惡性腫瘤分子靶向治療專題知識講座

1、腫瘤分子靶向治療惡性腫瘤分子靶向治療專題知識講座第1頁教學目與要求熟悉惡性腫瘤分子靶向治療概念以及分子靶向藥品分類；掌握常見惡性腫瘤分子靶向治療基本標準、適應癥和禁忌癥以及副反應；了解腫瘤分子分型發(fā)展方向。惡性腫瘤分子靶向治療專題知識講座第2頁 依據(jù)已知腫瘤發(fā)生中包括異常分子和基因，設計針對這些特定分子和基因靶點藥品，選擇性殺傷腫瘤細胞。這種治療方法稱為腫瘤藥品分子靶向治療（Molecular targeted therapy）。 藥品靶向治療效果取決于靶向藥品本身特征和腫瘤內是否存在靶向藥品作用分子靶點及其異常狀態(tài)。腫瘤靶向治療基本概念惡性腫瘤分子靶向治療專題知識講座第3頁理想腫瘤靶點含有以

2、下特點 是一個對惡性表型非常主要大分子在主要器官和組織中無顯著表示含有生物相關性能在臨床標本中重復檢測與臨床結果含有顯著相關性 惡性腫瘤分子靶向治療專題知識講座第4頁分子靶向藥品共同特點 含有調整作用和細胞穩(wěn)定作用臨床治療不一定需要到達劑量毒性（DLT）和最大耐受量（MTD）毒性作用和臨床表現(xiàn)與細胞毒藥品有很大區(qū)分直接針對引發(fā)癌變分子機制，比傳統(tǒng)化療更有選擇性和有效性與常規(guī)治療（化療、放療）適用，常有更加好療效惡性腫瘤分子靶向治療專題知識講座第5頁分子靶向藥品范圍 信號轉導抑制劑腫瘤血管生成抑制劑單克隆抗體基因治療抗腫瘤疫苗惡性腫瘤分子靶向治療專題知識講座第6頁 靶向藥品作用機制惡性腫瘤分子靶

3、向治療專題知識講座第7頁惡性腫瘤分子靶向治療專題知識講座第8頁主要分子靶向藥品分類 小分子表皮生長因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑：1. 吉非替尼（Gefitinib）、厄羅替尼（Erlotinib）等。 抗EGFR單抗：西妥昔單抗（Cetuximab）、帕尼單抗（Panitumumab。 抗Her-2單抗：曲妥珠單抗（Trastuzumab）。 Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制劑：伊馬替尼（Imatinib）、尼洛替尼（Nilotinib）、達沙替尼（Dasatinib）。 抗血管內皮生長因子受體（VEGFR）單抗：貝伐單抗（Bevacizumab） 抗CD20單抗：利妥昔單抗(Rituxi

4、mab)。 IGFR-1激酶抑制劑：NVP-AEW541。 mTOR激酶抑制劑：Temsirolimus(CCI-779)、Everolimus(RAD-001)。 泛素-蛋白酶體抑制劑：硼替佐米（Bortezomib）。 其它：Aurora激酶抑制劑、組蛋白去乙酰化酶（HDACs）抑制劑等。 多靶點抑制劑：舒尼替尼（Sunitini）、索拉非尼（Sorafinib）、拉帕替尼（Lapatinib）、范德他尼(Vandetanib)等。 惡性腫瘤分子靶向治療專題知識講座第9頁表皮生長因子受體（Hunman Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR）小分子酪氨

5、酸激酶抑制劑 惡性腫瘤分子靶向治療專題知識講座第10頁 EGFR基因突變 苯胺喹唑啉化合物，是一個表皮生長因子受體（EGFR）小分子酪氨酸激酶抑制劑（Tyrosine Kinase Inhibitor,TKIs）。與EGFRATP激酶結合位點上三磷酸腺苷競爭，阻斷其酪氨酸激酶活性，進而阻斷EGFR信號傳導通路。 惡性腫瘤分子靶向治療專題知識講座第11頁埃羅替尼（Erlotinib, OSI-774) 商品名：特洛凱（Tarceva）生產(chǎn)商：瑞士豪夫邁羅氏 F.Hoffmann-La Roche吉非替尼（Gefitinib，ZD 1839） 商品名：易瑞沙（Irressa） 生產(chǎn)商：英國阿斯利康

