糖尿病和大血管并發(fā)癥

1、糖尿病和大血管并發(fā)癥2型糖尿病的危害-慢性并發(fā)癥1UK Prospective Diabetes Study Group. Diabetes Res 1990; 13:111. 2Fong DS, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S99S102. 3The Hypertension in Diabetes Study Group. J Hypertens 1993; 11:309317. 4Molitch ME, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S94S98. 5Kannel WB, et al

2、. Am Heart J 1990; 120:672676.6Gray RP & Yudkin JS. Cardiovascular disease in diabetes mellitus. In Textbook of Diabetes 2nd Edition, 1997. Blackwell Sciences. 7Kings Fund. Counting the cost. The real impact of non-insulin dependent diabetes. London: British Diabetic Association, 1996. 8Mayfield JA,

3、 et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S78S79.糖尿病視網(wǎng)膜病變成人失明的首要原因1,2糖尿病腎病終末期腎病的首要原因3,4心血管疾病卒中心血管死亡率和卒中率增加24倍5糖尿病神經(jīng)病變非外傷性遠(yuǎn)端截肢的首要原因7,880%的糖尿病患者死于心血管事件6Adapted from Alexander CM, Antonello S Pract Diabet 2002;21:21-28. 冠心病、中風(fēng)、周圍血管疾病等血管并發(fā)癥是糖尿病患者死亡和致殘的主要原因67%冠心病、中風(fēng)、周圍血管疾病其它糖尿病患者的死亡原因 糖尿病對(duì)10年心血管病發(fā)病和總死亡危險(xiǎn)

4、的影響（中國(guó)CMCS研究，35-64歲） 任何終點(diǎn)事件的發(fā)生率（CVD事件或死亡）1/100 000人年 高血壓 吸煙 低HDL-C 高TG 高TC “Ticking Clock” HypothesisWHO. Diabetologia 1985;28:615-640; Haffner SM et al. JAMA 1990;263:2893-2898.ForMicrovascular complicationsMacrovascular complicationsThe “clock starts ticking”At or after onset of hyperglycemiaBefor

5、e the diagnosis of hyperglycemiaLibby P, et al. Circulation 2002;106:276063.糖尿病并發(fā)心血管疾病的機(jī)制血栓PAI-1 纖溶酶原CRPFFA脂代謝紊亂VLDL (甘油三酯)HDL肥胖TNF-LipaemiaAGEs遺傳易感性高血壓高胰島素血癥胰腺肝臟脂肪細(xì)胞骨骼肌功能蛋白糖化高血糖胰島素抵抗 FFA高血糖高血糖致動(dòng)脈粥樣硬化主要機(jī)理： 高血糖使線粒體產(chǎn)生過(guò)量反應(yīng)性氧化產(chǎn)物，激活核因子kB，啟動(dòng)炎癥反應(yīng)： 發(fā)生在胰腺：胰島素分泌異常 發(fā)生在肌肉、脂肪：胰島素抵抗 發(fā)生在血管內(nèi)皮：內(nèi)皮炎癥，激活動(dòng)脈粥樣硬化氧化應(yīng)激引起胰島素

6、抵抗、糖尿病和心血管疾病的“共同土壤” Schnell O, et al. Klinikarzt 2000;2:29.AGE 受體GLUT蛋白基因型發(fā)生改變過(guò)度增殖基因表達(dá)發(fā)生改變轉(zhuǎn)錄因子PKCAGEs形成氧化應(yīng)激多元醇通路高滲MAPK血糖 血糖 心血管并發(fā)癥糖尿病高血糖引發(fā)心血管疾病的機(jī)制糖化血紅蛋白對(duì)2型糖尿病冠心病的預(yù)測(cè) 冠心病死亡率 所有冠心病事件 *0510152025低7.9% *0510152025*Kuuslitstol J, et al. Diabetes 1994; 43: 960-967. 5年發(fā)生率%中6-7.9%低7.9% 中6-7.9%高血壓糖尿病患者比普通人群高血

7、壓患病率高WHO報(bào)告：20-40%糖尿病患者伴高血壓初診2型糖尿病高血壓患病率39%（UKPDS，3846人）高血壓人群糖尿病患病率也升高2型糖尿病患者SBP 和 CV死亡率密切相聯(lián)250200150100500120120-139140-159160-179180-199200SBP (mm Hg)CV死亡率/10,000 患者年非糖尿病患者糖尿病患者Stamler J et al. Diabetes Care. 1993;16:434-444. 糖尿病與非糖尿病血脂代謝異常率的比較（%）52%48%58% 中國(guó)11省市心血管病危險(xiǎn)因素隊(duì)列研究(CMCS研究)LDL-C 是糖尿病患者最強(qiáng)的冠

