系統(tǒng)管理員-世衛(wèi)組織資格預(yù)審方案：基本藥物優(yōu)先 制藥原料的質(zhì)量

1、世衛(wèi)組織資格預(yù)審方案：基本藥物優(yōu)先 制藥原料的質(zhì)量 北京，2011年5月 26-27日Deus K Mubangizi先生技術(shù)主任1-4: 生物等效性研究臨床部分的檢查世界衛(wèi)生組織 提供 給大眾的優(yōu)質(zhì)藥品1Bioequivalence testing of TB medicines26-27 May, 2011, Beijing2縮略語 ADE= 藥品不良事件 BE= 生物等效性 BAL= 生物分析實(shí)驗(yàn)室 COA= 分析證書 CRF= 病例報(bào)告表 CV= 個(gè)人簡(jiǎn)歷CRO=合同研究組織DOB =出生日期ECG=心電圖ICF= 知情同意書ID = 身份證明文件IEC = 獨(dú)立倫理委員會(huì) IRB =

2、 機(jī)構(gòu)審查委員會(huì) GCP = 藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范GLP = 藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范QA = 質(zhì)量保證 RH = 相對(duì)濕度 SOP =標(biāo)準(zhǔn)操作程序VRF = 義工記錄表WHOPIR =世衛(wèi)組織公共檢驗(yàn)報(bào)告 TB藥物的生物等效性測(cè)試北京，2011年5月26至27日世界衛(wèi)生組織 提供 給大眾的優(yōu)質(zhì)藥品Bioequivalence testing of TB medicines26-27 May, 2011, Beijing3 在此簡(jiǎn)報(bào) 按WHO-PQ程序進(jìn)行的CROs /BE研究檢驗(yàn) 使用的規(guī)范、標(biāo)準(zhǔn)和準(zhǔn)則CROs /BE檢驗(yàn)的范圍和程序觀察到的缺陷 摘要和結(jié)論 TB藥物的生物等效性測(cè)試北京，

3、2011年5月26至27日世界衛(wèi)生組織 提供 給大眾的優(yōu)質(zhì)藥品Bioequivalence testing of TB medicines26-27 May, 2011, Beijing4世衛(wèi)組織資格預(yù)審：BE研究檢查EOIWHO 流程SRA* 流程檔案 Q/EGMP/GCP/GLP創(chuàng)新非專利藥物精簡(jiǎn)流程PQPQPQ*嚴(yán)格的監(jiān)管局應(yīng)用 (檔案/SMF/CROMF)APIs,FPPs,BE/CROs/BAL,QCLsTB藥物的生物等效性測(cè)試北京，2011年5月26至27日世界衛(wèi)生組織 提供 給大眾的優(yōu)質(zhì)藥品Bioequivalence testing of TB medicines26-27 M

4、ay, 2011, Beijing5 世衛(wèi)組織資格預(yù)審：BE研究檢查適用范圍： 遵守的準(zhǔn)則： CROs的GCP, CRO-BAL的GLP 數(shù)據(jù)驗(yàn)證-數(shù)據(jù)操作，證明是假： 驗(yàn)證， 臨床， 生物分析 檢查是針對(duì)具體研究的，并非所有研究都要進(jìn)行檢查。 檢查由以下事項(xiàng)促成： 評(píng)審員提出的請(qǐng)求/關(guān)注點(diǎn)-數(shù)據(jù)太好而不像是真實(shí)的 產(chǎn)品的復(fù)雜性/關(guān)鍵性-溶解度，多態(tài)性 之前遵守CRO的程度 等等. TB藥物的生物等效性測(cè)試北京，2011年5月26至27日世界衛(wèi)生組織 提供 給大眾的優(yōu)質(zhì)藥品Bioequivalence testing of TB medicines26-27 May, 2011, Beijin