6、（AstraZeneca）惡性腫瘤分子靶向治療專題知識講座第12頁Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制劑 惡性腫瘤分子靶向治療專題知識講座第13頁 是一個2-苯胺嘧啶衍生物，是與ATP相關選擇性Bcr-Abl酪氨酸激酶選擇性抑制劑，能夠與Abl激酶上ATP結合位點相互作用，從而阻止下游蛋白磷酸化，用于治療慢性粒細胞白血?。–ML），單藥有效率98%。 甲磺酸伊馬替尼（Imatinib,mesylate，STI571) ：商品名：格列衛(wèi)（美國稱Gleevec，歐洲稱Glivec）生產(chǎn)商：瑞士諾華（Novartis）惡性腫瘤分子靶向治療專題知識講座第14頁 5月10日，美國FDA同意伊馬替尼治療Bcr-A

7、bl基因錯位慢性粒細胞白血?。–ML）。年2月，美國FDA同意伊馬替尼治療胃腸道間質瘤（GIST）。該藥是靶向治療最早也是最成功范例 。 惡性腫瘤分子靶向治療專題知識講座第15頁GIST組織病理學: 診療應用生物學標識GIST 表示CD117 (c-Kit 酪氨酸激酶受體) 陽性率 95%CD34 (間質/造血前體細胞標識物)陽性率 60% 70%波形蛋白及平滑肌肌動蛋白陽性率 15% 60%GIST 不表示結蛋白S-100 CD117 (c-Kit)陽性GIST組織染色惡性腫瘤分子靶向治療專題知識講座第16頁CT 掃描結果：腫瘤體積縮小6月27日10月4日伊馬替尼治療前伊馬替尼治療后惡性腫瘤

8、分子靶向治療專題知識講座第17頁CT 與 PET 掃描比較7月3日10月5日伊馬替尼治療前伊馬替尼治療后惡性腫瘤分子靶向治療專題知識講座第18頁抗EGFR單克隆抗體惡性腫瘤分子靶向治療專題知識講座第19頁 2月26日，美國FDA同意C225與CPT-11聯(lián)合應用于EGFR陽性、伊立替康治療失敗或耐藥復發(fā)或轉移性CRC ，或單藥用于不能耐受化療CRC 美國FDA也同意將西妥昔單抗聯(lián)合放療作為局部晚期頭頸部鱗癌一線治療方案 年C225在中國成功上市，用于治療上述兩種疾病。C225臨床適應癥惡性腫瘤分子靶向治療專題知識講座第20頁 抗Her-2單克隆抗體 惡性腫瘤分子靶向治療專題知識講座第21頁 H

9、er-2/Neu是一個癌基因，編碼酪氨酸蛋白激酶c-erbB-2，能使乳腺癌細胞生長酪氨酸激酶通路活化。 作用機制是干擾 Her-2本身磷酸化及妨礙異源二聚體形成，抑制信號傳導系統(tǒng)激活，抑制腫瘤細胞增殖。 曲妥珠單抗（Trastuzumab）商品名：赫賽?。℉erceptin）生產(chǎn)商：瑞士豪夫邁羅氏（F.Hoffmann-La Roche）惡性腫瘤分子靶向治療專題知識講座第22頁 Trastuzumab用于治療Her-2陽性晚期乳腺癌和乳腺癌輔助和新輔助治療。 單藥對乳腺癌有效率15%24%，與化療適用有效率41%56%，與化療不論同時抑或序貫使用均能顯著提升患者PFS和OS。 與AC方案適用

10、時，心臟不良反應發(fā)生率高達27%，而單用AC方案化療，發(fā)生率僅8%。 Trastuzumab術后應用可提升Her-2陽性乳腺癌患者DFS和OS。臨床療效惡性腫瘤分子靶向治療專題知識講座第23頁抗血管內皮生長因子受體（VEGFR）單克隆抗體惡性腫瘤分子靶向治療專題知識講座第24頁 是一個針對血管內皮生長因子A（Vascular Endothelial Growth Factor,VEGFR-A）亞型重組人源化單克隆抗體（93%人，7%鼠），能結合并中和VEGF活性，阻斷其活化而產(chǎn)生抗腫瘤作用。 貝伐單抗（Bevacizumab）商品名：阿瓦斯汀（Avastin）生產(chǎn)商：瑞士豪夫邁羅氏 （F.Ho

