風(fēng)濕科常用藥物講課

1、風(fēng)濕科慣用藥品第1頁風(fēng)濕科慣用藥品非甾類抗炎藥（NSAIDs）慢作用藥（改變病情藥、細(xì)胞毒藥，DMARDs ）糖皮質(zhì)激素慣用中成藥生物制劑核素治療疾病特異性藥：痛風(fēng)、骨關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松。第2頁非甾類抗炎藥（Nonsteroidal Anti-inflammatory Durgs, NSAIDs)第3頁作用：鎮(zhèn)痛、解熱、抗炎、抗凝第4頁作用機(jī)制第5頁慣用NSAIDs使用方法用量第6頁慣用NSAIDs使用方法用量第7頁NSAIDs不良反應(yīng)消化系統(tǒng) 消化不良、胃燒灼感、胃痛、消化道出血 肝毒性神經(jīng)系統(tǒng) 頭痛、嗜睡、暈眩、耳鳴、意識含糊、幻覺血液系統(tǒng) 粒細(xì)胞降低甚至缺乏、血小板缺乏、全血細(xì)胞降低皮膚

2、過敏反應(yīng)呼吸系統(tǒng) 哮喘發(fā)作泌尿系統(tǒng) 腎小球腎病、間質(zhì)性腎炎，影響腎小管功效第8頁NSAIDs禁忌癥(1)對非甾體類抗炎藥過敏者；(2)急性胃腸道出血或急性胃、腸潰瘍患者；(3)有出血傾向、凝血障礙或止血功效不全者；(4)肝功腎功嚴(yán)重受損者；(5)心功效嚴(yán)重受損者；(6)妊娠和哺乳婦女。第9頁降低不良反應(yīng)個性化用藥 疾病，年紀(jì)，危險(xiǎn)原因應(yīng)用藥品前體 洛索洛芬等經(jīng)皮應(yīng)用 酮洛芬凝膠 雙氯芬酸乳劑其它 服藥方法 餐后/同服 劑型 腸溶/緩釋/控釋 降低刺激 根本性改變？ 第10頁環(huán)氧化酶（ COX）理論兩種同功酶：COX-1和COX-2 75%同源性 COX-1 穩(wěn)定表示型，由管家基因（Housek

3、eeping gene）所編碼，組成酶在普通情況下濃度保持穩(wěn)定。主要存在于血管、胃、腎等組織中，含有各種生理功效，如參加胃黏膜血流、胃黏液分泌調(diào)整、維持胃腸黏膜完整性，參加血管舒縮、血小板聚集及腎功效等調(diào)整。 NSAIDs不良反應(yīng)毒理學(xué)基礎(chǔ)：對COX-1抑制第11頁COX-2誘導(dǎo)型可被IL-1、內(nèi)毒素、醋酸佛波豆寇酯（PMA）、生長因子、細(xì)胞因子以及腫瘤促發(fā)因子等誘導(dǎo)參加機(jī)體炎癥反應(yīng)、免疫調(diào)整、呼吸道、心血管、神經(jīng)系統(tǒng)以及腫瘤等各種疾病病理生理過程。在炎癥部位能被誘導(dǎo)急劇升高，從而引發(fā)炎癥組織中PG含量增加，產(chǎn)生紅腫、水腫、痛覺過敏和發(fā)燒。NSAIDs發(fā)揮藥效基礎(chǔ)：對COX-2抑制。第12頁N

4、SAIDs誘發(fā)胃十二指腸潰瘍危險(xiǎn)原因老年人（60歲以上）有胃潰瘍病史或消化道出血史既往服用過抗酸藥，H2-阻滯劑劑量過大或兩種以上聯(lián)用患有其它慢性病，如慢支、冠心病等藥品相互作用，如同時應(yīng)用糖皮質(zhì)激素者嗜酒者，嗜煙者第13頁預(yù)防和治療NSAIDs誘發(fā)胃腸道疾病盡可能使用一個且盡可能應(yīng)用低劑量選取COX-2特異性抑制劑奧美拉唑 可預(yù)防和治愈NSAIDs引發(fā)胃十二指腸潰瘍高危人群 米索前列醇預(yù)防潰瘍病硫糖鋁、H2阻滯劑 不推薦常規(guī)使用 第14頁高危原因年紀(jì)大于60歲動脈硬化，或同時服用利尿劑者血肌酐2.0mg/d1，腎功下降者腎低灌注：如低鈉，低血壓，肝硬化，腎病綜合癥，充血性心衰，使用利尿劑等第

