緩釋控釋制劑和釋制劑課件

1、緩釋控釋制劑和釋制劑課件緩釋控釋制劑和釋制劑課件第十七章 緩釋控釋制劑和遲釋制劑2第十七章 緩釋控釋制劑和遲釋制劑4緩釋制劑(sustained-release preparations)用藥后能在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)持續(xù)釋放藥物以達(dá)到長(zhǎng)效作用的制劑。在規(guī)定釋放介質(zhì)中，按要求非恒速釋放藥物，其與相應(yīng)的普通制劑比較，給藥頻率減少一半或給藥頻率比普通制劑有所減少，且能顯著增加患者順應(yīng)性的制劑。藥物釋放主要是一級(jí)速率過程第一節(jié) 概述3緩釋制劑(sustained-release prepara控釋制劑(controlled-release preparations) 在預(yù)定時(shí)間內(nèi)自動(dòng)以預(yù)定速度釋放藥物，使血藥

2、濃度長(zhǎng)時(shí)間恒定維持在有效濃度范圍內(nèi)的制劑。在規(guī)定釋放介質(zhì)中，按要求緩慢地恒速或接近恒速釋放藥物，其與相應(yīng)的普通制劑比較，給藥頻率減少一半或給藥頻率比普通制劑有所減少，血藥濃度比緩釋制劑更加平穩(wěn)，且能顯著增加患者順應(yīng)性的制劑。廣義控釋制劑包括控制釋藥的速度、方向和時(shí)間，靶向制劑、透皮吸收制劑等都屬于其范疇。狹義的是藥物釋放是零級(jí)或接近零級(jí)速率過程.4控釋制劑(controlled-release prepar緩釋制劑與控釋制劑的區(qū)別是按照時(shí)間變化先多后少地非恒速釋放，按零級(jí)規(guī)律釋放，不受時(shí)間影響恒速釋放，血藥濃度平穩(wěn)，基本完全吸收。5緩釋制劑與控釋制劑的區(qū)別是7遲釋制劑（delayted-rel

3、ease preparations）遲釋制劑 給藥后不立即釋放藥物的制劑，包括胃滯留、腸溶制劑、結(jié)腸定位制劑和脈沖制劑。6遲釋制劑（delayted-release preparat二、緩釋、控釋制劑的特點(diǎn)減少服藥次數(shù) 對(duì)半衰期短的或需要頻繁給藥的藥物減少服藥次數(shù)；特別適用于長(zhǎng)期給藥的患者。保持血藥濃度平穩(wěn)，避免峰谷現(xiàn)象，降低毒副作用；減少用藥總劑量，可用最小劑量達(dá)最大藥效7二、緩釋、控釋制劑的特點(diǎn)9三、緩釋、控釋制劑的應(yīng)用范圍劑量很大(1g)半衰期很短(1h)、半衰期很長(zhǎng)(12h)具有特定吸收部位 ，口服要求緩釋、控釋制劑在整個(gè)消化道都有吸收，且吸收穩(wěn)定 如:VB12僅在消化道上端吸收 如:

4、FeSO4在十二指腸和空腸上端有吸收 如:丙氨太林、普魯苯辛在小腸吸收不穩(wěn)定溶解度極差（0.01 g/L），下限0.1 g/L藥效劇烈8三、緩釋、控釋制劑的應(yīng)用范圍劑量很大(1g)10緩、控釋制劑主要由骨架型和貯庫(kù)型兩種。藥物以分子或微晶、微粒的形式均勻分散在各種載體材料中，則形成骨架型緩、控釋制劑；藥物被包裹在高分子聚合物膜內(nèi)，則形成貯庫(kù)型緩、控釋制劑。一、緩釋、控釋制劑釋藥原理和方法第二節(jié) 緩釋、控釋制劑的制備和評(píng)價(jià)9緩、控釋制劑主要由骨架型和貯庫(kù)型兩種。一、緩釋、控釋制劑釋藥（一）溶出原理藥物溶出速度用Noyes-Whitney方程描述: Cs為藥物的飽和濃度， C為溶液中藥物濃度 D藥

