外相關(guān)性評(píng)價(jià)方法對(duì)藥物制劑研究非常重要。一個(gè)好的體內(nèi)外相關(guān)性模型應(yīng)能使預(yù)測(cè)值與實(shí)測(cè)值相互吻合，從而用體外的釋藥數(shù)據(jù)預(yù)測(cè)藥物的體內(nèi)過(guò)程，設(shè)計(jì)與已知制劑生物等效的制劑，或者制定藥物制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及指導(dǎo)臨床用藥。但是生物系統(tǒng)是極其復(fù)雜的，藥物在體內(nèi)的代謝過(guò)程也是相當(dāng)復(fù)雜的，使得判定藥物療效與生物學(xué)、藥物動(dòng)力學(xué)及藥物分布等各因素之間的關(guān)系非常困難18。人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)是模擬生物神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)外界系統(tǒng)的認(rèn)知過(guò)程，它給我們提供了一個(gè)很好的研究體內(nèi)外相關(guān)性的方法19-20。李凌冰21等采用人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)結(jié)合agner-

13、Nelsn法，研究氯氮平非pH依賴型緩釋片的體內(nèi)體外相關(guān)性。以處方中HP與琥珀酸的用量為神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)輸入變量，考慮到緩控釋制劑的特點(diǎn)，以2h的血藥濃度，12h的血藥濃度一時(shí)間曲線下面積AUl2，以及血藥濃度的峰值(ax數(shù)據(jù)為輸出,建立了氯氮平非pH依賴型緩釋制劑處方組成和血藥濃度之間的關(guān)系模型。以此為基礎(chǔ)，繪制輸出三個(gè)輸出變量的等高線圖譜，分別在3個(gè)等高線圖譜上標(biāo)記最佳變量所取值的范圍，將3個(gè)圖中的最佳區(qū)域結(jié)合在一起從而求得生物利用度最佳的處方。李凌冰等22應(yīng)用人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)研究紅霉素緩釋微囊的體內(nèi)外相關(guān)性。以明膠為囊材制備紅霉素緩釋膠囊，以體外釋放度的數(shù)據(jù)作為網(wǎng)絡(luò)輸入，血藥濃度數(shù)據(jù)作為網(wǎng)絡(luò)輸出，通過(guò)比較血藥濃度實(shí)測(cè)值與預(yù)測(cè)值的差異考察了網(wǎng)絡(luò)的可靠性，結(jié)果令人滿意。3結(jié)語(yǔ)人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)技術(shù)作為一種新方法新技術(shù)雖然已在藥劑研究領(lǐng)域取得了一定的進(jìn)展，但仍然有許多問(wèn)題需要進(jìn)一步的研究。例如神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)雖然可用于制劑制備工藝參數(shù)的優(yōu)化，但能否利用神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)實(shí)時(shí)監(jiān)控工藝過(guò)程以控制質(zhì)量還需要進(jìn)一步探討；人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)通常需要大量的數(shù)據(jù)訓(xùn)練網(wǎng)絡(luò)，但有時(shí)數(shù)據(jù)