2022年和鉑醫(yī)藥研究報(bào)告

1、2022年和鉑醫(yī)藥研究報(bào)告一、和鉑醫(yī)藥：差異化產(chǎn)品管線，技術(shù)平臺(tái)出眾（一）公司簡(jiǎn)介：創(chuàng)新為本，團(tuán)隊(duì)實(shí)力強(qiáng)勁和鉑醫(yī)藥是一家臨床階段的生物制藥公司，致力于發(fā)現(xiàn)和開發(fā)免疫及腫瘤疾病領(lǐng)域 的差異化抗體療法。公司建立了行業(yè)領(lǐng)先且擁有全球?qū)＠Ｗo(hù)的全人源抗體平臺(tái)，從傳 統(tǒng)抗體向差異化抗體轉(zhuǎn)型，當(dāng)前已具備制造多種創(chuàng)新性雙特異性抗體的能力。在創(chuàng)新平 臺(tái)基礎(chǔ)上，公司開發(fā)了多種差異化候選藥物，包括下一代 CTLA-4 抗體 HBM4003，以及 多款處于早期研發(fā)階段的雙特異性抗體。此外，公司通過合作授權(quán)引進(jìn)兩款具有短期收 益潛力的候選產(chǎn)品巴托利單抗和特那西普，進(jìn)一步豐富了研發(fā)管線，填補(bǔ)臨床需求未被 滿足的疾病領(lǐng)域

2、。和鉑醫(yī)藥管理團(tuán)隊(duì)具備豐富的業(yè)內(nèi)經(jīng)驗(yàn)。公司創(chuàng)始人、執(zhí)行董事、首席執(zhí)行官兼董 事會(huì)主席王勁松博士分別獲得中國(guó)徐州醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)學(xué)士學(xué)位、中國(guó)吉林大學(xué)醫(yī)學(xué)（免 疫學(xué)）碩士學(xué)位及中國(guó)藥科大學(xué)分子藥理學(xué)博士學(xué)位。此外，王博士還獲得了馬薩諸塞 州醫(yī)學(xué)注冊(cè)委員會(huì)授予的醫(yī)師資格、美國(guó)內(nèi)科醫(yī)學(xué)委員會(huì)授予的內(nèi)科醫(yī)學(xué)文憑及風(fēng)濕病 學(xué)文憑及賓夕法尼亞州醫(yī)學(xué)委員會(huì)授予的無限制醫(yī)學(xué)執(zhí)照。王博士具有多年行醫(yī)經(jīng)歷和 海外藥企研發(fā)經(jīng)驗(yàn)，分別曾擔(dān)任布萊根婦女醫(yī)院及哈佛醫(yī)學(xué)院的風(fēng)濕病研究/臨床醫(yī)師、 惠氏轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)副總監(jiān)、百時(shí)美施貴寶免疫學(xué)臨床發(fā)現(xiàn)總監(jiān)及賽諾菲中國(guó)研發(fā)中心負(fù)責(zé)人。 首席戰(zhàn)略官徐偉豪曾擔(dān)任康寧杰瑞、CASI Phar

3、maceuticals 和 111 Inc.（1 藥網(wǎng)）首席 財(cái)務(wù)官；在投資領(lǐng)域，曾在 Matthews International 等多家國(guó)際投資機(jī)構(gòu)擔(dān)任基金經(jīng)理，負(fù) 責(zé)全球股權(quán)投資。首席醫(yī)學(xué)官 Humphrey Gardner 醫(yī)生曾任 Silicon Therapeutics 首席醫(yī)學(xué)官，Evelo Biosciences 腫瘤業(yè)務(wù)主管，且曾于諾華（Novartis）、阿斯利康（AstraZeneca）及渤?。˙iogen） 擔(dān)任重要領(lǐng)導(dǎo)職務(wù)。 首席財(cái)務(wù)官陳穎穎博士曾任 GF Investments Hong Kong 和 CMBC International 的董 事總經(jīng)理、醫(yī)療健康負(fù)

4、責(zé)人，全面領(lǐng)導(dǎo)兩家機(jī)構(gòu)的醫(yī)療健康領(lǐng)域投資業(yè)務(wù)。此前，她曾在 多個(gè)全球大型投資銀行擔(dān)任醫(yī)療健康領(lǐng)域的高級(jí)管理崗位，如瑞銀投資銀行（紐約）、蘇 格蘭皇家銀行、荷蘭銀行（香港）和德意志銀行（香港），在早期職業(yè)生涯中也曾任美國(guó) 輝瑞公司全球研發(fā)中心研究科學(xué)家。執(zhí)行董事、高級(jí)副總裁兼藥物發(fā)現(xiàn)負(fù)責(zé)人戎一平博士曾擔(dān)任賽諾菲亞太研發(fā)中心腫 瘤項(xiàng)目研究副總監(jiān)、Janssen 發(fā)現(xiàn)中心轉(zhuǎn)化研究小組負(fù)責(zé)人及羅氏研發(fā)中心生物制劑發(fā)現(xiàn) 項(xiàng)目負(fù)責(zé)人。高級(jí)副總裁，技術(shù)平臺(tái)負(fù)責(zé)人，以及蘇州公司運(yùn)營(yíng)負(fù)責(zé)人劉禮樂醫(yī)師曾擔(dān) 任尚華醫(yī)藥生物制品（睿智化學(xué)）發(fā)現(xiàn)部門的副總裁和 GenScript（金斯瑞）抗體部門運(yùn) 營(yíng)副總裁。 高級(jí)副