5、物擴(kuò)散系數(shù)， h擴(kuò)散層厚度， V溶出介質(zhì)的體積， S制劑的表面積。 減小藥物的溶解度，從而降低藥物溶出速度。 10（一）溶出原理藥物溶出速度用Noyes-Whitney方程描 以擴(kuò)散為主的緩、控制劑，藥物首先溶解成溶液后再?gòu)闹苿┲袛U(kuò)散出來進(jìn)入體液，其釋藥受擴(kuò)散速率控制。（二）擴(kuò)散原理：分為膜控型和骨架型11 以擴(kuò)散為主的緩、控制劑，藥物首先溶解成溶1、水不溶性包衣膜模型聚合物包衣膜是連續(xù)、不溶于水的均勻相，輔料均勻分布于此項(xiàng)膜上交聯(lián)的聚合物鏈間存在分子大小孔隙，藥物可通過孔隙擴(kuò)散121、水不溶性包衣膜模型142、含水性孔道的包衣膜模型:包衣膜不是均勻連續(xù)的膜公式同1，但參數(shù)K=1 （藥物在水性

6、孔道和水溶液之間是均勻分布的）制劑的釋放接近零級(jí)釋放132、含水性孔道的包衣膜模型:包衣膜不是均勻連續(xù)的膜153、通過聚合物骨架擴(kuò)散模型藥物釋放表觀穩(wěn)態(tài)骨架中有過量的藥物理想的漏槽狀態(tài)藥物粒子比骨架小得多D（擴(kuò)散系數(shù)）恒定,藥物與骨架無作用藥物的溶解速率大于擴(kuò)散速率（限速）143、通過聚合物骨架擴(kuò)散模型16利用擴(kuò)散原理達(dá)到緩、控釋作用的方法1、包衣 小丸或片劑包衣2、包微囊3、制成不溶性骨架片劑4、增加粘度以減少擴(kuò)散速度5、制成乳劑6、制成植入劑15利用擴(kuò)散原理達(dá)到緩、控釋作用的方法1、包衣 小丸或片（三）溶蝕與擴(kuò)散、溶出結(jié)合 骨架溶蝕 溶出控制 擴(kuò)散控制 生物溶蝕型骨架系統(tǒng) 化學(xué)鍵合型骨架系

7、統(tǒng) 膨脹型控釋骨架系統(tǒng) 16（三）溶蝕與擴(kuò)散、溶出結(jié)合 骨架溶蝕 溶出控制（四）滲透壓原理（控釋）以口服滲透泵片為例說明原理片芯為水溶性藥物和水溶性聚合物及輔料片衣為水不溶性聚合物，具有半滲透膜作用，水可滲進(jìn)，但藥物不能滲透包衣膜開細(xì)孔滲透泵型片劑片芯的吸水速度決定于膜的滲透性能和片芯的滲透壓 17（四）滲透壓原理（控釋）以口服滲透泵片為例說明原理19只要膜內(nèi)藥物維持飽和溶液狀態(tài)，釋藥速率恒定，即以零級(jí)速率釋放藥物。胃腸液中的離子不會(huì)滲透入半透膜，故滲透泵型片劑的釋藥速率與pH值無關(guān)，在胃中與腸中的釋藥速率相等。此類系統(tǒng)的優(yōu)點(diǎn)在于其可傳遞體積較大，理論上，藥物的釋放與藥物的性質(zhì)無關(guān)，缺點(diǎn)是造價(jià)

8、貴，另外對(duì)溶液狀態(tài)不穩(wěn)定的藥物不適用。18只要膜內(nèi)藥物維持飽和溶液狀態(tài)，釋藥速率恒定，即以零級(jí)速率釋放（五）離子交換作用模型:由水不溶性交聯(lián)聚合物組成的樹脂，聚合物鏈上含有成鹽基團(tuán)，帶電藥物可結(jié)合于樹脂上，與離子交換時(shí)，藥物可游離釋放。 樹脂+-藥物- + X- 樹脂+-X- + 藥物- 樹脂-藥物+ + Y+樹脂-Y+ +藥物+X- Y+ 為消化道中的離子19（五）離子交換作用模型:由水不溶性交聯(lián)聚合物組成的樹脂，聚合（一）影響因素 理化因素 生物因素二、緩釋、控釋制劑的設(shè)計(jì)pKaK o/w穩(wěn)定性劑量生物半衰期吸收代謝晝夜節(jié)律20（一）影響因素二、緩釋、控釋制劑的設(shè)計(jì)pKa生物半衰期22溶解