5、g6TB藥物的生物等效性測(cè)試北京，2011年5月26至27日世界衛(wèi)生組織 提供 給大眾的優(yōu)質(zhì)藥品Bioequivalence testing of TB medicines26-27 May, 2011, Beijing7資格預(yù)審方案：檢查活動(dòng)中使用國(guó)際規(guī)范、標(biāo)準(zhǔn)和準(zhǔn)則以確保廣泛的適用性藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范（GCP）實(shí)施準(zhǔn)則的手冊(cè) 藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范（GCP）準(zhǔn)則。 世界衛(wèi)生組織，1995年（WHO技術(shù)報(bào)告系列，第850號(hào)），附件3。 為組織進(jìn)行體內(nèi)生物等效性研究的更多準(zhǔn)則。 世界衛(wèi)生組織技術(shù)報(bào)告系列，第937號(hào)，2006年，附件9 編寫合同研究組織主要文件的準(zhǔn)則。 世界衛(wèi)生組織，世衛(wèi)組織技

6、術(shù)報(bào)告系列，第957號(hào)，2010附件7，第271頁(yè)。 Other guidelines e.g. ICHTB藥物的生物等效性測(cè)試北京，2011年5月26至27日世界衛(wèi)生組織 提供 給大眾的優(yōu)質(zhì)藥品Bioequivalence testing of TB medicines26-27 May, 2011, Beijing8進(jìn)行臨床試驗(yàn)的規(guī)定和先決條件議定書 對(duì)受試者的保護(hù) 研究員的責(zé)任 主辦方的責(zé)任 監(jiān)控員的責(zé)任 安全監(jiān)控 數(shù)據(jù)的記錄保存和處理 統(tǒng)計(jì)和計(jì)算 醫(yī)藥產(chǎn)品的處理與問責(zé)藥品監(jiān)督管理局的作用進(jìn)行臨床試驗(yàn)的質(zhì)量保證藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范(GCP)TB藥物的生物等效性測(cè)試北京，2011年5月26

7、至27日世界衛(wèi)生組織 提供 給大眾的優(yōu)質(zhì)藥品Bioequivalence testing of TB medicines26-27 May, 2011, Beijing91.范圍 2.術(shù)語 3.組織和管理 4.計(jì)算機(jī)系統(tǒng) 硬件 軟件 數(shù)據(jù)管理 5.房產(chǎn) 6.檔案設(shè)施 7.臨床階段 為組織進(jìn)行體內(nèi)生物等效性研究的更多準(zhǔn)則8.臨床實(shí)驗(yàn)室 9.人事 10.質(zhì)量保證 11.倫理 獨(dú)立的倫理委員會(huì) 知情同意 12.監(jiān)測(cè) 13.研究員 14.接收，儲(chǔ)存和處理研究用藥物產(chǎn)品 TB藥物的生物等效性測(cè)試北京，2011年5月26至27日世界衛(wèi)生組織 提供 給大眾的優(yōu)質(zhì)藥品Bioequivalence testin

8、g of TB medicines26-27 May, 2011, Beijing1015.病例報(bào)告表 16.志愿者 - 招聘方法 17.飲食注意事項(xiàng) 18.安全、不良事件、不良事件的報(bào)告 19.生物材料的樣品采集、儲(chǔ)存和處理 20.生物分析數(shù)據(jù)（實(shí)驗(yàn)室階段） 21.文檔 22.藥代動(dòng)力學(xué)和統(tǒng)計(jì)計(jì)算 23.研究報(bào)告 為組織進(jìn)行體內(nèi)生物等效性研究的更多準(zhǔn)則TB藥物的生物等效性測(cè)試北京，2011年5月26至27日世界衛(wèi)生組織 提供 給大眾的優(yōu)質(zhì)藥品Bioequivalence testing of TB medicines26-27 May, 2011, Beijing11合同研究組織（CROs）