8、心病危險(xiǎn)預(yù)測(cè)因子英國(guó)糖尿病前瞻性調(diào)查(UKPDS)-CHD主要危險(xiǎn)因子的作用 危險(xiǎn)性降低LDL膽固醇 下降1mmol/l 36%HDL膽固醇 增加0.1mmol/l 15%收縮壓 下降10mmHg 15%糖基化血紅蛋白下降1% 11%Annals of Internal Medicine 1996; 124, 136National Diabetes Data Group. Diabetes in America. 2nd ed. NIH;1995.糖尿病患者的動(dòng)脈粥樣硬化占所有糖尿病死亡率的 80%75% 死于冠狀動(dòng)脈粥樣硬化25% 死于腦血管與外周血管疾病占所有糖尿病并發(fā)癥住院率的75%以

9、上超過(guò)50%的新診斷糖尿病患者有冠心病動(dòng)脈粥樣硬化常發(fā)生于同一個(gè)體的多個(gè)器官1. Coccheri S. Eur Heart J 1998; 19(suppl): P1268.Coronary arterydiseaseCerebrovascular diseasePeripheral arterial disease24.7%3.8%11.8%29.9%3.3%7.4%19.2%*Data from CAPRIE study (n=19,185) Haffner SM, Lehto S, Rnnemaa T, et al. N Engl J Med.1998;339:229-234.無(wú)心梗病

10、史的糖尿病患者，與無(wú)糖尿病但有心梗病史的患者，具有同樣高的心梗風(fēng)險(xiǎn)糖尿病患者心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)增加24倍01020304050607年致死性或非致死性心梗發(fā)生率（）有糖尿病，有心梗病史; n=169無(wú)糖尿病，有心梗病史; n=69 有糖尿病，無(wú)心梗病史; n=890無(wú)糖尿病，無(wú)心梗病史; n=13044518.820.23.5冠心病糖尿病合并冠心病的臨床特點(diǎn) 冠脈造影特點(diǎn)：狹窄更嚴(yán)重，病變范圍更彌漫、遠(yuǎn)端病變多，閉塞病變側(cè)枝循環(huán)差 糖尿病介入治療：再狹窄率高，無(wú)事件生存率較低 多支病變者CABG優(yōu)于PCI（DES） Blood sugarLipidsHypertensionTreatment De

11、cisions糖尿病的降糖治療目標(biāo)? 更加嚴(yán)格控制血糖使HbA1c 低于6.5% 能否帶來(lái)大血管事件和微血管事件的全面獲益？ （HbA1c 從7.5 %降到 6.5%)（HbA1c 從8 %降到 7%)UKPDS: HbA1C每降低1%,血管并發(fā)癥下降比例 Micro-vascularRisk Reduction (%)0-10-20-30-40-14%*-12%*-16%*-37%*MIStrokeCHF降糖指南的降糖目標(biāo)是否有循證證據(jù)?中國(guó)糖尿病防治指南: HbA1c 6.5%IDF (國(guó)際糖尿病聯(lián)盟指南):HbA1c 6.5%ADA(美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)指南): HbA1c 7.0%目前建議H

12、bA1c 6.5 % 為靶目標(biāo)主要基于流行病學(xué)證據(jù)，而非臨床證據(jù)降糖 強(qiáng)化降糖的新證據(jù) 2008 ACCORD HbA1c 7.5-6.4% ADVANCE HbA1c 7.36.5% VADT HbA1c 8.46.9% 更低的降糖目標(biāo)-大血管未獲益 不良事件增加Duration of follow-up(median/years)Achived median A1c(1 vs.s)On statin during study(1 vs.s)On aspirinduring studyBP at study end(mean)VADT6 years6.9% Vs.8.4%86% Vs.75%

13、94% Vs.91%125/68(I)126/69(s)ADVANCE5 years6.4% Vs.7.0%47%56%136/74(I)138/74(s)ACCORD3.5 years(terminated early)6.4% Vs.7.5%88%76%126/67(I)127/68(s) 三個(gè)試驗(yàn)其他危險(xiǎn)因子的控制強(qiáng)度降糖強(qiáng)化降糖未改善大血管并發(fā)癥甚至增加死亡率的可能原因 心血管事件? 心血管并發(fā)癥? 降糖藥物的不良反應(yīng)? 配伍?低血糖? 其他危險(xiǎn)因素未控制? 研究觀察時(shí)間不夠? 1998UKPDS2008ADVANCEACCORD2000Steno2VADT結(jié)果P=0.1210年5年8