9、度溶解度愈小，溶出、吸收愈慢，起效愈慢，療效愈差（生物利用度愈低）緩控釋制劑處方中一般應(yīng)加入適量的高分子緩釋材料，作為阻滯藥物釋放的屏障，這些緩釋材料對(duì)固體藥物溶解度有較大影響1、理化因素21溶解度1、理化因素23粒度（難溶性藥物） 藥物的溶解度和溶出速度與粒徑有直接關(guān)系。 粒徑與比表面積的關(guān)系：S=W/D6/d W、D分別為藥物質(zhì)量、密度，d為粒徑Example ：粒子質(zhì)量為1g，密度為1g/cm3， 若：粒徑分別為1mm、1m時(shí) S1=1/1 6/0.1=60cm2 S2=1/1 6/0.0001=60000cm2故極微溶解的藥物常用微粉化（110m）方法。22粒度（難溶性藥物）24解離度

10、( pKa ) 弱酸弱堿型藥物在胃腸道吸收存在差異，分子型易吸收，離子型難吸收分配系數(shù)藥物分配系數(shù)高，脂溶性大與細(xì)胞膜親和力大,在體內(nèi)停留時(shí)間長(zhǎng)，但水溶性小在胃腸液中濃度低脂溶性過小，水溶性過大，較難透過細(xì)胞膜。吸收差，生物利用度低23解離度( pKa )25劑量（0.51.0g）穩(wěn)定性穩(wěn)定性差的制劑選用固態(tài)較好注意胃腸道破壞防止氧化、光化等24劑量（0.51.0g）262、生物因素生物半衰期 t1/212h藥物一般不宜吸收全胃腸道吸收藥物較合適緩釋制劑的釋藥速度必須比吸收速度慢，否則，藥物還沒有釋放完，制劑已離開吸收部位。本身吸收常數(shù)低的藥物，不太適宜制成緩釋制劑。252、生物因素27代謝胃

11、腸道首過效應(yīng)導(dǎo)致生物利用度降低在吸收前有代謝作用的藥物制成緩釋劑型，生物利用度都會(huì)降低晝夜節(jié)律時(shí)辰藥理學(xué)26代謝28藥物的運(yùn)行狀態(tài)胃排空 對(duì)被動(dòng)吸收藥物：胃蠕動(dòng)胃排空吸收 對(duì)主動(dòng)吸收藥物：胃蠕動(dòng)胃排空吸收胃腸道代謝 緩控釋制劑在胃腸道滯留時(shí)間延長(zhǎng)，代謝增加食物 食物一般延長(zhǎng)吸收；大量脂肪促進(jìn)膽汁分泌、增加血液循環(huán)，增加溶蝕型制劑釋藥和難溶性藥物吸收；酒精加快吸收。27藥物的運(yùn)行狀態(tài)291、藥物選擇一般適用于半衰期短的藥物(t1/2為28h)；t1/212h的藥物，一般不宜制成緩、控釋制劑也有例外，如硝酸甘油半衰期很短，也可制成2.6mg的緩釋片，而地西泮半衰期長(zhǎng)達(dá)32h，USP收載其緩釋制劑。

12、（二）緩釋、控釋制劑的設(shè)計(jì)281、藥物選擇（二）緩釋、控釋制劑的設(shè)計(jì)30劑量很大、藥效劇烈以及溶解吸收很差的藥物，劑量需要精密調(diào)節(jié)的藥物，一般也不宜制成緩、控釋制劑抗生素類藥物，由于其抗菌效果依賴于峰濃度，故一般不宜制成緩、控釋制劑29劑量很大、藥效劇烈以及溶解吸收很差的藥物，劑量需要精密調(diào)節(jié)的2、設(shè)計(jì)要求（1）生物利用度（bioavailability)緩釋、控釋制劑的相對(duì)生物利用度一般應(yīng)在普通制劑80%120%的范圍內(nèi)。若藥物吸收部位主要在胃和小腸，宜設(shè)計(jì)每12h服一次，若藥物在結(jié)腸也有吸收，則可考慮每24h服一次?？赏ㄟ^藥物在胃腸道中的吸收速度控制適宜的制劑釋放速度和選用合適的材料保證緩