5、總裁及轉(zhuǎn)化開發(fā)部負(fù)責(zé)人陶曉路博士曾擔(dān)任基石藥業(yè)副總裁、先聲藥業(yè)執(zhí)行 總監(jiān)，建立并領(lǐng)導(dǎo)這兩家公司的藥物代謝和藥代動(dòng)力學(xué)(DMPK)和臨床藥理學(xué)部門。在中 國(guó)工作之前，陶博士曾在美國(guó)安斯泰來制藥、百時(shí)美施貴寶和諾華工作，從事臨床藥理 學(xué)和藥物計(jì)量學(xué)領(lǐng)域的工作，擔(dān)任自高級(jí)科學(xué)家至總監(jiān)職位。她曾支持多個(gè)項(xiàng)目在美國(guó)、 歐盟和中國(guó)的 IND 以及 BLA/NDA 申請(qǐng)。陶博士目前是國(guó)際人用藥品技術(shù)要求協(xié)調(diào)委員 會(huì)(ICH)M12 專家之一，負(fù)責(zé)制定全球統(tǒng)一的藥物相互作用指南。（二）技術(shù)平臺(tái)：多種全球領(lǐng)先的抗體發(fā)現(xiàn)平臺(tái)和鉑醫(yī)藥于2016年收購(gòu) Harbour Antibodies 公司，該公司自 2009

6、年起一直研發(fā) HCAb 及 H2L2 轉(zhuǎn)基因小鼠，為和鉑抗體平臺(tái)的建立打下堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。在這兩個(gè)平臺(tái)的基礎(chǔ)上，和 鉑醫(yī)藥建立了業(yè)內(nèi)領(lǐng)先并且擁有全球?qū)＠Ｗo(hù)的全人源抗體平臺(tái)，提供持續(xù)創(chuàng)新動(dòng)能。 H2L2 是業(yè)內(nèi)領(lǐng)先的全人源抗體發(fā)現(xiàn)平臺(tái)，用于研發(fā)具有兩條相同重鏈及兩條相同輕 鏈的傳統(tǒng) IgG 抗體。第一代轉(zhuǎn)基因小鼠全人源抗體發(fā)現(xiàn)平臺(tái)使用人源 Fc 段，與鼠源 B 細(xì) 胞受體相比缺乏天然 B 細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，因此存在對(duì)抗原或免疫接種反應(yīng)偏低的問題。而 和鉑抗體發(fā)現(xiàn)平臺(tái)使用第二代轉(zhuǎn)基因小鼠，保留了鼠源恒定區(qū)基因，對(duì)外來抗原能夠產(chǎn) 生更強(qiáng)的免疫反應(yīng)，進(jìn)而產(chǎn)生更成熟且親和力更高的抗體，具有顯著優(yōu)勢(shì)。 HCAb

7、是下一代重鏈抗體發(fā)現(xiàn)平臺(tái)，其生產(chǎn)的抗體僅含有兩條重鏈，由一個(gè)可變區(qū) （VH）及兩個(gè)恒定區(qū)（CH2 和 CH3）構(gòu)成，缺失兩條輕鏈，因而分子量?jī)H為傳統(tǒng) IgG 抗 體的一半。HCAb 可以很容易地轉(zhuǎn)換為僅有 VH 域的單域抗體，分子量進(jìn)一步降低至 13- 15kDa，是目前最小的抗原結(jié)合蛋白。單域抗體由于分子量小因而容易利用細(xì)菌進(jìn)行大量 生產(chǎn)，降低成本，此外更容易結(jié)合傳統(tǒng) IgG 抗體難以結(jié)合的狹窄或隱藏的抗原區(qū)段，具 有廣闊的應(yīng)用空間。1、HBICE技術(shù)平臺(tái)：源源不斷開發(fā)更多創(chuàng)新雙特異性抗體在 HCAb 平臺(tái)基礎(chǔ)上，和鉑醫(yī)藥建立了具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的 HBICE（基于 HCAb 的免疫細(xì)胞銜接器

8、平臺(tái)），用于開發(fā)將免疫細(xì)胞重定向到腫瘤微環(huán)境的多特異性抗體分子。 基于 HCAb 打造的雙抗技術(shù)平臺(tái)能夠從源頭解決雙抗在 CMC 階段產(chǎn)生的輕重鏈錯(cuò)配問 題，提高生產(chǎn)效率。 HBICE分子設(shè)計(jì)靶向腫瘤細(xì)胞上的腫瘤相關(guān)抗原和免疫細(xì)胞（例如 T 細(xì)胞或 NK 細(xì)胞）上的 CD3 分子或者其他共刺激分子，將免疫細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞拉近在一起，同時(shí)通 過 Fc 端的工程化改造，以結(jié)合腫瘤相關(guān)抗原作為抗體激活的先決條件，從而高效地有選 擇性地激活腫瘤微環(huán)境中的免疫細(xì)胞，以避免外周免疫細(xì)胞的非特異性活化。此外，由 于 HCAb 及其轉(zhuǎn)換的單域抗體分子量小，因此賦予了 HBICE平臺(tái)良好的靈活性，可以 設(shè)計(jì)出具有

