非甾體類抗炎藥的分類與臨床應(yīng)用

1、非甾體類抗炎藥分類與臨床應(yīng)用 第1頁非甾體類抗炎藥（Non-Steroid Anti-Inflammtory Drugs. NSAIDS)治療急、慢性風(fēng)濕性疾病慣用藥。作用快，稱為一線藥。僅次于抗菌素、維生素第三大類藥。第2頁 1853年 法國化學(xué)家戈爾哈特（Charles F. Gerhardt） 以柳樹皮為原料提取出性能不穩(wěn)定原始乙酸 水楊酸1 1899年 拜爾企業(yè)以“阿斯匹林”為商標(biāo)出售性能穩(wěn)定乙酰水楊酸制劑1 1964年 推出首款非甾體抗炎藥（NSAIDs）“布洛芬”。1 1971年 科學(xué)家范尼（John Vane）提出阿司匹林及相關(guān) 非甾體抗炎藥作用機理在于阻止環(huán)氧酶 產(chǎn)生，從而抑制

2、前列腺素產(chǎn)生，進而終止了發(fā)炎過程。 范尼爵士因為這項發(fā)覺而榮獲諾貝爾獎。1 1989-1990尼德爾曼博士和他在華盛頓大學(xué)同事們提出存在著兩種形式環(huán)氧酶，即COX-1和COX-2。COX-1被認為是“起主動”作用酶，可促使胃壁膜和血液細胞維持正常 功效。而COX-2會對炎癥刺激（如與前列 腺素相關(guān)關(guān)節(jié)炎）作出反應(yīng)，加重炎癥。NSAID歷史第3頁機制：當(dāng)前NSAIDs花生四烯酸環(huán)氧化酶前列腺素保護胃腸道粘膜維持腎臟和血小板功效炎癥和疼痛X抗炎止痛胃腸道毒性腎毒性當(dāng)前NSAIDs第4頁花生四烯酸代謝感染或理化原因細胞膜花生四烯酸趨化性脂磷脂酶活化皮質(zhì)激素O2紫外線, H2O2等)(O2202, 環(huán)

3、氧化酶 NSAIDS內(nèi)過氧化物(PGG2 PGH2)血栓素A2前列腺素前列環(huán)素(PGI2)(PGE1,PGE2)(TXA2)脂氧化酶脂氧化物血小板白細胞白三烯羥基二十碳烯酸自由基第5頁 前列腺素和白三烯主要是從花生四烯酸形成化合物。 前列腺素和白三烯被稱為類二十烷酸，因為他們是含有20個碳原子脂肪酸衍生物。類二十烷酸幾乎存在于全部組織和體液中，許多刺激能夠增加他們形成，這些化合物也含有許多生理功效。 許多前列腺素，前列腺素E2(PGE2)、前列環(huán)素(PGI2)和前列腺素D2 (PGD2)在炎癥中起主要作用。 PGE2、PGI2和PGD2在炎癥中起主要作用，引發(fā)血管擴張和加重水腫、增加血管通透性

4、，他們也能增加傷害感受器對疼痛刺激敏感性 PGE2和PGI1對胃腸道和腎臟功效有各種保護作用 抑制前列腺素合成是非甾體抗炎藥(NSAIDs)主要作用機制。前列腺素第6頁NSAIDS作用NSAIDS除抑制前列腺素合成含有止痛、抗炎作用外，還有抑制炎癥過程中緩激肽（致痛、抗炎作用）釋放；高濃度改變淋巴細胞反應(yīng)，抑制DNA合成和淋巴細胞增殖，降低粒細胞和單核細胞遷移和吞噬。胃腸道和腎副作用常見第7頁NSAIDs作用于免疫系統(tǒng) PGs（前列腺素）能抑制細胞介導(dǎo)免疫反應(yīng) 在抗惡性腫瘤宿主防御系統(tǒng)中，PG E2可能 起到免疫反應(yīng)反饋抑制劑作用 一些腫瘤產(chǎn)生前列腺素（PGs）第8頁疼痛和炎癥滿足醫(yī)學(xué)需求 N