13、釋、控釋制劑有較好的生物利用度。302、設(shè)計(jì)要求（1）生物利用度（bioavailability（2）峰濃度與谷濃度之比緩釋、控釋制劑穩(wěn)態(tài)時(shí)峰濃度與谷濃度之比應(yīng)小于普通制劑，也可用波動(dòng)百分?jǐn)?shù)表示。根據(jù)此項(xiàng)要求，一般半衰期短、治療指數(shù)窄的藥物，可設(shè)計(jì)每12h服一次，而半衰期長(zhǎng)的或治療指數(shù)寬的藥物則可24h服一次。若設(shè)計(jì)零級(jí)釋放劑型，如滲透泵，其峰谷濃度比顯著低于普通制劑，此類制劑血藥濃度平穩(wěn)。31（2）峰濃度與谷濃度之比緩釋、控釋制劑穩(wěn)態(tài)時(shí)峰濃度與谷濃度之3、緩釋、控釋制劑的劑量設(shè)計(jì)（1）含緩釋或控釋部分，無速釋部分的劑量 零級(jí)釋放 Dm=CVk td 一級(jí)釋放 Dm=CVk / krl（2）既

14、有緩、控釋部分，又有速釋部分劑量 DT =Di + Dm323、緩釋、控釋制劑的劑量設(shè)計(jì)（1）含緩釋或控釋部分，無速釋部（三）緩釋、控釋制劑的輔料緩、控釋制劑中多以高分子化合物作為阻滯劑(retardants)控制藥物的釋放速度。其阻滯方式有骨架型、包衣膜型和增粘作用等。33（三）緩釋、控釋制劑的輔料緩、控釋制劑中多以高分子化合物作為骨架型阻滯材料溶蝕性骨架材料：常用的有動(dòng)物脂肪、蜂蠟、巴西棕櫚蠟、氫化植物油、硬脂醇、單硬脂酸甘油酯等。親水性凝膠骨架材料：有甲基纖維素、羥甲基纖維素鈉、羥丙甲纖維素、聚維酮、卡波姆、海藻酸鹽、脫乙酰殼聚糖等。不溶性骨架材料：有乙基纖維素、聚甲基丙烯酸酯、無毒聚氯

15、乙烯、聚乙烯、乙烯-醋酸乙烯共聚物、硅橡膠等。34骨架型阻滯材料溶蝕性骨架材料：常用的有動(dòng)物脂肪、蜂蠟、巴西棕不溶性高分子材料，如EC等。腸溶性高分子，如纖維醋酸酯、丙烯酸樹脂L、S型、羥丙基甲纖維素酞酸酯(HPMCP)和醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯(HPMCAS)等。主要利用其在腸液中的溶解特性，在適當(dāng)部位溶解。包衣膜阻滯材料35不溶性高分子材料，如EC等。包衣膜阻滯材料37增稠劑增稠劑是一類水溶性高分子材料，根據(jù)藥物被動(dòng)擴(kuò)散吸收規(guī)律，增加粘度可以減慢擴(kuò)散速度，延緩其吸收，主要用于液體藥劑。常用的有明膠、PVP、CMC、PVA、右旋糖酐等。36增稠劑增稠劑是一類水溶性高分子材料，根據(jù)藥物被動(dòng)擴(kuò)散

16、吸收規(guī)律（四）緩釋、控釋制劑的處方和制備工藝1.骨架型緩釋、控釋制劑（1）骨架片 1）親水性凝膠骨架片 2）蠟質(zhì)骨架片 3）不溶性骨架片（2）緩釋、控釋顆粒（微囊）壓制片（3）胃內(nèi)滯留片（4）生物粘附片（5）骨架型小丸37（四）緩釋、控釋制劑的處方和制備工藝1.骨架型緩釋、控釋制劑2. 膜控型緩釋、控釋制劑（1）微孔膜包衣片（2）膜控釋小片（3）腸溶膜控釋片（4）膜控釋小片（5）滲透泵片382. 膜控型緩釋、控釋制劑（1）微孔膜包衣片40三、緩釋、控釋制劑體內(nèi)、體外評(píng)價(jià)（一）體外釋放度試驗(yàn) 1.釋放度試驗(yàn)方法 根據(jù)中國(guó)藥典2005年板的規(guī)定進(jìn)行緩釋、控釋制劑的體外藥物釋放度試驗(yàn)。39三、緩釋、

