二膦酸鹽類藥物的研究進(jìn)展

1、二膦酸鹽類藥物的研究進(jìn)展【關(guān)鍵詞】二膦酸鹽;合成;衍生物二膦酸鹽類(Bisphsphnates,BPs)藥物是上世紀(jì)70年代開發(fā)出來的一種抗代謝性骨病藥物，現(xiàn)已被廣泛應(yīng)用于治療骨質(zhì)疏松癥、惡性腫瘤引發(fā)的高鈣血癥、赫伯特氏并骨轉(zhuǎn)移性疾病等代謝性骨病1。目前臨床上使用的二膦酸鹽藥物根據(jù)其年代先后和構(gòu)造特點(diǎn)分為3代。藥物的開展帶來了作用強(qiáng)度的相對(duì)增強(qiáng)，但并未解決二膦酸鹽在臨床應(yīng)用中的一些缺陷2。新型二膦酸鹽類藥物的合成及研究是近年的研究熱點(diǎn)。1二膦酸鹽類藥物概述二膦酸鹽類藥物按照分子作用機(jī)理6的不同可分為兩類：不含氮二膦酸鹽以及含氮二膦酸鹽。不含氮的二膦酸鹽(如氯曲膦酸鈉)通過在破骨細(xì)胞形成毒性代謝

2、產(chǎn)物或抑制酪氨酸蛋白磷酸酶的活性而發(fā)揮作用。含氮二膦酸鹽(如阿倫膦酸鈉、唑來膦酸)抑制破骨細(xì)胞甲羥戊酸途徑中的焦磷酸法尼酯合酶(FPPS)，這種酶對(duì)破骨細(xì)胞發(fā)揮功能所需的GTP酶信號(hào)蛋白的異戊二烯化起著重要作用，GTP酶信號(hào)蛋白對(duì)于細(xì)胞的形成、活性及凋亡是非常重要的，二膦酸鹽類藥物的這種作用促進(jìn)了破骨細(xì)胞的凋亡和抑制骨吸收。也有研究說明7，含氮二膦酸鹽對(duì)于破骨細(xì)胞的作用可能實(shí)際是由于未異戊二烯化GTP酶的蓄積作用導(dǎo)致，而非減少了蛋白質(zhì)的異戊二烯化作用。此外，二膦酸鹽類藥物在細(xì)胞學(xué)和組織學(xué)程度的作用包括以下幾個(gè)方面6,7：誘導(dǎo)破骨細(xì)胞的程序性死亡;抑制破骨細(xì)胞的生成和活性;刺激成骨細(xì)胞的增殖、成

3、熟。其作用從骨的整體平衡來說，使得骨的生成增加而代謝減少，從而使骨密度增加。BPs類藥物在這三個(gè)程度的作用是嚴(yán)密聯(lián)絡(luò)的。2現(xiàn)有二膦酸鹽類藥物的合成2.1經(jīng)由羧酸出發(fā)的直接合成此種道路雖然簡(jiǎn)便，但我們?cè)谇捌诶么朔N道路進(jìn)展的一種構(gòu)造的二膦酸鹽合成反響中發(fā)現(xiàn)，在反響進(jìn)展一段時(shí)間后反響物固化，難于攪拌，起始反響物為兩相不相溶的試劑，因此會(huì)影響反響進(jìn)程和產(chǎn)物的生成，收率較低。此種方法的缺點(diǎn)還包括對(duì)試劑的要求嚴(yán)格，反響要求較高的溫度。2.2經(jīng)由酰鹵出發(fā)的間接合成Shee3IndiretsynthesisfBPs間接合成法的優(yōu)點(diǎn)在于不僅合適于合成對(duì)稱的二膦酸烷基酯，同時(shí)也合適于不對(duì)稱二膦酸烷基酯。但此種道