9、不同結(jié)構(gòu)和結(jié)合方式的分子，以達(dá)到組合療法無法實(shí)現(xiàn)的作用機(jī)制。HBICE分子可以通過不同的途徑來激活免疫細(xì)胞。其中一類靶向 CD3 的 HBICE 分子以非 MHC 限制的方式來激活 T 細(xì)胞，主要針對(duì)因腫瘤細(xì)胞 MHC 下調(diào)或抗原遞呈 細(xì)胞耐受引起的免疫逃逸機(jī)制。另一類靶向共刺激分子的 HBICE分子能夠引起腫瘤相 關(guān)抗原介導(dǎo)的共刺激分子的交聯(lián)以及下游信號(hào)傳導(dǎo)通路的激活，充分活化 T 細(xì)胞以提高 其殺傷腫瘤的效力。目前 HBICE 平臺(tái)已經(jīng)由 T 細(xì)胞拓展至 DC/髓系細(xì)胞、NK 細(xì)胞等多 種免疫細(xì)胞類型，在不同免疫通路中發(fā)揮作用。2、HBiKE：NK 細(xì)胞銜接器平臺(tái)NK 細(xì)胞位于防御系統(tǒng)的最

10、前線，不依賴于 MHCs 殺死腫瘤，從而防止癌細(xì)胞逃逸 T 細(xì)胞的監(jiān)管識(shí)別，能夠直接激活并迅速殺死腫瘤細(xì)胞。NK 細(xì)胞占 PBMC 中的 10-15%， 通過細(xì)胞因子可交叉激活 T 細(xì)胞，放大 T 細(xì)胞的功效，充當(dāng)免疫哨兵，降低細(xì)胞因子風(fēng) 暴風(fēng)險(xiǎn)并擴(kuò)大治療窗口。 目前，多種基于 NK 細(xì)胞的 CAR-NK、細(xì)胞連接器等新治療模式已經(jīng)處于臨床階段， 并取得了積極結(jié)果。 2022 年 4 月 10 日，Affimed 公司在 AACR 大會(huì)上公布了其臍帶血源性自然殺傷細(xì) 胞療法，預(yù)先與先天細(xì)胞銜接蛋白（innate cell engager, ICE）AFM13 結(jié)合，治療接受多 線預(yù)治療的霍奇金

11、和非霍奇金淋巴瘤患者的 I/II 期臨床試驗(yàn)的最新結(jié)果。 AACR 公布的最新臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示：接受 2 期推薦劑量的 13 名患者在接受兩輪治 療后，達(dá)到 100%的客觀緩解率（ORR），并且完全緩解率從接受第一輪治療后的 38%提 高到 62%。在獲得完全緩解的 8 名患者中，中位隨訪時(shí)間為 6.5 個(gè)月時(shí)，7 名患者仍然處 于完全緩解，其中 2 名患者在 10 個(gè)月后仍然維持完全緩解。依托全人源 HBICE雙特異性抗體平臺(tái)，和鉑醫(yī)藥實(shí)現(xiàn)了從 T 細(xì)胞銜接器（HBiTE） 到 NK 細(xì)胞銜接器（HBiKE）的創(chuàng)新升級(jí)，有望在國(guó)內(nèi)率先開發(fā)出基于 NK 細(xì)胞的創(chuàng)新 抗體產(chǎn)品。公司在 CAR-N

12、K 方向也有所布局，投資的恩凱賽藥是國(guó)內(nèi)知名的 CAR-NK 開 發(fā)企業(yè)，由中國(guó)工程院院士田志剛團(tuán)隊(duì)創(chuàng)立。（三）產(chǎn)品管線：即將商業(yè)化、豐富且差異化顯著憑借業(yè)內(nèi)領(lǐng)先的多種抗體發(fā)現(xiàn)平臺(tái)和合作引進(jìn)授權(quán)，和鉑生物建立了豐富且差異化 顯著的產(chǎn)品管線。進(jìn)度最快的兩款產(chǎn)品引進(jìn)自 HanAll 公司，分別是靶向 TNF- 的特那西 普，用于治療干眼癥，以及靶向 FcRn 的巴托利單抗，用于治療重癥肌無力，當(dāng)前均處于 臨床 III 期階段。和鉑生物利用自主抗體平臺(tái)開發(fā)的產(chǎn)品中進(jìn)度最快的是靶向 CTLA-4 的 HBM4003，單藥或聯(lián)合 PD-1 抗體用于治療實(shí)體瘤，處于臨床 I/II 期階段。用于治療實(shí)體 瘤

13、的 B7H44-1BB 雙特異性抗體 HBM7008 和用于治療哮喘的 TSLP 單抗 HBM9378 已 獲批 IND。此外還有多款自主研發(fā)的腫瘤候選藥物處于臨床前階段。二、兩款產(chǎn)品即將進(jìn)入商業(yè)化階段（一）巴托利單抗：針對(duì)多種自身免疫疾病的突破性治療方案自身免疫病由機(jī)體免疫系統(tǒng)攻擊自身健康組織所導(dǎo)致，全球發(fā)病率接近 4%，涉及 80 余種疾病類型，患者群體龐大。自免疾病是僅次于腫瘤的第二大領(lǐng)治療領(lǐng)域，2020 年全 球銷售額 TOP100 藥品中自免領(lǐng)域藥物數(shù)目和銷售總額均位列第二位。全球自身免疫疾 病藥物市場(chǎng)規(guī)模預(yù)計(jì)將于 2030 年增加至 1,638 億美元。中國(guó)自免疾病患者基數(shù)大，診療