17、控釋制劑體內(nèi)、體外評(píng)價(jià)（一）體外釋放度試驗(yàn)412.取樣點(diǎn)的設(shè)計(jì)釋藥全過程的時(shí)間不應(yīng)低于給藥的時(shí)間間隔，且累積釋放率要求達(dá)到90%以上。除另有規(guī)定外 ，從釋藥速率曲線圖中至少選出3個(gè)取樣點(diǎn)：1) t為開始0.51h(累積釋放率約30%)，用于考察藥物是否有突釋；2) t為中間時(shí)間點(diǎn)(累積釋放率約50%)，用于確定釋藥特性；3)最后的取樣時(shí)間點(diǎn)(累積釋放率約75%)，用于考察釋藥量是否基本完全。402.取樣點(diǎn)的設(shè)計(jì)42（二）體內(nèi)生物利用度和生物等效性中國(guó)藥典規(guī)定緩釋、控釋制劑的生物利用度與生物等效性試驗(yàn)應(yīng)在單次給藥與多次給藥兩種條件下進(jìn)行。單次給藥（雙周期交叉）試驗(yàn)?zāi)康脑谟诒容^受試者于空腹?fàn)顟B(tài)下服

18、用緩釋、控釋藥物動(dòng)力學(xué)特征。多次給藥是比較受試制劑與參比制劑多次連續(xù)用藥達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí)，藥物的吸收程度、穩(wěn)態(tài)血濃和波動(dòng)情況。41（二）體內(nèi)生物利用度和生物等效性中國(guó)藥典規(guī)定緩釋、控釋制（三）體內(nèi)外相關(guān)性系指體內(nèi)吸收相的吸收曲線與體外釋放曲線之間對(duì)應(yīng)的各個(gè)時(shí)間點(diǎn)回歸，得到直線回歸的相關(guān)系數(shù)符合要求，即可認(rèn)為具有相關(guān)性。體內(nèi)外相關(guān)性試驗(yàn)反映緩、控釋制劑整個(gè)體外釋放曲線與整個(gè)血藥濃度-時(shí)間曲線之間的關(guān)系。只有當(dāng)體內(nèi)外具有相關(guān)性，才能通過體外釋放曲線預(yù)測(cè)體內(nèi)情況。42（三）體內(nèi)外相關(guān)性系指體內(nèi)吸收相的吸收曲線與體外釋放曲線之間體內(nèi)外相關(guān)性歸納為3種：體外釋放于體內(nèi)吸收兩條曲線上對(duì)應(yīng)的各個(gè)時(shí)間點(diǎn)應(yīng)分別相關(guān)，這

19、種相關(guān)簡(jiǎn)稱點(diǎn)對(duì)點(diǎn)相關(guān)；應(yīng)用統(tǒng)計(jì)矩分析原理建立體外釋放的平均時(shí)間與體內(nèi)平均滯留時(shí)間之間的相關(guān)，由于能產(chǎn)生相似的平均滯留時(shí)間可有很多不同的體內(nèi)曲線，因此體內(nèi)平均滯留時(shí)間不能代表體內(nèi)完整的血藥濃度-時(shí)間曲線；將一個(gè)釋放時(shí)間點(diǎn)（t50%、t100%）與一個(gè)藥代動(dòng)力學(xué)（如AUC、Cmax、tmax）之間單點(diǎn)相關(guān)，但它只說明部分相關(guān)。43體內(nèi)外相關(guān)性歸納為3種：體外釋放于體內(nèi)吸收兩條曲線上對(duì)應(yīng)的1.體內(nèi)-體外相關(guān)性的建立（1）體外累積釋放率-時(shí)間的釋放曲線（2）體內(nèi)吸收率-時(shí)間的吸收曲線2.體內(nèi)-體外相關(guān)性檢驗(yàn)當(dāng)體外藥物釋放為體內(nèi)藥物吸收的限速因素時(shí)，可利用線性最小二乘法回歸原理，將同批試樣體外釋放曲線和