5、15頁改進(jìn)病情抗風(fēng)濕藥Disease modify anti-rheumatic drugs，DMARDs 第16頁DMARDs 主要藥品慢作用抗風(fēng)濕藥：抗瘧藥（羥氯喹和氯喹）、柳氮磺胺吡啶、青霉胺、金制劑免疫抑制劑：甲氨蝶呤、來氟米特、環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、環(huán)孢霉素A等第17頁羥氯喹（HCQ）抗炎：抑制中性粒細(xì)胞趨化性和吞噬功效，抑制成纖維細(xì)胞生長抑制免疫：抑制抗原抗體相互作用和免疫復(fù)合物生成，干擾吞噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞功效抑制DNA、RNA和蛋白合成穩(wěn)定溶酶體膜阻止前列腺素合成第18頁羥氯喹（HCQ）干擾抗原遞呈抑制細(xì)胞因子 IL-1，IL-6其它 抑制NK細(xì)胞、植物血凝素激活作用、免疫球蛋白產(chǎn)

6、生第19頁羥氯喹（HCQ）光線過濾作用 SLE 保護(hù)性作用 抗炎 抑制磷脂酶A 抗血小板 但不延長出血時間 抗高脂血癥內(nèi)分泌代謝作用 降低1，25-（OH）VitD抗感染其它 第20頁羥氯喹（HCQ）藥代動力學(xué) 28小時 血漿高峰 6個月 平臺濃度5070% 腎臟 1530% 肝臟最濃集 肝臟 垂體 皮膚 腎臟 視網(wǎng)膜色素層第21頁羥氯喹（HCQ）第22頁柳氮磺胺吡啶（SASP）5-氨基水楊酸(5-ASA)和磺胺吡啶(SP)經(jīng)過偶氮結(jié)合抗炎 抗菌 抗風(fēng)濕競爭性抑制二氫葉酸還原酶活性，使四氫葉酸合成降低，引發(fā)嘧啶和嘌呤合成障礙1020% 小腸吸收 45天 恒定血藥濃度 大部分 完整結(jié)構(gòu) 結(jié)腸 結(jié)

7、締組織 較強(qiáng)親和力第23頁柳氮磺胺吡啶（SASP）使用方法：11.5g/d開始 24g/d 治療量 每七天增加500mg維持量：每日2g起效 23月 第24頁柳氮磺胺吡啶（SASP）適應(yīng)癥RAAS反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎潰瘍性結(jié)腸炎與克羅恩病第25頁柳氮磺胺吡啶（SASP）不良反應(yīng)胃腸道反應(yīng) 20% 納差 惡心嘔吐 過敏反應(yīng) 皮疹 肝炎 粒細(xì)胞降低 部分 精子數(shù)降低 可逆 頭痛 全身不適 貧血等第26頁甲氨蝶呤 Methotrexate二氫葉酸還原酶拮抗劑/葉酸拮抗劑 抑制DNA及RNA合成 抑制細(xì)胞增殖及復(fù)制抑制淋巴細(xì)胞增殖抑制單核細(xì)胞產(chǎn)生TNF-a，IL-1，IL-8抑制內(nèi)皮細(xì)胞DNA合成第27頁甲氨

8、蝶呤 Methotrexate適應(yīng)癥RA成人Still病PMDM銀屑病及銀屑病關(guān)節(jié)炎其它 SLE，AS，血管炎，白塞病，PSS，SSc 炎性腸病與生物制劑聯(lián)適用藥 療效顯著增強(qiáng) 第28頁甲氨蝶呤 Methotrexate嚴(yán)密監(jiān)測肝功效、腎功效、全血象、小便常規(guī)，必要時行胸部X線檢驗(yàn)、肝活檢、骨髓穿刺、肺功效試驗(yàn)。 口服，肌注，靜滴/靜推常規(guī)使用方法：10-25mg，每七天1次 RA 關(guān)節(jié)腔注射 狼瘡腦 鞘注 地米 5mg+MTX 10mg qw第29頁甲氨蝶呤 Methotrexate不良反應(yīng) 胃腸道 惡心嘔吐 腹瀉 肝毒性骨髓抑制 藥品性間質(zhì)性肺炎 特異性超敏反應(yīng) 第30頁來氟米特 Lefl