14、 模式不斷完善，藥物市場(chǎng)規(guī)模將快速增長(zhǎng)，預(yù)計(jì)將于 2030 年達(dá)到 241 億美元。 在自免靶點(diǎn)的迭代過程中，新一代靶點(diǎn)的突破為自免疾病帶來療效提升的同時(shí)，也 帶來了新一階段的市場(chǎng)機(jī)會(huì)，包括 IL-4R、TSLP、FcRn 等。FcRn 能同時(shí)結(jié)合 IgG 和白蛋白，保護(hù)單體 IgG 和白蛋白免受溶酶體途徑降解，促進(jìn) 再循環(huán)利用，在阻止 IgG 的降解過程中起著關(guān)鍵作用。開發(fā)藥物來抑制內(nèi)源性 FcRn 與 IgG 的結(jié)合，從而治療由自身抗體驅(qū)動(dòng)的自身免疫性疾病，潛在市場(chǎng)巨大，涵蓋 6070 種 致病性 IgG 介導(dǎo)的自身免疫疾病。和鉑醫(yī)藥于 2018 年獲得了 HanAll Biopharma

15、 開發(fā)的 FcRn 全人源巴托利單抗 （HBM9161）在大中華區(qū)進(jìn)行開發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化的權(quán)利。 巴托利單抗可阻斷 FcRn-IgG 相互作用以加速自身抗體的降解，從而治療各種致病性 IgG 介導(dǎo)的自身免疫疾病，在中國(guó)被納入突破性治療品種。巴托利單抗的療效已在多個(gè)適 應(yīng)癥中獲得臨床驗(yàn)證；安全性和耐受性良好，免疫原性低，不易導(dǎo)致炎性反應(yīng)，主要副反 應(yīng)均為輕度或中度。重癥肌無力是由自身抗體介導(dǎo)的獲得性神經(jīng)-肌肉接頭（NMJ）傳遞障礙的自身免疫 性疾病。乙酰膽堿受體（AChR）抗體是最常見的致病性抗體；此外，針對(duì)突觸后膜其他 組分，包括肌肉特異性受體酪氨酸激酶（MuSK）、低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白

16、4（LRP4） 及蘭尼堿受體（RyR）等抗體陸續(xù)被發(fā)現(xiàn)參與 MG 發(fā)病，這些抗體可干擾 AChR 聚集、 影響 AChR 功能及 NMJ 信號(hào)傳遞。 重癥肌無力全球患病率為 150-250/百萬人，預(yù)估年發(fā)病率為 4-10/百萬人。我國(guó) MG 發(fā)病率與為 0.68/十萬人，約有 20 萬患者。MG 患者的一線療法仍為類固醇，長(zhǎng)期使用副 作用嚴(yán)重。MG 的治療扔存在大量未滿足的臨床需求。據(jù)弗若斯特沙利文預(yù)測(cè)，隨著中國(guó) 重癥肌無力的診斷率和治療率上升，以及創(chuàng)新療法的推出，市場(chǎng)規(guī)模有望迅速增長(zhǎng)，于 2030 年達(dá)到 1077.5 百萬美元。2021 年 7 月，和鉑醫(yī)藥公布了巴托利單抗用于中國(guó)重癥肌

17、無力患者治療的臨床 II 期 試驗(yàn)數(shù)據(jù)。該項(xiàng)多中心、雙盲、安慰劑對(duì)照研究試驗(yàn)共入組 30 名中至重度 gMG 受試者， 并隨機(jī)接受不同劑量的巴托利單抗（340 毫克組 10 名，680 毫克組 11 名）或安慰劑（9 名），給藥周期為每周一次，雙盲治療期 6 周，之后的開放標(biāo)簽治療期中受試者每隔一周 接受 340 毫克巴托利單抗。 主要療效終點(diǎn)是重癥肌無力日常生活（MG-ADL）量表相對(duì)于基線的改善，次要療 效終點(diǎn)包括重癥肌無力定量評(píng)分相對(duì)于基線的改善（QMG），重癥肌無力綜合量表（MGC）, 和重癥肌無力生活質(zhì)量量表相對(duì)于基線的改善。其他終點(diǎn)包括安全性、耐受性、藥代動(dòng) 力學(xué)和藥效學(xué)。 試驗(yàn)結(jié)

18、果顯示，巴托利單抗可顯著降低 MG 患者的 MG-ADL 評(píng)分和 QMG 評(píng)分。與 安慰劑組相比，巴托利單抗治療組在用藥后第 43 天（最后一劑巴托利單抗后一周）MGADL 量表分值較基線降低，顯示出臨床和統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的改善（p=0.043）。治療組中 57% 和 76%的受試者表現(xiàn)出持續(xù)的臨床改（定義為連續(xù) 6 周，MG-ADL 評(píng)分降低2 分，或 QMG 評(píng)分降低3 分），安慰劑組僅有 33%和 11%的受試者獲得 MG-ADL 和 QMG 方面 的改善。此外，治療組的所有受試者均表現(xiàn)出顯著的 IgG 水平下降，第 43 天 340 毫克、 680 毫克治療組受試者的 IgG 水平較基線分別