5、SAIDs無可爭議療效 NSAIDs胃病和危險原因 預(yù)防和處理NSAIDs胃病可選方案第9頁NSAIDs應(yīng)用十分普遍 天天全世界有約3千萬人使用NSAIDs 每年處方量達5億 40%NSAIDs使用者年紀(jì)超出40歲 NSAID用量正在增加 非處方藥增加 人口老齡化 對于其它疾病作用認識第10頁 NSAIDs藥品甲酸類 乙酰水楊酸 （阿司匹林）乙酸類 吲哚美辛（消炎痛）、 舒林酸、阿西美辛丙酸類 布洛芬、萘普生苯乙酸類 雙氯芬酸（雙氯滅痛）昔康類 吡羅昔康（炎痛喜康）非酸類 尼美舒利環(huán)氧化酶-2特異性抑制劑：塞來昔布、 羅非昔布第11頁慣用非甾體類抗炎藥（NSAIDS）第12頁慣用非甾體類抗風(fēng)濕

6、藥（NSAIDS）第13頁 NSAIDs之間在化學(xué)、藥動學(xué)上有差異，在藥效學(xué)上也有 一定程度差異。他們之間主要差異包含： 化學(xué)分類 相對酸度 蛋白結(jié)合率 半衰期 滑液滲透能力 代謝 劑型 藥品相互反應(yīng) NSAIDs之間差異第14頁 能夠依據(jù)化學(xué)分類、相對酸度、蛋白結(jié)合程度、半衰期、滲透滑液情況、代謝、劑 型和藥品相互作用區(qū)分不一樣NSAIDs。 大多數(shù)NSAIDs是弱酸。藥品非離子形式易于在細胞內(nèi)聚集。Pka 低NSAIDs更易聚集在細胞內(nèi)。 NSAIDs能夠分為半衰期短和半衰期長藥品二類，半衰期并不一定與服藥頻率相關(guān)多數(shù)NSAIDs都與蛋白廣泛結(jié)合。 NSAIDs主要在肝臟代謝成無活性代謝產(chǎn)

7、物，再經(jīng)腎臟排出無活性代謝產(chǎn)物而從體內(nèi)去除。腎或肝臟功效衰竭能夠延長一些NSAIDs體內(nèi)去除時間。 NSAIDs擴散入和擴散出滑液速度都較慢，NSAIDs在滑液中濃度波動不如血漿濃度顯著。 服用NSAIDs時間是取得最大程度癥狀緩解主要原因。醫(yī)生認為大多數(shù)NSAIDs療效是相同。 NSAIDs分類差異第15頁 GI潰瘍和不能耐受 腎功效減低 阻斷血小板聚集 CNS不良反應(yīng)，如頭痛和頭腦不清醒 肝腎毒性和 抑制子宮收縮 NSAIDs常見不良反應(yīng)第16頁危險原因年紀(jì)大于60歲動脈硬化，或同時服用利尿劑者血肌酐2.0mg/d1，腎功下降者腎低灌注：如低鈉，低血壓，肝硬化，腎病綜合征，充血性心衰，使用

8、利尿劑等第17頁胃上皮組織PH 7胃小凹粘液層HCO3-HCO3-HCO3-HCO3-HCLHCL酸和胃蛋白酶 胃內(nèi)PH 1-2粘液層厚度PH梯度碳酸氫鹽分泌粘膜血流PG提供保護作用正常胃腸道保護機制第18頁 高齡 既往潰瘍病史 既往GI出血史 心血管疾病病史 同時適用糖皮質(zhì)激素 關(guān)節(jié)炎致殘程度 共存疾病(其它疾病) 幽門螺桿菌感染發(fā)生與NSAIDs相關(guān)上消化道并發(fā)癥危險原因包含第19頁NSAIDS時造成胃腸道副作用危險原因原有潰瘍及其并發(fā)癥者喝酒(腐蝕作用); 吸煙(抑制前列腺素和碳酸氫鹽分泌)同時使用皮質(zhì)激素,或用華法林抗凝者大于60歲老年人; 兒童; 孕婦大劑量或長久使用者對NSAIDS