9、unomide 有效成份 體內(nèi)代謝產(chǎn)物A771726(M1)抑制二氫乳清酸脫氫酶活性，從而影響活化淋巴細(xì)胞嘧啶合成。抑制酪酸激酶活性而抑制細(xì)胞激活時信號傳導(dǎo)。第31頁來氟米特 Leflunomide RA 成人 兒童 SLE韋格納肉芽腫PsAPSS PM器官移植 第32頁來氟米特 Leflunomide 負(fù)荷給藥 100mg/d 3天 不能耐受 連續(xù)給藥 10mg/d（慣用）20mg/d（少用）聯(lián)合給藥 LFM+MTX（注意肝毒性！）第33頁來氟米特 Leflunomide 免疫抑制、骨髓抑制 肝毒性 每個月1次6個月 超出3倍以上 停藥 洗脫皮膚反應(yīng) stevens-Johnson綜合征 (

10、罕見） 中毒性表皮壞死松解癥（罕見）呼吸系統(tǒng) 間質(zhì)性肺炎惡性腫瘤第34頁環(huán)磷酰胺（Cyclophosphamide，CTX）細(xì)胞毒免疫抑制劑，或周期特異性烷化劑，主要作用：細(xì)胞周期S 期，影響DNA 合成抑制體液免疫和細(xì)胞免疫反應(yīng)，對B 細(xì)胞增殖抑制作用較強(qiáng)，可使抗體生成降低。強(qiáng)而持久第35頁環(huán)磷酰胺（Cyclophosphamide，CTX）適應(yīng)癥第36頁環(huán)磷酰胺（Cyclophosphamide，CTX）不良反應(yīng)第37頁環(huán)磷酰胺（Cyclophosphamide，CTX）注意事項(xiàng)第38頁 硫唑嘌呤 Azathioprine 抑制DNA合成，從而抑制淋巴細(xì)胞增殖，即阻止抗原敏感淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化為

11、免疫母細(xì)胞，產(chǎn)生免疫抑制作用。 適應(yīng)癥每日50-100mg，硫唑嘌呤片 (1)25mg (2)50mg (3)100mg 第39頁 環(huán)孢素 Ciclosporin 山地明、賽斯平、田可、新山明 特異性地抑制輔助性T淋巴細(xì)胞活性，抑制B淋巴細(xì)胞活性。能選擇性抑制T淋巴細(xì)胞所分泌白細(xì)胞介素-2、-干擾素，亦能抑制單核巨噬細(xì)胞所分泌白細(xì)胞介素-1能抑制體內(nèi)抗移植物抗體產(chǎn)生 。 第40頁其它霉酚酸酯Mycophenolate Mofetil，MMF驍悉沙利度胺 Thalidomide反應(yīng)停 青霉胺 Penicillamine 金諾芬 Auranofin 第41頁糖皮質(zhì)激素 抗炎、免疫抑制、抗毒素、抗休

12、克第42頁內(nèi)源性可松 Cortisone 氫化可松 Hydrocortisone外源性潑尼松 Prednisone潑尼松龍 Prednisolone甲潑尼龍Methylprednisolone倍他米松 Betamethasone地塞米松 Dexamethasone 慣用激素分類正常分泌1020mg/d, 8:00高峰,黃昏低谷大手術(shù)則分泌75-150mg第43頁藥品等效劑量（mg）相當(dāng)抗炎作用血清半衰期（分）HPA抑制時間（天）氫化可松201.0901.251.50強(qiáng)松54.0601.251.50強(qiáng)松龍54.02001.251.50甲強(qiáng)龍45.01801.251.50地塞米松0.7525200