19、下降 57%和 74%。2021 年 9 月，和鉑醫(yī)藥公布巴托利單抗針對(duì)全身型重癥肌無力（gMG）的臨床試驗(yàn) 已完成注冊(cè) III 期試驗(yàn)首名受試者的首次給藥。此外，和鉑醫(yī)藥還開展了多項(xiàng)其他適應(yīng)癥 的臨床試驗(yàn)，包括原發(fā)性免疫性血小板減少癥（ITP）的 II/III 期注冊(cè)試驗(yàn)，視神經(jīng)脊髓 炎譜系疾病（NMOSD）已完成臨床 Ib/IIa 期試驗(yàn)及數(shù)據(jù)分析，甲狀腺眼?。═ED）已開 展臨床 II/III 期試驗(yàn)，慢性炎癥性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)?。–IDP）和天皰瘡（PV） 獲批臨床。（二）特那西普：治療中重度干眼癥的高度差異化生物藥干眼癥（Dry Eye Disease，DED）是一種多重因素

20、引起的慢性眼表疾病，其特征是淚 膜穩(wěn)態(tài)喪失，并伴有眼部癥狀，如炎癥、眼表損傷和視力障礙，嚴(yán)重時(shí)可出現(xiàn)其他并發(fā)癥 如眼表角化、角膜結(jié)疤、可能導(dǎo)致穿孔的微生物感染性或肺感染性角膜潰瘍及視力喪失， 嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。據(jù)弗若斯特沙利文統(tǒng)計(jì)，2019 年中國(guó)約有 86 百萬人患有中重度干眼 癥，隨著人口老齡化加重、電子產(chǎn)品使用增多，患病人數(shù)將迅速增長(zhǎng)，至 2030 年將增加 至約 106 百萬人。 國(guó)內(nèi)治療干眼癥主要依靠人工淚液緩解癥狀，針對(duì)中重度干眼病僅有環(huán)孢素滴眼液 一款抗炎藥物獲批，兆科眼科的環(huán)孢素 A 眼凝膠的新藥申請(qǐng)于 2022 年 6 月獲得 NMPA 受理，整個(gè)領(lǐng)域仍存在著巨大的未滿足臨床

21、需求。 干眼癥的致病機(jī)制復(fù)雜，多種因素均有可能引起發(fā)病，其中 TNF- 在其中可能發(fā)揮 重要作用。淚液高蒸發(fā)或低生成導(dǎo)致滲透壓升高，激活 MAPK/NFB 通路，導(dǎo)致促炎性 細(xì)胞因子水平上升，其中最主要的一種是 TNF-，其參與細(xì)胞遷移及激活、免疫調(diào)節(jié)、 炎癥反應(yīng)等生理過程。在干眼癥患者的淚液及結(jié)膜上皮中能夠檢測(cè)到高水平的 TNF-。 促炎性細(xì)胞因子會(huì)促進(jìn)上皮細(xì)胞損傷和凋亡，造成黏蛋白損失，從而進(jìn)一步導(dǎo)致淚膜不 穩(wěn)定，加重淚液流失，形成惡性循環(huán)。因此 TNF- 有望成為治療干眼癥的潛在靶點(diǎn)。特那西普為中國(guó)干眼癥領(lǐng)域首個(gè)全球創(chuàng)新的生物藥，由和鉑醫(yī)藥自HanAll Biopharma 公司引進(jìn)。根

22、據(jù)雙方授權(quán)許可協(xié)議，和鉑醫(yī)藥擁有特那西普在中國(guó)大陸、臺(tái)灣、香港和澳 門的獨(dú)家開發(fā)和商業(yè)化權(quán)利。 特那西普是靶向 TNF- 的創(chuàng)新型 TNF 受體 1 片段，分子量?jī)H有 19kD，遠(yuǎn)小于具有 完整 IgG 結(jié)構(gòu)的抗體，因此可以更有效地分布到靶向組織。特那西普經(jīng)過 HanAll Biopharma 公司專利技術(shù) Resistein 進(jìn)行分子工程化設(shè)計(jì)，優(yōu)化了分子量大小以增強(qiáng)穿透 性，具有更強(qiáng)的 TNF- 中和活性，并且能夠抵抗蛋白酶的降解，有望用于多種炎癥性眼 病的治療。和鉑醫(yī)藥在中國(guó)開展了臨床 II 期試驗(yàn)，數(shù)據(jù)發(fā)表于國(guó)際學(xué)術(shù)期刊International Ophthalmology。這是一項(xiàng)單

23、中心、雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照研究，共招募 100 名干眼癥 患者，接受特那西普或安慰劑，每天兩次，持續(xù)八周。主要療效終點(diǎn)是從基線開始的熒光 素角膜下染色評(píng)分（ICSS），次要終點(diǎn)包括 Schirmer 淚液測(cè)試、淚膜破裂時(shí)間、眼部不適 評(píng)分、Ora Calibra眼部不適和四癥狀問卷、角膜總?cè)旧u(píng)分（TCSS）以及使用舒適度等。 治療組與安慰劑組對(duì)比，從基線開始的 ICSS 前后變化有所改善（分別為-0.610.11 和-0.540.11；平均差 =0.07，p=0.65）；從基線開始的 TCSS 前后變化也有所改善（分 別為-1.030.21 和-0.670.21；平均差 =0.37，p=0