9、不耐受者近期出現(xiàn)上腹痛合并有心血管、腎、高血壓、肝病等病者第20頁與NSAIDs相關(guān)嚴(yán)重胃腸病變*58%42%81%19%N=141N=1，921Armnstrong,Blower.Gut. 1987;28:527?32.Singh et al.Arch Intern Med1996;156:1530?536.*出血，穿孔，及胃幽門梗阻大多數(shù)病人為無癥狀無癥狀有癥狀第21頁NSIAD所致嚴(yán)重上消化道并發(fā)癥（住院或死亡預(yù)測）ARAMES數(shù)據(jù)庫危險原因 年紀(jì)（歲） NSAID胃腸道副反應(yīng)病史 HAQ殘疾指數(shù)（0-3）或ACR等級減1 NSAID劑量（推薦劑量分?jǐn)?shù)） 同時使用強松第22頁與NSAID

10、應(yīng)用相關(guān)三類消化道副反應(yīng) 不適癥狀 胃燒灼感、惡心、消化不良、嘔吐、腹痛 內(nèi)窺鏡發(fā)覺粘膜病變 嚴(yán)重消化道并發(fā)癥 穿孔、出血、胃梗阻第23頁NSAID所致胃十二指腸潰瘍發(fā)病率010203040506070阿司匹林(57) 酮洛芬(59)依靠度酸(25)氟比洛芬(35)吡羅昔康(226)吲哚美辛(180) 不洛芬(173) 舒林酸(43) 萘普生(247) 雙氯酚酸(461) 非諾洛芬(41) 1 NSAID(170) 其它(109)61.4%61.0%52.0%31.4%45.7%32.2%37.0%30.2%35.2%29.3%29.2%50.0%48.6%潰瘍 糜爛含病變病人百分比Geis,

11、et al, J Rheumatol 18(suppl 28):11-14,1991第24頁NSAID所致嚴(yán)重胃腸道并發(fā)癥 NSAID會造成嚴(yán)重胃腸道并發(fā)癥如： 穿孔 潰瘍/梗阻 嚴(yán)重出血 在6個月MUCOSA研究中撫慰劑組并發(fā)癥 發(fā)生率為0.95% 與FDA預(yù)計每年2-4%相近1.Silverstein et al. 19952.F-D-C Reports,November 30,1987第25頁應(yīng)用NSAID與其它原因造成死亡比較00.050.10.150.20.250.30.350.40.360.30.20.0240.0110.005Fries et al.1991;Wilson & C

12、ouch 1987吸煙癌癥眼用NSAID車禍家庭意外飛機失事年死亡危險度（%）第26頁胃腸道副作用防治選取適當(dāng)藥品和劑量。副作用與用藥劑量成直線關(guān)系,與用藥時間成幾何關(guān)系抗?jié)兯幤凡⒂?H2受體阻斷劑(雷尼替丁,西咪替丁); 抗酸藥品(次水楊酸鉍等)二線藥品適用:青霉胺,柳氮磺胺吡啶(SASP),金制劑與NSAIDS適用可預(yù)防潰瘍發(fā)生。“金”能抑制幽門螺旋菌生存第27頁NSAIDS對腎副作用因抑制前列腺素合成，使腎血流降低，影響了體液和電解質(zhì)紊亂。從輕微水鈉潴留，高血鉀到可逆性急性腎功效衰竭；間質(zhì)性腎炎；腎乳頭壞死等。第28頁NSAIDS其它副作用肝毒性：轉(zhuǎn)氨酶升高（可逆性）；過敏反應(yīng)，皮疹，

13、哮喘，耳鳴，聽力喪失，頭痛，無菌性腦膜炎，粒細胞降低，惡性貧血。第29頁NSAIDs尚不能滿足醫(yī)療需要 廣泛地用于關(guān)節(jié)炎和疼痛長久治療 顯著副作用 胃腸道毒性（嚴(yán)重并發(fā)癥每年達成2-4%） 在腎功效損害病人降低腎功效 降低血小板功效（大出血極少，但增加了消化 道出血死亡率）第30頁FDA提議NSAID產(chǎn)品說明書 既使短期使用NSAID治療也不是沒有危險 在5個發(fā)生嚴(yán)重上消化道并發(fā)癥病人中只有 1個是有癥狀 消化道危險原因：有消化道潰瘍及穿孔史和/或 消化道出血史；口服抗凝劑，長久使用NSAID治 療，老年，吸煙，酗酒；普通健康情況差第31頁不一樣NSAID制劑能降低胃腸道并發(fā)癥危險性嗎？非乙酰