11、ffmann-La Roche） 惡性腫瘤分子靶向治療專題知識講座第25頁 Avastin單藥治療晚期大腸癌，有效率僅12%，聯(lián)合IFL方案45%，比IFL方案提升中位生存期4.7月（20.3月 vs 15.6月，P=0.00004）。 Avastin聯(lián)合DDP、CPT-11治療晚期胃癌和胃-食管交接癌II期臨床研究中，16例可評價病例中12例PR（75%）；聯(lián)合PTX，PFS 10.9個月，而單用PTX，PFS 6.1個月。 Avastin聯(lián)合PTX比單用PTX治療晚期乳腺癌能夠將PFS由6.11月提升到10.9月。 Avastin臨床療效惡性腫瘤分子靶向治療專題知識講座第26頁 ASCO會

12、議，E4599（ECOG）試驗顯示 Avastin加PTX+CBP方案可提升b和期非鱗型NSCLC患者中位生存期2.3月（12.5月 vs 10.2月）(P=0.0075)；臨床緩解率提升17%（27% vs 10%）(P0.0001)；PFS提升近2月（6.4月 vs 4.5月）(P0.0001)。 證實靶向藥品顯著提升非鱗癌、無腦轉移、無出血NSCLC患者生存期研究，是來唯一能提升晚期NSCLC生存率陽性研究。 Avastin臨床療效惡性腫瘤分子靶向治療專題知識講座第27頁 抗CD20單克隆抗體 惡性腫瘤分子靶向治療專題知識講座第28頁利妥昔單抗Rituximab)商品名：美羅華（Mabt

13、hera）生產(chǎn)商：瑞士豪夫邁羅氏（F.Hoffmann-La Roche） 1997年11月26日上市，是第1個應用于臨床腫瘤靶向治療藥品。 由小鼠可變區(qū)和人恒定區(qū)結合單抗。與CD20抗原特異性結合，誘導抗體依賴性細胞介導細胞毒作用（ADCC）和補體介導溶細胞作用殺傷靶細胞，從而抑制B細胞增殖，誘導B細胞凋亡，提升腫瘤細胞對化療敏感性。 惡性腫瘤分子靶向治療專題知識講座第29頁 初治侵襲性惡性淋巴瘤CHOP方案化療總有效率是69%，其中CR 63%；R-CHOP方案總有效率是82%，其中CR 75%。 R-CHOP方案和單用CHOP方案相比，能夠提升老年彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）DFS

14、和OS；對年輕DLBCL患者中，R-CHOPRR優(yōu)于CHOP方案。 在濾泡性淋巴瘤患者中，CHOP、CVP方案適用R后，能夠顯著提升緩解率，延長DFS。美羅華臨床療效惡性腫瘤分子靶向治療專題知識講座第30頁 利妥昔單抗已同意用于治療復發(fā)或難治性低度惡性或濾泡性CD20陽性B細胞淋巴瘤； 與CHOP方案或其它以蒽環(huán)類藥品為基礎方案聯(lián)適用于一線治療彌漫性大B細胞CD20陽性淋巴瘤患者。 與CVP方案適用濾泡性淋巴瘤一線治療，也能夠用于CVP方案治療后部分或完全緩解且病情穩(wěn)定低度惡性淋巴瘤患者。美羅華臨床適應癥惡性腫瘤分子靶向治療專題知識講座第31頁 泛素-蛋白酶體抑制劑 惡性腫瘤分子靶向治療專題知