20、體內(nèi)吸收曲線上相對(duì)應(yīng)的各個(gè)時(shí)間點(diǎn)的釋放率和吸收率回歸，得直線方程。如果直線的相關(guān)系數(shù)大于臨界相關(guān)系數(shù)（P0.01），可確定體內(nèi)外相關(guān)。過程：441.體內(nèi)-體外相關(guān)性的建立過程：46第三節(jié) 口服定時(shí)和定位釋藥系統(tǒng)口服定時(shí)釋藥系統(tǒng)或稱擇時(shí)釋藥系統(tǒng)（oral chronopharmacologic drug delivery system)就是根據(jù)人體的生物節(jié)律變化特點(diǎn)，按照生理和治療的需要而定時(shí)定量釋藥的一種新型給藥系統(tǒng)。該系統(tǒng)的其他名稱有脈沖釋藥(pulsed/pulsatile release)、定時(shí)鐘（time clock)、鬧鐘(alarm clock)和時(shí)控-突釋系統(tǒng)(time cont

21、rolled explosive system)。一、口服定時(shí)釋藥系統(tǒng)45第三節(jié) 口服定時(shí)和定位釋藥系統(tǒng)口服定時(shí)釋藥系統(tǒng)或稱擇時(shí)釋藥一、口服定時(shí)釋藥系統(tǒng)（一）滲透泵定時(shí)釋藥系統(tǒng)（二）包衣脈沖系統(tǒng)（三）柱塞型定時(shí)釋藥膠囊46一、口服定時(shí)釋藥系統(tǒng)（一）滲透泵定時(shí)釋藥系統(tǒng)48（一）滲透泵定時(shí)釋藥系統(tǒng)滲透泵定時(shí)釋藥系統(tǒng)是用滲透泵技術(shù)制備的定時(shí)釋藥制劑。如美國(guó)上市產(chǎn)品Covera-HS，其主藥為鹽酸維拉帕米。該藥在晚上臨睡前服用，次日清晨300左右患者體內(nèi)兒茶酚胺水平增高時(shí)釋放一個(gè)脈沖劑量的藥物，十分符合該病節(jié)律變化的需要。47（一）滲透泵定時(shí)釋藥系統(tǒng)滲透泵定時(shí)釋藥系統(tǒng)是用滲透泵技術(shù)制備（二）包衣脈沖系

22、統(tǒng)（1）膜包衣定時(shí)爆釋系統(tǒng)（time-controlled explosion system）是用外層膜和膜內(nèi)崩解物質(zhì)控制水進(jìn)入膜，使崩解物質(zhì)崩解而脹破膜的時(shí)間來控制藥物的釋放時(shí)間。（2）薄膜包衣片可采用普通片薄膜包衣技術(shù)制成。1. 膜包衣技術(shù)48（二）包衣脈沖系統(tǒng)（1）膜包衣定時(shí)爆釋系統(tǒng)（time-con壓制包衣脈沖片按其外層材料可分為半滲透型、溶蝕型和膨脹型三類。半滲透型脈沖制劑的包衣材料主要是蠟類加致孔劑；溶蝕型脈沖制劑的常用材料為低粘度羥丙甲纖維素；膨脹型脈沖制劑選用的材料主要有高粘度的HPMC，羥乙基纖維素（HEC）等。2. 壓制包衣技術(shù)49壓制包衣脈沖片按其外層材料可分為半滲透型、

23、溶蝕型和膨脹型三類組成：水不溶性膠囊殼體、藥物貯庫(kù)、定時(shí)塞、水溶性膠囊帽。柱塞有膨脹型、溶蝕型和酶可降解型等。酶可降解型柱塞有單層和雙層兩種。單層塞由底物和酶組成，雙層柱塞由底物層和酶層組成。（三）柱塞型定時(shí)釋藥膠囊50組成：水不溶性膠囊殼體、藥物貯庫(kù)、定時(shí)塞、水溶性膠囊帽。（三二、口服定位釋藥系統(tǒng)口服定位釋藥系統(tǒng)(oral site-specific drug delivery system)是指口服后能將藥物選擇性地輸送到胃腸道的某一部位，以速釋或緩釋、控釋釋放藥物的劑型。根據(jù)藥物在胃腸道的釋藥部位不同可分為胃定位釋藥系統(tǒng)，小腸定位釋藥系統(tǒng)和結(jié)腸定位釋藥系統(tǒng)。51二、口服定位釋藥系統(tǒng)口服定