24、.23），其他次要終點(diǎn)如 Schirmer 淚液測(cè)試、淚膜破裂時(shí)間等均有獲益。安全性方面，特那西普耐受性良好，研究期間未發(fā)生嚴(yán) 重不良事件。公司于 2021 年 3 月完成特那西普臨床 III 期首例患者給藥，計(jì)劃全國(guó)超過 30 多個(gè)中 心招募約 640 位受試者，并在試驗(yàn)過程中進(jìn)行兩次期中分析。目前，已經(jīng)完成半數(shù)受試 者的招募。 2022 年 1 月，公司完成了特那西普臨床 3 期的第一個(gè)期中數(shù)據(jù)分析。截至 2021 年 12 月 28 日，該試驗(yàn)共 187 例受試者完成關(guān)鍵療效終點(diǎn)評(píng)估，根據(jù)試驗(yàn)方案進(jìn)行了首次期中分 析，并由獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)察委員會(huì)（IDMC）對(duì)期中數(shù)據(jù)進(jìn)行審閱。基于觀察到的療效

25、趨勢(shì)和 良好的安全性，IDMC 建議試驗(yàn)按現(xiàn)行方案繼續(xù)進(jìn)行。三、構(gòu)建全球創(chuàng)新生態(tài)體系，引領(lǐng)下一代創(chuàng)新藥新發(fā)展和鉑醫(yī)藥的創(chuàng)新療法聚焦腫瘤免疫，包括通過專利抗體平臺(tái)研發(fā)的免疫細(xì)胞銜接器 雙抗、靶向免疫逃逸通路新靶點(diǎn)或全新清除 Treg 機(jī)制的 First-in-class 創(chuàng)新管線、NK 及 ADC 等前沿創(chuàng)新方向。通過發(fā)掘新靶點(diǎn)，拓展高效技術(shù)平臺(tái)引領(lǐng)下一代創(chuàng)新藥新發(fā)展。（一）HBM4003：全新 Treg 清除機(jī)制 CTLA-4 單抗免疫療法聯(lián)合方面，BMS 的 O+Y 組合驗(yàn)證了 PD-1+CTLA-4 的療效，已獲批適應(yīng)癥包括：1L 黑色素瘤，1L NSCLC（PD-L1 陽性），1L NS

26、CLC（聯(lián)合鉑類化療），1L 腎癌， MSI-H/dMMR CRC，2L 肝癌，1L 胸膜間皮瘤等。ASCO2022 年會(huì)上公布的數(shù)據(jù)顯示，HBM4003 單藥臨床 I 期展現(xiàn)令人振奮的療效和 安全性：劑量爬坡研究階段共計(jì) 24 例晚期實(shí)體瘤患者，劑量擴(kuò)展研究階段共計(jì) 36 例患 者，來自 12 家中國(guó)內(nèi)地中心、5 家澳大利亞中心及 1 家中國(guó)香港中心。其中包括 19 例 肝細(xì)胞癌患者和 19 例腎細(xì)胞癌患者，46 例患者（77%）曾接受二線或二線以上系統(tǒng)性治 療，37 例患者（62%）曾接受 PD-1/PD-L1 治療 19 例肝細(xì)胞癌患者均接受過 PD-1/PD-L1 治療。在 12 例可

27、評(píng)估療效患者中，2 例疾病穩(wěn)定（SD），2 例達(dá)到部分緩解（PR），客觀 緩解率（ORR）為 16.7%，疾病控制率（DCR）為 33.3%。在 19 例腎細(xì)胞癌患者中，有 18 例患者可評(píng)估療效，其中 8 例疾病穩(wěn)定，疾病控制率為 44.4%。最常見的治療相關(guān)不 良事件（TRAE）為皮疹，共 16 例（26.7%）。在臨床試驗(yàn) II 期推薦劑量 0.45mg/kg Q3W劑量水平，4 例（9.3%）患者發(fā)生 3 級(jí)或 3 級(jí)以上 TRAE，1 例患者發(fā)生 4 級(jí) TRAE，未 發(fā)生 5 級(jí) TRAE。 聯(lián)合用藥臨床 Ia 優(yōu)異的數(shù)據(jù)發(fā)布于 2022 年 ASCO 大會(huì)，HBM4003 聯(lián)合用

28、藥數(shù)據(jù)展 現(xiàn)出令人鼓舞的有效性：總計(jì) 10 名可評(píng)估患者，其中 8 名患者（72.7%）已經(jīng)接受過 PD1/PD-L1 治療。2 名患者確認(rèn)部分緩解（PR），1 名 PR 患者（黏膜黑素色瘤，已經(jīng)接受過 包括 Toripalimab 在內(nèi)的 2 線既往系統(tǒng)性治療）第 18 周腫瘤縮小 37.2%，1 名 PR 患者為 PD-1 耐受的尿路上皮癌患者，腫瘤在第 12 周縮小 57.4%。HBM4003 聯(lián)合用藥顯示出良 好的安全性和耐受性，無 3 級(jí)以上治療相關(guān)不良事件（TRAE)，無導(dǎo)致死亡的嚴(yán)重治療 相關(guān)不良反應(yīng)?；?HBM4003 的積極數(shù)據(jù)，當(dāng)前公司正在多項(xiàng)臨床試驗(yàn)中評(píng)估其用于治療實(shí)體