15、識講座第32頁 泛素-蛋白酶體路徑在維持細胞內特殊蛋白適當濃度、抗原提呈、調控細胞凋亡中有主要作用。 26S蛋白酶體是分子量較大蛋白復合體，含有糜蛋白酶樣活性，作用是降解泛素蛋白。 PS341是第一個應用于臨床26S蛋白酶體可逆性抑制劑，經(jīng)過抑制26S蛋白酶體一系列蛋白如：p53蛋白、NF-B（細胞轉錄因子蛋白 ）、CDK抑制蛋白等，發(fā)揮抑制血管生成、誘導細胞凋亡，從而抑制腫瘤生長。硼替佐米（Bortezomib，PS 341） 商品名：萬珂（Velcade）生產(chǎn)商：美國千年制藥和比利時楊森（Janssen）聯(lián)合研制惡性腫瘤分子靶向治療專題知識講座第33頁 治療復發(fā)性多發(fā)性骨髓瘤患者有效率38

16、%，1年生存率80%，優(yōu)于大劑量地塞米松18%有效率（P0.001）和66%1年生存率（P=0.003）。 既往治療類型不會影響B(tài)ortezomib療效優(yōu)勢，對自體移植后復發(fā)多發(fā)性骨髓瘤也一樣有效。 美國FDA于5月同意該藥作為新型靶向藥品，用于治療復發(fā)、難治性多發(fā)性骨髓瘤 。 美國NCCN治療指南推薦Bortezomib作為套細胞淋巴瘤二線用藥。惡性腫瘤分子靶向治療專題知識講座第34頁 多靶點抑制劑 惡性腫瘤分子靶向治療專題知識講座第35頁 是一個針對VEGFR-R2、R3和R1以及PDGFR-、KIT、Flt-3(Fms樣酪氨酸激酶-3)、CSF-1R（集落刺激因子-1受體）、RET（神經(jīng)

17、膠質細胞系衍生神經(jīng)營養(yǎng)因子受體）等多靶點小分子酪氨酸激酶抑制劑。 舒尼替尼（Sunitini，SU11248) 商品名：舒坦（Sutent）生產(chǎn)商：美國輝瑞（Pfizer） 惡性腫瘤分子靶向治療專題知識講座第36頁 1月，美國FDA同意舒尼替尼上市，用于伊馬替尼治療失敗胃腸道間質瘤（GIST）和轉移性腎透明細胞癌治療。 在Imatinib治療失敗胃腸道間質瘤患者中，Sunitini組無疾病進展時間27個月，而未治療組僅為6個月。KIT基因外顯子9突變患者對Imatinib治療不理想，但對Sunitini療效較佳。 ASCO大會上，一項期臨床試驗報道一線治療轉移性腎癌，Sunitini組治療有效

18、率24.8%,而干擾素組僅4.9%,中位PFS前者47.3周，后者僅24.9周。 惡性腫瘤分子靶向治療專題知識講座第37頁 索拉非尼（Sorafinib，Bay 43-9006）商品名：多吉美（Nexevar） 生產(chǎn)商：德國拜耳（Bayer） 12月20日，美國FDA快速同意索拉非尼作為晚期腎癌治療藥品，成為來美國FDA同意第一個治療腎癌藥品。惡性腫瘤分子靶向治療專題知識講座第38頁 是一個多重激酶抑制劑，能抑制絲氨酸/蘇氨酸激酶 Raf-1及VEGFR、PDGFR、Kit、Flt-3等各種受體酪氨酸激酶。 1.抑制Raf/MEK/ERK信號傳導通路直接抑制腫瘤生長; 2.經(jīng)過抑制VEGFR、

19、PDGFR阻斷腫瘤新生血管形成，間接地抑制腫瘤細胞生長。Sorafinib作用機制惡性腫瘤分子靶向治療專題知識講座第39頁 前，IL-2一線治療轉移性腎癌是唯一獲美國FDA同意治療方法，但有效率僅15%，中位生存期16.3月。 對化療失敗復發(fā)轉移性腎癌患者，Sorafinib較撫慰劑顯著延長PFS（167天 vs 84天，P0.000001），總有效率達39%。 年ASCO匯報對肝功效很好肝細胞肝癌患者單藥有效率到達40%以上。 Sorafinib臨床療效及適應癥惡性腫瘤分子靶向治療專題知識講座第40頁 酪氨酸激酶抑制劑，能同時阻斷Her-2和Her-1（EGFR）同源二聚體或異二聚體。 拉帕