9、的檢查GCP/GLP涵蓋的所有元素 臨床和生物分析 驗(yàn)證數(shù)據(jù) 在以下國(guó)家進(jìn)行BE檢查： 印度（最多） 中國(guó) 加拿大 南非 美國(guó)2004年至2010年進(jìn)行了超過50次的GCP檢查 結(jié)果： WHOPIR 多個(gè)不合格-取消和NOC TB藥物的生物等效性測(cè)試北京，2011年5月26至27日世界衛(wèi)生組織 提供 給大眾的優(yōu)質(zhì)藥品Bioequivalence testing of TB medicines26-27 May, 2011, Beijing12合同研究組織（CROs）的檢查 紐約時(shí)報(bào) 2007年通常超過2天 從2004年起-包括GCP和GLP的各個(gè)方面： 道德因素 協(xié)議 志愿者等 數(shù)據(jù)驗(yàn)證-確定

10、數(shù)據(jù)的誤傳 臨床部分 診所、藥劑業(yè)及相關(guān)領(lǐng)域，數(shù)據(jù)核實(shí) 生物分析部分 實(shí)驗(yàn)室和數(shù)據(jù)驗(yàn)證 統(tǒng)計(jì)分析 TB藥物的生物等效性測(cè)試北京，2011年5月26至27日世界衛(wèi)生組織 提供 給大眾的優(yōu)質(zhì)藥品Bioequivalence testing of TB medicines26-27 May, 2011, Beijing13BE研究的檢查：準(zhǔn)備在準(zhǔn)備檢查時(shí)，宣讀評(píng)估報(bào)告： -評(píng)審員提出的任何驗(yàn)證關(guān)注點(diǎn)/請(qǐng)求另請(qǐng)閱讀檔案中包括提交的BE報(bào)告的這一部分。-針對(duì)突出“錯(cuò)誤”或矛盾， 檢查數(shù)據(jù)-復(fù)制已選擇的待驗(yàn)證數(shù)據(jù)。 提前準(zhǔn)備和發(fā)出計(jì)劃，以確保能采訪到有關(guān)人士即實(shí)際執(zhí)行這些任務(wù)的人員，而非經(jīng)理/主管： -確

11、保職稱和組織對(duì)于這些被采訪者是可行的TB藥物的生物等效性測(cè)試北京，2011年5月26至27日世界衛(wèi)生組織 提供 給大眾的優(yōu)質(zhì)藥品Bioequivalence testing of TB medicines26-27 May, 2011, Beijing14BE研究臨床部分的檢查 房產(chǎn)流程注冊(cè)，篩選，更衣室，檢驗(yàn)，物理，心電圖，餐廳，娛樂，給藥，取樣，離心，病房，護(hù)士室，保管人，廁所，制藥，冷凍機(jī) 工作人員： 簽名名單-工作人員 抽血師和血站的數(shù)量，受試者比率按協(xié)議對(duì)工作人員進(jìn)行培訓(xùn)-分鐘 調(diào)查員和其他：個(gè)人簡(jiǎn)歷 志愿者： 銀行 號(hào)碼分配 身份證，參與紀(jì)錄 DOB證明，地址等 以前參與研究的紀(jì)錄

12、 研究中的號(hào)碼-基本原理 付款簽名名單 協(xié)議： 版本，修訂和偏差 內(nèi)容 赫爾辛基宣言 隨機(jī)：程序、打印、日期 TB藥物的生物等效性測(cè)試北京，2011年5月26至27日世界衛(wèi)生組織 提供 給大眾的優(yōu)質(zhì)藥品Bioequivalence testing of TB medicines26-27 May, 2011, Beijing15BE研究臨床部分的檢查倫理委員會(huì)： 會(huì)議通知、議程 紀(jì)錄 協(xié)議和ICF 會(huì)議地點(diǎn)、秘書、出席者 付款 一般篩檢和IC -批準(zhǔn) 篩選（一般？） -有效期 ICF： 簽名，日期 保險(xiǎn) 語言 源數(shù)據(jù)： 納入/排除標(biāo)準(zhǔn) 年齡，身高等 給藥表與隨機(jī) 標(biāo)簽 染血床單和時(shí)間，身份證檢