29、瘤 的療效，其中單藥研究 Ib/II 期劑量擴(kuò)展試驗(yàn)已完成患者入組并公布數(shù)據(jù)，聯(lián)合用藥已有 三項(xiàng) IND 獲批，公司已完成黑色素瘤和非小細(xì)胞肺癌 I 期劑量爬坡試驗(yàn)，啟動(dòng)黑色素瘤 Ib/II 期劑量擴(kuò)展試驗(yàn)和肝細(xì)胞癌、神經(jīng)內(nèi)分泌瘤/癌臨床 I 期試驗(yàn)。（二）創(chuàng)新的腫瘤免疫治療靶點(diǎn) First-in-class 產(chǎn)品1、HBM1022：CCR8 是腫瘤特異 T 調(diào)節(jié)性細(xì)胞上表達(dá)的新型靶點(diǎn)CCR8（CC chemokine receptor 8）是一種主要在腫瘤特異 Treg 細(xì)胞上表達(dá)的趨化因 子受體，其配體為 CCL1，在免疫系統(tǒng)針對(duì)腫瘤的響應(yīng)過程中發(fā)揮重要作用。先前研究表 明，CCR8 在腫

30、瘤微環(huán)境中的 Treg 表達(dá)明顯上調(diào)，而在血液和正常組織中的 CCR8+ Treg 細(xì)胞上表達(dá)水平較低。腫瘤微環(huán)境中的 Treg 能夠抑制抗原呈遞細(xì)胞功能、消耗 IL-2 并產(chǎn) 生免疫抑制的細(xì)胞抑制和代謝物。因此靶向 CCR8 的療法可能通過特異性地清除腫瘤微 環(huán)境中的 Treg 發(fā)揮抗腫瘤效果，同時(shí)避免影響血液和正常組織中的 Treg 細(xì)胞。 HBM1022 是和鉑醫(yī)藥利用專有抗體平臺(tái)研發(fā)的抗 CCR8 全人源單克隆抗體，其優(yōu)勢(shì) 及亮點(diǎn)包括：1）有效清除腫瘤駐留的 Treg 細(xì)胞，2）有效抑制 CCL1 誘導(dǎo)的信號(hào)通路/體 內(nèi)抗腫瘤功效，3）相似的人/食蟹猴結(jié)合親和力，4）對(duì)治療乳腺癌、結(jié)腸

31、癌、多種實(shí)體 瘤和血液系統(tǒng)惡性腫瘤有巨大潛力。2、HBM1020：“first-in-class” B7 家族創(chuàng)新免疫逃逸機(jī)制靶點(diǎn)B7H7 是腫瘤逃逸免疫監(jiān)管的另一條重要途徑，在巨噬細(xì)胞和活化的樹突狀細(xì)胞上表 達(dá)，其配體 CD28H 在幼稚 T 細(xì)胞，記憶 T 細(xì)胞，自然殺傷細(xì)胞，先天淋巴細(xì)胞（ILC） 和漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞（pDC）的亞群上表達(dá)。初步研究表明，B7H7 抑制 CD4 和 CD8 T 細(xì)胞的細(xì)胞因子產(chǎn)生和增殖，B7H7 在乳腺癌、肺癌及骨肉瘤中高表達(dá)，表達(dá)增加與預(yù) 后不良有關(guān)，目前沒有產(chǎn)品成藥。 HBM1020 為公司開發(fā)的“first-in-class”B7H7 單抗，在人源

32、化小鼠腫瘤模型中表現(xiàn) 出有效的受體阻斷，T 細(xì)胞活化調(diào)控和出色的治療有效性，有治療 PD-L1 陰性或抗 PD1/PD-L1 難治性癌癥患者的巨大潛力。（三）HBM9378（TSLP）：位于信號(hào)通路上游，有望突破多種自免疾病胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素（TSLP）是一種重要的上皮細(xì)胞源性細(xì)胞因子，在多種炎 癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)的上游產(chǎn)生，并介導(dǎo)多種過敏性疾病中過度激活的免疫應(yīng)答，已被證實(shí)在 II 型免疫反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。TSLP 通過與其特異性受體 TSLP 受體（TSLPR）和 IL-7R 形成復(fù)合物來啟動(dòng)促炎信號(hào)傳導(dǎo)，在哮喘等免疫和超敏反應(yīng)介導(dǎo)的疾病中發(fā)揮重要作用。 重度哮喘分為嗜酸性和非嗜酸性兩種表型

33、，其中非嗜酸性表型占比 40%。非嗜酸性 的重度哮喘患者嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)目少且生物標(biāo)記物 IgE 表達(dá)量低，導(dǎo)致目前已上市治療 II 型過敏性疾病的藥物療效有限。靶向更上游的 TSLP，有望拓展治療多種表型的炎癥。目前，阿斯利康/安進(jìn)的 TSLP 單抗 Tezepelumab 已獲批上市，其期臨床結(jié)果表明， 對(duì)于成人及青少年重度哮喘患者，不論其基線嗜酸性粒細(xì)胞（EOS）計(jì)數(shù)如何，Tezepelumab 聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)療法均可顯著降低年化哮喘惡化率（Annualized Rate of Asthma Exacerbations）。（四）HBICE 平臺(tái)開發(fā)創(chuàng)新雙特異性抗體和鉑醫(yī)藥在 HCAb 平臺(tái)的基礎(chǔ)