20、替尼（Lapatinib，GW57)生產(chǎn)商：英國葛蘭素史克（GlaxoSmithKline,GSK） 惡性腫瘤分子靶向治療專題知識講座第41頁Lapatinib治療乳癌臨床療效 在EGF100151試驗中，對蒽環(huán)類、紫杉類或Trastuzumab治療失敗轉移性乳腺癌中，Lapatinib聯(lián)合Capecitabine比單用后者能顯著延長至疾病進展時間（TTP）和無疾病進展生存時間（PFS）。 Lapatinib對Her-2陽性炎性乳癌療效突出，與Trastuzumab不一樣，能夠透過血腦屏障，對Her-2陽性乳腺癌腦轉移療效必定。Lapatinib與Trastuzumab無交叉耐藥。 惡性腫瘤分

21、子靶向治療專題知識講座第42頁Lapatinib治療腎癌臨床療效 在EGF1試驗中，對一線治療失敗EGFR過分表示腎癌患者，其比激素治療能顯著延長中位TTP（15.1周 Vs 10.9周，P= 0.06）及生存期（46.0周 Vs 37.9周，P= 0.02）。惡性腫瘤分子靶向治療專題知識講座第43頁 是一個合成苯胺喹唑啉化合物，為口服小分子多靶點酪氨酸激酶抑制劑，能阻斷EGFR、VEGFR和RET多個靶點，還可選擇性地抑制其它酪氨酸激酶，以及絲氨酸/蘇氨酸激酶。 10月， FDA同意適應癥是濾泡型、髓質型、未分化型以及局部復發(fā)或遠處轉移乳頭型甲狀腺癌。 年2月2日，F(xiàn)DA同意范德他尼為治療甲

22、狀腺癌快速通道藥品。范德他尼(Vandetanib，ZD 6474) 商品名：Zactima生產(chǎn)商：英國阿斯利康（AstraZeneca） 惡性腫瘤分子靶向治療專題知識講座第44頁 與TXT適用二線治療b和期NSCLC有協(xié)同作用，較Gefitinib增加了有效率（8% vs 1%）,延長了TTP（11.9周 vs 8.1 周）(P=0.011)。 40%散發(fā)性和100%遺傳性甲狀腺髓樣癌有RET基因過分表示，故Vandetanib治療甲狀腺髓樣癌主要靶點是RET酪氨酸激酶。 Vandetanib臨床適應癥惡性腫瘤分子靶向治療專題知識講座第45頁常見分子靶向藥品副反應及處理 惡性腫瘤分子靶向治療

23、專題知識講座第46頁 Anti-EGFR藥品最常見副反應 毛囊角化細胞增殖區(qū)域中存在EGFR表示 并不表現(xiàn)為免疫系統(tǒng)變態(tài)反應損害，而僅僅為EGFR抑制直接反應皮疹發(fā)生率與藥品劑量依賴性相關，但嚴重程度與藥品劑量無關 Cetuximab皮疹發(fā)展與治療效果有潛在聯(lián)絡，EGFR-TKI未抵達共識 常見分子靶向藥品副反應（皮膚毒性）惡性腫瘤分子靶向治療專題知識講座第47頁 皮疹一個為淺真皮層炎性細胞滲出而造成過分角化，另一個為化膿性 淺表皮囊炎 皮膚活檢可見顯著變薄角質層 常見分子靶向藥品副反應（皮膚毒性續(xù)）A PretreatmentB PosttreatmentRoy S.et al.Dermat

24、ologic side effects associated with Gefitinib therapy:clinical experience and management.惡性腫瘤分子靶向治療專題知識講座第48頁 絕大多數(shù)皮疹是可耐受，不需要特殊治療 林可霉素軟膏對許多病例有效，推薦治療后皮疹一出現(xiàn)即使用開始時局部使用抗生素，當出現(xiàn)大面積化膿性皮疹時可全身使用四環(huán)素類抗生素 暴發(fā)性皮疹也有患者使用維甲酸或是皮質類固醇有效 組胺拮抗劑可緩解皮膚瘙癢，無香味添加劑護膚液對皮膚干燥癥有效 皮膚毒性在暴露于陽光，高溫及高濕度環(huán)境下輕易加重。所以患者外出時提議佩戴帽子及長衣保護皮膚，防止長時間暴露