13、查 抽血師 命脈 PI和PIIADE 同時(shí)服用的藥物 樣品傳輸;冷凍樣品；離心樣品 樣品總數(shù)，調(diào)和 菜單，就餐TB藥物的生物等效性測(cè)試北京，2011年5月26至27日世界衛(wèi)生組織 提供 給大眾的優(yōu)質(zhì)藥品Bioequivalence testing of TB medicines26-27 May, 2011, Beijing16BE研究臨床部分的檢查 藥劑： 運(yùn)送書 接收書 COA 調(diào)和配藥SOP和記錄 注冊(cè)人（訪問、活動(dòng)、柜子、檔案） 溫度和RHSOPs 所有活動(dòng)監(jiān)測(cè)人員： 委任 前，中，后 報(bào)告 作職責(zé) QA審計(jì)： 前，中，后 報(bào)告 TB藥物的生物等效性測(cè)試北京，2011年5月26至27日

14、世界衛(wèi)生組織 提供 給大眾的優(yōu)質(zhì)藥品Bioequivalence testing of TB medicines26-27 May, 2011, Beijing17BE研究臨床部分的檢查 文件審查包括： 受試者總表研究用藥品，COAs，問責(zé)和配藥記錄; 試驗(yàn)結(jié)果/數(shù)據(jù)，ECGs和X光片; 日志、登記和記錄 培訓(xùn)SOP和記錄 參與各項(xiàng)研究的工作人員名單篩選記錄（含一般篩檢形式和數(shù)據(jù)） 檢查記錄 錄取志愿者的最終名單 志愿者簽名的總表 個(gè)人財(cái)物、導(dǎo)管插入和撤出 支付驗(yàn)證 膳食和記錄，與營(yíng)養(yǎng)師和餐飲供應(yīng)商的溝通 托管人報(bào)告 檢查出的數(shù)據(jù) 樣品傳輸紀(jì)錄 藥品不良事件報(bào)告 同時(shí)服用藥物 知情同意書 參與

15、研究的志愿者人數(shù)的理由人口統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)與報(bào)告與檔案產(chǎn)品配藥 產(chǎn)品管理 采集血樣 病例報(bào)告表 TB藥物的生物等效性測(cè)試北京，2011年5月26至27日世界衛(wèi)生組織 提供 給大眾的優(yōu)質(zhì)藥品Bioequivalence testing of TB medicines26-27 May, 2011, Beijing18 BE研究臨床部分的檢查一些值得注意的缺陷TB藥物的生物等效性測(cè)試北京，2011年5月26至27日世界衛(wèi)生組織 提供 給大眾的優(yōu)質(zhì)藥品Bioequivalence testing of TB medicines26-27 May, 2011, Beijing19BE研究臨床部分的檢查CROs

16、中存在的主要問題： 許多人沒有對(duì)“受規(guī)管的市場(chǎng)”進(jìn)行調(diào)查 GCP和GLP規(guī)范、要求、執(zhí)行和遵守的缺乏 IEC不獨(dú)立-由主辦方設(shè)置 操作數(shù)據(jù) 沒有可用的源數(shù)據(jù)/紀(jì)錄（CROs和主辦方） TB藥物的生物等效性測(cè)試北京，2011年5月26至27日世界衛(wèi)生組織 提供 給大眾的優(yōu)質(zhì)藥品Bioequivalence testing of TB medicines26-27 May, 2011, Beijing20CRO/BE檢驗(yàn)：完整性、存檔和文件檢索的問題TB藥物的生物等效性測(cè)試北京，2011年5月26至27日世界衛(wèi)生組織 提供 給大眾的優(yōu)質(zhì)藥品Bioequivalence testing of TB