34、上建立了具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的 HBICE （基于 HCAb 的免疫細(xì)胞銜接器平臺(tái)），已開發(fā)四款雙特異性抗體 HBM7022、HBM7008、HBM7020 和 HBM9027，處于早期研發(fā)階段，其中 HBM7008 已進(jìn)入臨床 I 期。1、HBM7008（B7H44-1BB）：HBICE平臺(tái)開發(fā)的全球首創(chuàng)雙特異性抗體HBM7008 是全人源 B7H44-1BB 雙抗，是基于公司 HBICE技術(shù)平臺(tái)開發(fā)的免疫 細(xì)胞銜接器，具有優(yōu)異的安全性、創(chuàng)新的生物學(xué)機(jī)制和雙抗設(shè)計(jì)，有望避免 4-1BB 肝毒 性風(fēng)險(xiǎn)。HBM7008 同時(shí)靶向腫瘤抗原 B7H4 和 T 細(xì)胞共刺激分子 4-1BB，僅在與 B7H4

35、 結(jié)合 時(shí)特異性激活 T 細(xì)胞，產(chǎn)生抗腫瘤活性。B7H4 在多種惡性實(shí)體瘤中有過度表達(dá)，包括乳 腺癌、非小細(xì)胞肺癌、卵巢癌及子宮內(nèi)膜癌。由于 HBM7008 對(duì)腫瘤具有交叉鏈接依賴性 的表達(dá)特異性，且具有高效的免疫調(diào)控活性，在臨床前研究中顯現(xiàn)出卓越的安全性及強(qiáng) 大的抗腫瘤療效，尤其在小鼠腫瘤模型中觀察到完全緩解（CR）HBM7008 已于 2022 年 5 月 24 日在澳大利亞完成 I 期臨床試驗(yàn)的首例患者給藥，并 分別于 2022 年 6 月 8 日和 6 月 27 日獲得 NMPA 和 FDA 的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)?jiān)S可，將評(píng)估 HBM7008 在實(shí)體瘤患者中的安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)、藥效動(dòng)

36、力學(xué)和初步抗腫瘤活 性。2、HBM7022：創(chuàng)新雙特異性抗體對(duì)外授權(quán)阿斯利康全球開發(fā)HBM7022 為 CLDN18.2CD3 雙特異性抗體。2022 年 4 月，公司與 AstraZeneca 簽 訂全球授權(quán)協(xié)議，對(duì)外授權(quán) HBM7022 全球開發(fā)，獲得了 2500 萬美元預(yù)付款和潛在 3.25 億美元的里程碑付款加特許權(quán)使用費(fèi)。 HBM7022 具有多個(gè)優(yōu)化設(shè)計(jì)特點(diǎn)：1）2+1 結(jié)構(gòu)、更優(yōu)的活性有望擴(kuò)大治療窗口，2） 采用高親和力抗 CLDN18.2 和低親和力抗 CD3 結(jié)構(gòu)，在保證高殺傷性的同時(shí)，降低細(xì)胞 因子風(fēng)暴的風(fēng)險(xiǎn)，3）改造 Fc 端，有效延長(zhǎng)半衰期，規(guī)避 Fc 交聯(lián)和 ADCC

37、 功能。3、HBM7020：由 HBICE平臺(tái)開發(fā)的下一代雙特異性抗體HBM7020 為下一代 BCMACD3 雙特異性抗體，基于 HBICE技術(shù)開發(fā)，具有 2+1 結(jié)構(gòu)和優(yōu)化后的抗 CD3 端的活性，能夠增加腫瘤中分布，擴(kuò)大治療窗口，對(duì)腫瘤特異殺 傷的同時(shí)產(chǎn)生更低的細(xì)胞因子風(fēng)暴風(fēng)險(xiǎn)。4、HBM9027：PD-L1CD40 雙特異性抗體和鉑生物于 2022 年美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì)（AACR）年會(huì)上，以學(xué)術(shù)海報(bào)的形式發(fā)布其 基于自有抗體技術(shù)平臺(tái) HBICE研發(fā)的新型 PD-L1CD40 雙特異性抗體 HBM9027。 CD40 在抗原呈遞細(xì)胞、髓系細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和一些腫瘤細(xì)胞表面表達(dá)，在連接先天 性

38、和適應(yīng)性免疫中起著重要作用。CD40 激動(dòng)劑抗體在臨床試驗(yàn)中已經(jīng)顯示出對(duì)實(shí)體瘤的 有希望的療效，然而存在嚴(yán)重毒副作用。HBM9027 一方面通過介導(dǎo) PD-1/PD-L1 抑制途 徑減輕對(duì) T 細(xì)胞的免疫抑制，另一方面通過 CD40 激動(dòng)途徑刺激 APC 細(xì)胞，以實(shí)現(xiàn)協(xié)同 抗腫瘤免疫應(yīng)答。臨床前毒理學(xué)研究表明，交聯(lián)依賴性 CD40 活化可以克服傳統(tǒng)抗 CD40 單克隆抗體的肝臟和全身毒性，成為潛在的下一代腫瘤免疫新療法。四、投資分析（一）短期來看，兩款產(chǎn)品有望獲批為公司創(chuàng)造營(yíng)收當(dāng)前，公司擁有兩款競(jìng)爭(zhēng)格局良好且市場(chǎng)空間較大的產(chǎn)品（巴托利單抗和特那西普） 處于關(guān)鍵性臨床 III 期，早期臨床數(shù)據(jù)已經(jīng)基本確定成藥性，預(yù)計(jì)將在 2022 下半年到 2023 上半年完成臨床試驗(yàn)并提交上市申請(qǐng)，進(jìn)入商業(yè)化階段