14、水楊酸或布洛芬胃腸道并發(fā)癥降低，可能因為使用小劑量阿司匹林腸溶片和非酸性片與普通阿司匹林有相同胃腸道毒性其它給藥路徑（肌肉注射，直腸給藥）不降低潰瘍并發(fā)癥危險性藥品前體不降低潰瘍并發(fā)癥危險性第32頁提升NSAID治療胃腸道耐受性 與食物同時服用 與水同時服用 直位服用 降低誘發(fā)胃炎原因 如：酒，煙第33頁預(yù)防NSAID所致上消化道潰瘍/并發(fā)癥H2拮抗劑奧美拉唑硫糖鋁米索前列醇否/是是否是否否否是藥品 潰瘍 并發(fā)癥第34頁小結(jié)劑量個體化：老年人選取半衰期短藥品中、小劑量退熱止痛，大劑量有抗炎作用選取一個藥，漸加量。在足量2-3周后無效可更改另一個，有效后漸減。不推薦兩種NSAID同時使用，因療效

15、不增加，而副作用增加第35頁小結(jié)有2-3個胃腸道危險原因存在時，應(yīng)加用預(yù)防潰瘍病藥品有2個以上腎危險原因時，防止使用注意與其它藥品相互作用。如受體阻斷劑氨酰心安可降低NSAID效應(yīng)，應(yīng)用抗凝劑，防止服用乙酰水楊酸；與洋地黃適用，預(yù)防洋地黃中毒NSAID不能根治炎癥，也不能預(yù)防組織損傷第36頁 NSAIDs含有止痛、抗炎和退熱作用，治療炎癥引發(fā) 疼痛尤其有效。 NSAIDs作為一類藥品，其不良反應(yīng)包含GI潰瘍和不耐受、 抑制前列腺素對腎功效影響、阻止血小板聚集、CNS不 良反應(yīng)、肝毒性和抑制子宮收縮。 5使用NSAIDs達1年患者發(fā)生GI穿孔、潰瘍和出血(PUBs)。 在老年人和有潰瘍病史患者發(fā)

16、生重度GI不良反應(yīng)危險性增加 在許多研究中，20至51長久使用NSAIDs患者出現(xiàn)經(jīng)內(nèi) 鏡證實GI病變。 在易感患者，NSAIDs能夠降低腎血流或誘發(fā)急性腎衰 NSAIDs阻斷血小板凝聚，延長出血時間 ?？?結(jié)第37頁環(huán)氧化酶-2（COX-2）發(fā)覺 發(fā)覺白介素(IL-1)能誘導(dǎo)細胞合成COX蛋白 Raz et al,1989 糖皮質(zhì)激素能抑制(IL-1)誘導(dǎo)COX活性增加 Fu et al, 1990 糖皮質(zhì)激素不能抑制基礎(chǔ)COX活性 Masferrer et al, 1990假說：存在被細胞因子和糖皮質(zhì)激素調(diào)整誘導(dǎo)性COX第38頁環(huán)氧化酶-2（COX-2）發(fā)覺 假說：COX存在兩種異構(gòu)體 基

17、礎(chǔ)性環(huán)氧化酶（COX-1；維持正常生理功效） 誘導(dǎo)性環(huán)氧化酶（COX-2；引發(fā)炎癥） Needleman,1990 克隆出誘導(dǎo)型COX（COX-2）： Xie et al,1991;Kujubu et al,1991; oanion et al,1992;Hla,1992 COX-2表現(xiàn)為： 60%與羊cox(cox-1)相同 可被細胞因子誘導(dǎo) 受糖皮質(zhì)激素調(diào)整（-） 用X線衍射取得COX-1和COX-2結(jié)構(gòu) Picot et al 1994, kurumbail et al 1996 確定COX-1和COX-2構(gòu)效關(guān)系 設(shè)計出高度選擇性COX-2抑制劑塞來昔布（Celecoxib) Kuru