17、medicines26-27 May, 2011, Beijing21CRO/BE檢查：數(shù)據(jù)完整性不足 源數(shù)據(jù)不可用或其真實(shí)性有問題： 沒有 CRFs，在某些情況下還會(huì)“失蹤” 源數(shù)據(jù)無法定位以核實(shí)VRFs中的條目 不小心被雨水或火災(zāi)（“季風(fēng)”）摧毀 主辦方要求由CRO保存數(shù)據(jù)，而CRO要求主辦方保存數(shù)據(jù)。所有數(shù)據(jù)和保留樣本被視為“過期”而銷毀盡管仍在評(píng)估這些提交的材料向檢查員出示兩份ECGs，受試者數(shù)量及縮寫是不同的，但經(jīng)證明它們是相同的。 其他ECGs（受試者數(shù)量及縮寫是不同的）似乎是按單個(gè)受試者記錄的。檢查員復(fù)制了超過95份的ECGs，有43份在單期內(nèi)是按同個(gè)受試者記錄的。TB藥物的生物

18、等效性測(cè)試北京，2011年5月26至27日世界衛(wèi)生組織 提供 給大眾的優(yōu)質(zhì)藥品Bioequivalence testing of TB medicines26-27 May, 2011, Beijing22以下圖片分別是志愿者AND和KRK篩選III和后續(xù)ECGs，在檢查過程中被復(fù)制下來的。在QRS合成形態(tài)上，他們并無差異。 Lead III，ECGs篩選，受試者AND Lead III，后續(xù)ECG，受試者AND Lead III，ECGs篩選，受試者KRK Lead III，后續(xù)ECG，受試者KRK TB藥物的生物等效性測(cè)試北京，2011年5月26至27日世界衛(wèi)生組織 提供 給大眾的優(yōu)質(zhì)藥品

19、Bioequivalence testing of TB medicines26-27 May, 2011, Beijing23BE研究臨床部分的檢查CRO和QA系統(tǒng)的綜合觀察. SOPs和/或記錄缺失： 標(biāo)簽印刷與調(diào)和 SOP：對(duì)空瓶貼標(biāo)簽/配藥，以及返回裝滿的瓶子 進(jìn)一步處理樣品（離心法等）的SOP 血液抽樣的SOP 樣品運(yùn)輸?shù)腟OP 破壞冷凍事件的SOP 預(yù)先研究沒有記錄/會(huì)議紀(jì)錄 被取代的SOPs（研究時(shí)間）沒有存檔-不再可用 TB藥物的生物等效性測(cè)試北京，2011年5月26至27日世界衛(wèi)生組織 提供 給大眾的優(yōu)質(zhì)藥品Bioequivalence testing of TB medic

20、ines26-27 May, 2011, Beijing24BE研究臨床部分的檢查觀察-QA系統(tǒng). 蓄意更改受試者代碼 源文件與研究報(bào)告之間的差異 不記錄隨機(jī)的方法/過程 沒有篩選受試者的記錄 培訓(xùn)文檔不夠詳細(xì)。雖然有初步培訓(xùn)體系，但培訓(xùn)沒有記錄 培訓(xùn)的SOP是不可控制的（SOPs版本） 在QWE研究中，臨時(shí)參與研究的人員中，只有3/7的人員是經(jīng)歷了培訓(xùn)的。TB藥物的生物等效性測(cè)試北京，2011年5月26至27日世界衛(wèi)生組織 提供 給大眾的優(yōu)質(zhì)藥品Bioequivalence testing of TB medicines26-27 May, 2011, Beijing25BE研究臨床部分的檢