25、于陽光 分子靶向藥品副反應處理（皮膚毒性）惡性腫瘤分子靶向治療專題知識講座第49頁 腹瀉是靶向治療藥品常見劑量限制性毒性反應，常造成治療中止EGFR在正常胃腸道黏膜過分表示，可抑制氯分泌，而EGFR抑制劑可經(jīng)過增加氯分泌引發(fā)分泌性腹瀉 藥品直接損傷正常腸黏膜，從而降低了水分、電解質和其它物質包含脂肪吸收而引發(fā)腹瀉 正常腸道菌群改變造成腹瀉 EGFR突變狀態(tài)與腹瀉無明確相關性 ，但腹瀉可作為EGFR抑制劑療效獨立預測原因 常見分子靶向藥品副反應(消化道毒性）惡性腫瘤分子靶向治療專題知識講座第50頁 接收常規(guī)劑量治療患者中約有50%以上患者會出現(xiàn)腹瀉 多為I-II度，普通不需預先給予抗腹瀉藥品 7

26、5%左右患者在第一周期治療就出現(xiàn)腹瀉，給予抗腸蠕動藥品能夠緩解癥狀 三分之一患者需要抗腹瀉藥品治療極少數(shù)患者需要停藥及抗腹瀉藥品治療 分子靶向藥品副反應處理（消化道毒性）惡性腫瘤分子靶向治療專題知識講座第51頁 舒尼替尼血液學毒性較常見，需行對癥治療 ，粒細胞及血小板降低（粒缺性發(fā)燒1%）貧血報道多見于長久用藥患者 ，含有劑量依賴性 曲妥珠單抗血液系統(tǒng)毒性較少見（ IIIIV發(fā)生率2g需暫停治療；尿蛋白2g超出3月及出現(xiàn)CTC4級（腎病綜合癥）需永久停藥 分子靶向藥品副反應處理（腎臟毒性及高血壓）惡性腫瘤分子靶向治療專題知識講座第57頁 EGFR-TKI少見但極為嚴重并發(fā)癥 發(fā)生率1%，而致死

27、率靠近0.3% 表現(xiàn)為新發(fā)作或加重呼吸困難、無顯著誘因下出現(xiàn)胸片新發(fā)滲出影一旦肺纖維化形成，將出現(xiàn)不可逆性肺功效減退 有肺部合并癥患者更輕易出現(xiàn) 常見分子靶向藥品副反應(間質性肺炎）惡性腫瘤分子靶向治療專題知識講座第58頁 臨床跡象表明間質性肺炎發(fā)生時應停頓EGFR-TKIs使用 急性期間質性肺炎時可經(jīng)過停頓藥品服用和（或）短期使用類固醇激素來處理 分子靶向藥品副反應處理（間質性肺炎）惡性腫瘤分子靶向治療專題知識講座第59頁 貝伐單抗可抑制內皮細胞再生，使血管內皮下促凝血磷脂暴露而造成血栓形成 降低了氧化亞氮和前列環(huán)素產(chǎn)生，也可促進血栓形成過分產(chǎn)生促紅細胞生成素，增加紅細胞壓積和血液黏稠度 促進腫瘤組織釋放促凝血物質來提升其細胞毒效應，增加致炎細胞因子釋放造成損傷和原位血栓形成貝伐單抗出血風險，與鱗癌、空洞形成或抗凝治療相關 舒尼替尼有自限性鼻衄以及傷口愈合部位和腫瘤內部出血事件常見分子靶向藥品副反應(栓塞及出血）惡性腫瘤分子靶向治療專題知識講座第60頁 任何級別動脈栓塞需永久停藥靜脈栓塞予低分子肝素抗凝5 10天，監(jiān)測患者出、凝血功效，并依據(jù)INR調整抗凝藥品得使用劑量，以防止出血CTC1級出血大多無需處理，出血傾向患者慎用或防止使用 分子靶向藥品副反應處理（栓塞及出血）惡性腫瘤分子靶向治療專題知識講座第61頁 利妥昔單抗，可造成免疫抑制及免疫抑制后病毒感染，殺傷C