18、mbail et al 1996第39頁COX-1和 COX-2 結(jié)構(gòu)COX-2COX-1C-端活性片斷疏水【通道】N端523位有結(jié)構(gòu)較大異亮氨酸(isoleucine)將親水側(cè)袋封閉120位置精氨酸(Arginine)C-端活性片斷120位置精氨酸(Arginine)疏水【通道】523位有結(jié)構(gòu)較小 氨酸(valine)讓親水側(cè)袋能夠形成親水側(cè)袋N端頡Adapted from Kurumball et al, 1996第40頁第一界國際COX-2研討會COX-2抑制劑分類無選擇性COX-2抑制劑對COX-1和COX-2抑制無生物學(xué)和臨床意義上差異傾向性（選擇性）COX-2抑制劑COX-2IC5

19、0比COX1低2至100倍在一定劑量含有止痛和抗炎作用，能抑制COX-2而不影響 COX-1在高劑量時，出現(xiàn)有臨床意義與COX-1相關(guān)副反應(yīng)特異性COX-2抑制劑（COXIB）100倍COX-2選擇性在最高劑量也不顯著抑制人體內(nèi)COX-1（無胃腸潰瘍或血小板作用）第41頁環(huán)氧化酶（Cyclooxygenase,cox）新概念COX-1要素酶，管家酶；維持胃腸道，腎，血小板，巨噬細胞分化等正常生理功效COX-2誘導(dǎo)酶；在調(diào)整失衡（活性增強）時，局部PG升高而造成： 急性炎癥：血管改變，組織損傷 慢性炎癥：血管形成，基質(zhì)金屬酶（包含膠原酶）釋放，細胞增殖IL-1，TNF和使COX-2活性升高糖皮質(zhì)

20、激素和IL-4使COX-2活性降低第42頁COX-2/COX-1臨床意義對COX-1抑制力越強則胃腸道耐受性就越差COX-2/COX-1比值越低NSAIDS胃腸道耐受性就越好對胃腸道及腎臟損傷很小選擇性，COX抑制劑（Celebrex,Vioxx)已開始用于臨床選擇性COX-2抑制劑抗炎最強，但胃腸道和腎臟不良反應(yīng)小第43頁理 論特異性COX-2抑制劑（CSI）將含有抗炎、 鎮(zhèn)痛等療效、 而沒有NSAIDs誘發(fā)副作用*CSI=Specific COX-2 InhIbitor第44頁特異性COX-2抑制標(biāo)準(zhǔn) 體內(nèi)及體外試驗對COX-2都有高度選擇性抑制 對人體有抗炎和鎮(zhèn)痛作用 在人體抗炎劑量下，

21、有客觀選擇性證據(jù) （胃腸、血小板）第45頁抗炎藥新目標(biāo)：COX-2花生四烯酸 COX-1（基本）前列腺素胃腸道腎血小板 COX-2（誘導(dǎo)）前列腺素發(fā)炎部位巨噬細胞滑膜細胞內(nèi)皮細胞NSAIDs非甾體抗炎藥（）第46頁抗炎藥新目標(biāo)：COX-2花生四烯酸 COX-1（基本）前列腺素胃腸道腎血小板 COX-2（誘導(dǎo)） X前列腺素發(fā)炎部位巨噬細胞滑膜細胞內(nèi)皮細胞NSAIDs非甾體抗炎藥（）糖皮質(zhì)激素（封閉mRNA 表示）（）特異性COX-2抑制劑第47頁胃粘膜環(huán)氧化酶(COX)COX-1抑制劑增加了胃腸道潰瘍危險胃粘膜COX-1PGE2 and PGI2粘膜保護( ?第48頁COX-2抑制劑臨床應(yīng)用 關(guān)節(jié)炎 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 骨關(guān)節(jié)炎 其它類型關(guān)節(jié)炎 疼痛 與關(guān)節(jié)炎相關(guān)疼痛 其它類型疼痛 癌癥預(yù)防 結(jié)腸癌 中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病 阿爾茨海默癥第49頁 NSAIDs能夠分為非特異性、COX2選擇性或 COX2特異性抑制劑 NSAIDs對COX1和COX2抑制活性以IC50值 形式來表示 COX2選擇性以COX-2/COX-1 IC50形式表示 對COX2選擇性較強藥品如尼美舒力，與其它 NSAIDs相比，在產(chǎn)生同等抗關(guān)節(jié)炎療效劑量下， 引發(fā)胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率較低 總 結(jié)第50頁C