21、查觀察. 主辦方主辦方責(zé)任和參與的缺乏 試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)（實(shí)驗(yàn)室，設(shè)備，工作人員， 設(shè)施）的評(píng)估沒有證據(jù)-例如，在審計(jì)時(shí)，CRO可容納60名受試者，但該研究的設(shè)計(jì)需要72名受試者。沒有任何文件證明，在進(jìn)行研究之前，主辦方能保證其與CRO的適配性。主辦方?jīng)]有委任監(jiān)測(cè)員。 沒有執(zhí)行審計(jì)有時(shí)，審計(jì)在報(bào)告發(fā)出后執(zhí)行 沒有可用的監(jiān)測(cè)/審計(jì)報(bào)告。 Bioequivalence testing of TB medicines26-27 May, 2011, Beijing26BE研究臨床部分的檢查觀察. 倫理委員會(huì)（IEC或IRB） IEC在其決策過程中是獨(dú)立的，得出這樣的結(jié)論是不可能的。 “獨(dú)立倫理委員會(huì)” 僅審

22、查CRO的協(xié)議由主辦方設(shè)立。 所有的秘書活動(dòng)，包括主辦方提供的“秘書”IEC文件，其中包括會(huì)議記錄，由主辦方保留。IEC會(huì)議記錄，其中包括研究XYZ，說明了臨床研究者也是IEC的秘書之一。TB藥物的生物等效性測(cè)試北京，2011年5月26至27日世界衛(wèi)生組織 提供 給大眾的優(yōu)質(zhì)藥品Bioequivalence testing of TB medicines26-27 May, 2011, Beijing27BE研究臨床部分的檢查觀察- IEC . 目前還不清楚IEC會(huì)議是否已適當(dāng)?shù)赜懻摿搜芯繀f(xié)議、ICF和相關(guān)文件。 目前還不清楚是一個(gè)或兩個(gè)ICFs;不清楚何時(shí)召集IEC 協(xié)議及有關(guān)文件的審查時(shí)間

23、較短EC審批表和相應(yīng)的會(huì)議紀(jì)錄（出席者/缺席者）之間的差異無IEC的SOPs，不會(huì)產(chǎn)生一些有關(guān)的EC文件。沒有招聘方法、廣告、篩選同意的“批準(zhǔn)”TB藥物的生物等效性測(cè)試北京，2011年5月26至27日世界衛(wèi)生組織 提供 給大眾的優(yōu)質(zhì)藥品Bioequivalence testing of TB medicines26-27 May, 2011, Beijing28BE研究臨床部分的檢查 觀察-IEC . 主辦方和主要研究員之間簽訂協(xié)議、提交給獨(dú)立倫理委員會(huì)和后續(xù)批準(zhǔn)，這些都在同一天內(nèi)完成（2007年3月29日），由此對(duì)計(jì)劃、效率和/或步驟的獨(dú)立性產(chǎn)生了懷疑。TB藥物的生物等效性測(cè)試北京，2011

24、年5月26至27日世界衛(wèi)生組織 提供 給大眾的優(yōu)質(zhì)藥品Bioequivalence testing of TB medicines26-27 May, 2011, Beijing29BE研究臨床部分的檢查觀察： 調(diào)查產(chǎn)品的處理不當(dāng)和調(diào)和所有研究的不同研究用產(chǎn)品（IPS）的配藥活動(dòng)，都沒有產(chǎn)線清潔和操作分離的記錄。研究用產(chǎn)品的調(diào)和存在差異。測(cè)試產(chǎn)品的余額超過購(gòu)買和給藥的合理記錄。 -巧合的是，測(cè)試產(chǎn)品的超額部分正好對(duì)應(yīng)于比較產(chǎn)品的短缺部分。TB藥物的生物等效性測(cè)試北京，2011年5月26至27日世界衛(wèi)生組織 提供 給大眾的優(yōu)質(zhì)藥品Bioequivalence testing of TB medicines26-27 May, 2011, Beijing30BE研究臨床部分的檢查觀察 病例報(bào)告表（CRFs） 不僅針對(duì)這項(xiàng)研究 CRFs中的錯(cuò)誤CRF的實(shí)驗(yàn)性參考范圍根據(jù)實(shí)驗(yàn)室的不同而不同。藥片外觀的描述不正確？ 缺失：實(shí)