4、路與直接合成法相比增加了反響步驟，中間處理繁瑣，且烷基酯在加熱或堿性條件下易發(fā)生重排(Shee4)，因此有時(shí)得不到產(chǎn)物。2.3其他合成方法3二膦酸鹽衍生物的合成研究二膦酸鹽類藥物分子極性大，在生理pH下電負(fù)性強(qiáng)，給藥后只有一小局部能到達(dá)骨組織，難以吸收利用，且毒副作用較大2。藥物學(xué)家們對(duì)它們的可修飾位點(diǎn)(側(cè)鏈、膦酸羥基等)進(jìn)展了各種各樣的構(gòu)造修飾或衍生化，制得了一系列的二膦酸鹽類似物及衍生物，對(duì)于設(shè)計(jì)出生物利用度高、組織靶向性強(qiáng)、全身毒性少的新型二膦酸鹽藥物提供了許多不同的思路。轉(zhuǎn)貼于論文聯(lián)盟.ll.Shee8SynthesisfapeptideprdrugfBisphsphnatesaell

5、e等19報(bào)道了酰氯與脂肪族或芳香族的三甲基硅基磷酸酯反響，然后在甲醇的作用下得到的對(duì)稱的膦酸羥基局部酯化的二膦酸鹽衍生物(Shee9)，其活性試驗(yàn)未見報(bào)道，這種衍生物理論上增加了二膦酸鹽的親脂性，利于穿透細(xì)胞。然而Ebetin等20將一種含氮雜環(huán)的二膦酸鹽的1個(gè)膦酸基團(tuán)上的羥基甲基化后，活性試驗(yàn)顯示其骨親和力及抑制骨吸收作用完全喪失。Larry等21合成了二膦酸鹽側(cè)鏈被類異戊二烯基取代的衍生物(Shee10)，并對(duì)其理化性質(zhì)及生物活性進(jìn)展了研究。這些含類異戊二烯基的二膦酸鹽分子的極性較臨床使用的二膦酸鹽藥物低，同時(shí)這些帶有可識(shí)別法尼基焦磷酸酯合酶(FDPS)基團(tuán)的BPs分子，可以作為蛋白質(zhì)法尼

6、基轉(zhuǎn)移酶的底物，可以阻止細(xì)胞內(nèi)焦磷酸牛龍牛兒基牛兒酯(GGPP)的合成，降低蛋白質(zhì)的異戊二烯化，抑制異戊二烯通路，進(jìn)步BPs的作用效果。4結(jié)語(yǔ)二膦酸鹽作為一類重要的治療骨質(zhì)疏松癥的藥物已經(jīng)顯示出了良好的效果，其治療骨代謝相關(guān)疾病的效果是穩(wěn)固的，但其生物利用率較低，臨床上為了到達(dá)長(zhǎng)久的效果必須經(jīng)常服藥或加大劑量，從而引發(fā)了一些并發(fā)癥：一是易引起胃腸道反響，如惡心、嘔吐、腹瀉;二是抑制骨質(zhì)礦化。要減少二膦酸鹽類藥物的副作用及長(zhǎng)期服用的并發(fā)癥，進(jìn)步二膦酸鹽類藥物生物利用是關(guān)鍵。BPs在骨無機(jī)質(zhì)HA外表親合后，只有與骨細(xì)胞發(fā)生作用，穿透細(xì)胞膜后才能與細(xì)胞內(nèi)的FDPS發(fā)生作用，所以BPs穿透細(xì)胞膜才能的大小，直接影響著藥物的作用效果，因此，親和力強(qiáng)、脂溶性高的BPs是今后研究的方向之一。通過改性二膦酸鹽分子構(gòu)造，降低其極性，進(jìn)步其親脂性，是增強(qiáng)其作用效果，減少并發(fā)癥的途徑之一。過去在對(duì)側(cè)鏈R2構(gòu)造改變時(shí)，通過引入脂肪烷基鏈段來延長(zhǎng)側(cè)鏈R2的鏈長(zhǎng)，僅考察了鏈長(zhǎng)對(duì)作用效果的影響，而對(duì)引入烷基鏈段的構(gòu)造如支化程度、飽和程度、芳香環(huán)的存在與否等因素研究較少。此外，如前所述，除單純對(duì)BPs的構(gòu)造進(jìn)展改造外，尋找適宜的載體與BPs進(jìn)展偶