13、2.75倍他米松0.75253003.25慣用激素比較第44頁 慣用激素地塞米松片 0.75mg 地塞米松磷酸鈉注射液 1mL:5mg甲潑尼龍片（美卓樂） 4mg注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉 (1)40mg (2)500mg 醋酸潑尼松片 5mg 醋酸潑尼松龍片 5mg 氫化可松注射液(醇型) 20mL:100mg醋酸氫化可松注射液 5mL:125mg琥珀酸鈉氫化可松 135mg/支 第45頁曲安奈德化學(xué)名稱:9-氟-11，21-二羥基-16，17(1-甲基亞乙基)雙(氧)孕甾-1，4-二烯-3.20-二酮性狀：微細(xì)顆?；鞈乙?，靜置后微細(xì)顆粒下沉，振搖后呈均勻乳白色混懸液。規(guī)格：1ml:40mg第4

14、6頁曲安奈德 強(qiáng) 持久 抗炎 抗過敏抑制巨噬細(xì)胞反抗原吞噬和處理;抑制B細(xì)胞轉(zhuǎn)化為漿細(xì)胞，干擾體液免疫;穩(wěn)定溶酶體膜，降低溶酶體內(nèi)水解酶釋放;抑制白細(xì)胞和巨噬細(xì)胞移行至血管外，降低炎癥反應(yīng);增加肥大胞顆粒穩(wěn)定性，降低組織胺釋放，從而減輕血管舒張及降低毛細(xì)血管通透性;使血管敏感性增高，收縮性加強(qiáng)，降低局部充血及體液外滲;對纖維母細(xì)胞DNA有直接抑制作用，抑制肉芽組織形成。第47頁曲安奈德 強(qiáng) 持久 抗炎 抗過敏適應(yīng)癥1、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，骨關(guān)節(jié)炎，AS，PsA，痛風(fēng)2、支氣管哮喘、過敏性鼻炎、蕁麻疹。3、急性扭傷、肩周炎、腱鞘炎、滑囊炎、慢性腰腿痛。4、各種皮膚病(如神經(jīng)性皮炎、溫疹、牛皮癬、疤痕

15、疙瘩、肥厚性疤痕等)。第48頁關(guān)注激素副作用醫(yī)源性庫欣綜合征，滿月臉、向心性肥胖、紫紋、易出血傾向骨質(zhì)疏松或骨折、肱或股骨頭缺血性壞死并發(fā)和加重感染、創(chuàng)口愈合不良；糖尿病傾向水鈉潴留、水腫、高血壓精神癥狀如欣快感、激動、不安、譫妄、定向力障礙胃腸道刺激(惡心、嘔吐)、消化性潰瘍或腸穿孔青光眼、白內(nèi)障月經(jīng)紊亂、兒童生長發(fā)育受抑制；第49頁以下情況禁用或慎用：(1)對腎上腺皮質(zhì)激素類藥品過敏者；(2)嚴(yán)重精神病史；(3)活動性胃、十二指腸潰瘍；(4)新近胃腸吻合術(shù)后；(5)較重骨質(zhì)疏松；(6)顯著糖尿??；(7)嚴(yán)重高血壓；(8)未能用藥品控制病毒、細(xì)菌、真菌感染；(9)活動性肺結(jié)核第50頁生物制劑

16、第51頁生物制劑概念和分類利用當(dāng)代生物技術(shù)，借助一些微生物、植物或動物來生產(chǎn)所需藥品，采取DNA重組技術(shù)或其它生物新技術(shù)研制蛋白質(zhì)或核酸類藥品 慣用生物制劑：針對淋巴細(xì)胞：T細(xì)胞：阿貝西普(Abatacept)、 B細(xì)胞：利妥昔單抗(Rituximab)針對細(xì)胞因子 腫瘤壞死因子( TNF)拮抗劑：依那西普(etanercept) 英夫利昔單抗(infliximab) 阿達(dá)木單抗(adalimumab) IL-1拮抗劑：阿那白滯素 (anakinra) IL-6拮抗劑：妥珠單抗第52頁商品名化學(xué)名生產(chǎn)/經(jīng)銷商上市日期規(guī)格使用方法益賽普注射用重組人型腫瘤壞死因子受體一抗體融合蛋白上海中信國健藥業(yè)