14、年，13年20036.25年UKPDS，ADVANCE，VADT等針對(duì)2型糖尿病患者強(qiáng)化血糖控制的研究中，對(duì)于大血管事件均未出現(xiàn)顯著性差異觀察時(shí)間更長(zhǎng)15年對(duì)于2型糖尿病，尤其是伴有心血管危險(xiǎn)因素的患者更是應(yīng)該強(qiáng)調(diào)多因素治療干預(yù)控制Steno-2: Treatment GoalsVariable Conventional Intensive Therapy TherapySBP (mmHg) 140 130 DBP (mmHg) 85 80 Hba1c (%) 6.5 6.5TC (mg/dl) 190 175 TG (mg/dl) 150 150NEJM 2000; 342:905-912S

15、teno-2 Study: Composite End PointGrade P et al. N Engl J Med 2003;348:383-393Primary composite end point (%)605040302010001224364860728496Months of follow-upHazard ratio = 0.47 (95% Cl 0.24, 0.73) P = 0.008Conventional TherapyIntensive therapy早期的強(qiáng)化降糖治療具有后續(xù)效應(yīng)，使患者持續(xù)獲益Holman RR et al. . N Eng J Med 200

16、8; 359:1577 高血糖腸促胰島素作用減弱胰島素分泌減少肝糖生成增加胰島 a 細(xì)胞胰高血糖素分泌增加高血糖八重奏葡萄糖攝取減少脂解作用增強(qiáng)葡萄糖重吸收增加神經(jīng)遞質(zhì)功能障礙 基于病理生理機(jī)制的 (DEFRONZO) 治療模式（療效持續(xù)、細(xì)胞保護(hù)、無(wú)低血糖及體重增加）生活方式干預(yù) +三聯(lián)藥物治療:二甲雙胍+噻唑酮+艾塞那肽HBA1c 6.0%CVD合并高血糖的管理原則REACH策略：溫和平穩(wěn)降糖Risk factors management（危險(xiǎn)因素管理） Early intervention（早期血糖干預(yù)） All-sides glucose control（全方位血糖控制） Combin

17、ation rationality（合理配伍） Hypoglycemia prevention（低血糖預(yù)防） 糖尿病的降壓治療糖尿病合并高血壓5類降壓藥對(duì)糖尿病心血管事件均有益達(dá)標(biāo)通常需聯(lián)合用藥無(wú)論血壓值，只要微量白蛋白陽(yáng)性，就應(yīng)降壓治療，特別應(yīng)早用ACEI或ARB，延緩糖尿病腎損害進(jìn)展 -阻滯劑、利尿劑應(yīng)小劑量，最好不聯(lián)合糖尿病的降壓治療 ASH(2008)糖尿病降壓策略 最大限度降低心、腎終點(diǎn) 降壓達(dá)標(biāo)，降蛋白尿達(dá)標(biāo) 起始治療6個(gè)月力爭(zhēng)蛋白尿減少達(dá)30%以上 首選ACEI或ARB，1個(gè)月內(nèi)加至所需最大量糖尿病: 嚴(yán)格的血糖與嚴(yán)格的血壓控制和UKPDS 結(jié)果的關(guān)系中風(fēng)任何糖尿病終點(diǎn)糖尿病死亡

18、微血管合并癥-50-40-30-20-100% 相對(duì)危險(xiǎn)度的下降嚴(yán)格的血糖控制 (Goal 6.0 mmol/l or 108 mg/dL)嚴(yán)格的血壓控制 (Average 144/82 mmHg)32%37%10%32%12%24%5%44%Bakris GL, et al. Am J Kidney Dis. 2000;36(3):646-661.Reprinted by permission, Harcourt Inc.*P 0.05 與嚴(yán)格的血糖控制相比血脂異常 4S、CARE、 LIPID、 HPS、 CARDS他汀類藥物干預(yù)治療可使糖尿病冠心病危險(xiǎn)性下降比非糖尿病人更明顯他汀治療對(duì)于糖尿病患者冠心病及卒中的一級(jí)預(yù)防具有重要的意義 ACC/ADA共同指出：血脂控制力度還需加大JACC 2008;51(15):1512-1524危險(xiǎn)程度目標(biāo)值LDL-CNon-HDL-C(mg/dL)ApoB(mg/dL)極高危患者包括：1)已知CVD；2)糖尿病，合并至少一個(gè)其它主要CVD危險(xiǎn)因素70mg/dL(1.