17、有限企業(yè)白色凍干粉12.5mg/支25mg/支皮下注射， 25mg，每七天二次。注射前用1毫升注射用水溶解恩利注射用依那西普全人源化可溶性腫瘤壞死因子（TNF）拮抗劑惠氏制藥有限企業(yè)1998年（國外）白色凍干粉25mg/支25mg皮下注射，每七天兩次或50mg每七天一次強(qiáng)克注射用重組人型腫瘤壞死因子受體一抗體融合蛋白上海賽金生物醫(yī)藥有限企業(yè)25mg/瓶注射劑(無菌粉末)50mg，皮下注射，每七天一次。依那西普第53頁抗腫瘤壞死因子單抗商品名化學(xué)名生產(chǎn)經(jīng)銷商上市日期規(guī)格使用方法類克Remicade英夫利西單抗Infliximab瑞士Cilag AG企業(yè)生產(chǎn)，在中國由西安楊森企業(yè)負(fù)責(zé)上市1998年

18、（國外）（中國）每支100mg3-5mg/kg 在0、2、6進(jìn)行。然后，每6-8周一次。修美樂阿達(dá)木單抗Adalimumab美國雅培(Abbott)1997年（國外）（國內(nèi)）預(yù)充注射液 40 mg/0.8 mL40 mg/次，每2周皮下注射1次第54頁妥珠單抗（雅美羅）重組人源化抗人白介素6(IL-6)受體單克隆抗體由中國倉鼠卵巢(CHO)細(xì)胞經(jīng)過DNA重組技術(shù)制得。年11月在中國上市【規(guī)格】80mg/4ml；200mg/10ml；400mg/20ml成人推薦劑量 8mg/kg，每4周1次 靜脈滴注可與MTX或其它DMARDs藥品聯(lián)用出現(xiàn)肝酶異常、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低、血小板計(jì)數(shù)降低時，劑量減至

19、4mg/kg第55頁利妥昔單抗（美羅華 rituximab）一個由鼠抗人B細(xì)胞CD20高變區(qū)和人IgG恒定區(qū)組成人鼠嵌合抗體。1997年 B細(xì)胞惡性腫瘤治療 美國FDA同意 對一個或各種抗TNF-治療方案不敏感中度至重度 成年RA患者甲氨蝶呤聯(lián)合治療使用方法：500-1000mg，隔2周再用一次，療效可連續(xù)48周。第56頁慣用中成藥第57頁雷公藤多甙 衛(wèi)矛科植物雷公藤(Tripterygium Wilfordii Hook. f.)去皮根部提取總苷體外試驗(yàn)表明本藥含有較強(qiáng)抗炎作用和免疫抑制作用。 雷公藤總苷片 10mg常規(guī)使用方法：1020mg tid第58頁雷公藤多甙 不良反應(yīng)第59頁白芍總

20、甙（帕夫林）養(yǎng)血、益氣、止痛、通絡(luò)白芍中提取出一組糖甙類物質(zhì)，包含芍藥甙、羥基芍藥甙、芍藥花甙、芍藥內(nèi)酯甙、苯甲酰芍藥甙，統(tǒng)稱為白芍總甙。主要有效成份 芍藥甙占90%以上毒副作用小，不良反應(yīng)有大便次數(shù)增多，輕度腹痛、納差等。膠囊劑：0.3g常規(guī)使用方法：600mg tid第60頁青藤堿（正清風(fēng)痛寧）中藥青風(fēng)藤提純品能降低異常升高免疫球蛋白，對細(xì)胞免疫也有作用，抑制炎性介質(zhì)前列腺素合成與釋放，含有抗炎作用。常規(guī)使用方法：34片 tid副作用少，少數(shù)出現(xiàn)皮膚瘙癢、皮疹、多汗，部分患者在用藥一周左右關(guān)節(jié)疼痛或腫脹加重，但數(shù)日后可消失。第61頁鹿瓜多肽復(fù)方制劑：鹿科動物梅花鹿骨骼和葫蘆科植物甜瓜干燥成熟種子作用消炎鎮(zhèn)痛作用保護(hù)骨關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)和功效免疫調(diào)整作用改進(jìn)局部血液循環(huán)，為病變部位修復(fù)提供良好血供環(huán)境調(diào)整鈣磷代謝平衡，增加骨鈣沉積，調(diào)整維持骨容量第62頁鹿瓜多肽規(guī)格：4ml/8mg使用方法用量：肌肉注射，24ml，Bid；靜脈滴注，812ml，加入250500ml葡萄糖或生理鹽水