24、位釋藥系統(tǒng)(oral site-s目的：改善藥物在胃腸道的吸收，避免其在胃腸生理環(huán)境下失活，如蛋白質(zhì)、肽類藥物制成結(jié)腸定位釋藥系統(tǒng)；治療胃腸道的局部疾病，可提高療效、減少劑量，降低全身性副作用；改善緩釋、控釋制劑因受胃腸運(yùn)動(dòng)影響而造成的藥物吸收不完全、個(gè)體差異大等現(xiàn)象。52目的：改善藥物在胃腸道的吸收，避免其在胃腸生理環(huán)境下失活，（一）胃定位釋藥系統(tǒng)胃定位釋藥系統(tǒng)主要是口服胃滯留給藥系統(tǒng)(oral stomach-retained drug delivery system)，對(duì)于易在胃中吸收的藥物或在酸性環(huán)境中溶解的藥物，在小腸上部吸收率高的藥物和治療胃、十二指腸潰瘍等疾病的藥物適宜制成此類制

25、劑。53（一）胃定位釋藥系統(tǒng)胃定位釋藥系統(tǒng)主要是口服胃滯留給藥系統(tǒng)(（二）口服小腸釋藥系統(tǒng)該釋藥系統(tǒng)口服后，在胃內(nèi)保持完整，進(jìn)入小腸后，能按設(shè)計(jì)要求釋放藥物，達(dá)到速釋和緩釋的目的。主要是包腸溶衣的釋藥系統(tǒng)，也可采用定時(shí)釋藥系統(tǒng)，但將兩種技術(shù)結(jié)合，可保證藥物只在小腸釋放。適用于在胃內(nèi)失活或?qū)ξ傅拇碳ば源蟮乃幬铩?4（二）口服小腸釋藥系統(tǒng)該釋藥系統(tǒng)口服后，在胃內(nèi)保持完整，進(jìn)入（三）口服結(jié)腸定位釋藥系統(tǒng)(簡(jiǎn)稱OCDDS)是指用適當(dāng)方法使藥物口服后避免在胃、十二指腸、空腸和回腸前端釋放藥物，運(yùn)送到回盲腸部后釋放藥物而發(fā)揮局部和全身治療作用的一種給藥系統(tǒng)，是一種定位在結(jié)腸釋藥的制劑。55（三）口服結(jié)腸定

26、位釋藥系統(tǒng)(簡(jiǎn)稱OCDDS)是指用適當(dāng)方法使結(jié)腸定位釋藥系統(tǒng)的優(yōu)點(diǎn)：提高結(jié)腸局部藥物濃度，提高藥效，有利于治療結(jié)腸部位病變，如Crohns病、潰瘍性結(jié)腸炎、結(jié)腸癌和便秘等；結(jié)腸給藥可避免首過效應(yīng)；有利于多肽、蛋白質(zhì)類大分子藥物的吸收，如激素類藥物、疫苗、生物技術(shù)類藥物等；固體制劑在結(jié)腸中的轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間很長(zhǎng)，可達(dá)2030h，因此OCDDS的研究對(duì)緩、控釋制劑，特別是日服一次的制劑的開發(fā)具有指導(dǎo)意義。56結(jié)腸定位釋藥系統(tǒng)的優(yōu)點(diǎn)：提高結(jié)腸局部藥物濃度，提高藥效，有OCDDS的類型：（1）時(shí)控性O(shè)CDDS用適當(dāng)方法制備具有一定時(shí)滯即口服后512h開始釋放藥物，可達(dá)結(jié)腸靶向轉(zhuǎn)運(yùn)的目的。57OCDDS的類型：

27、（1）時(shí)控性O(shè)CDDS59（2）pH敏感型OCDDS是利用在結(jié)腸較高pH值環(huán)境下溶解的pH依賴性高分子聚合物（如聚丙烯酸樹酯、醋酸纖維素肽酸酯等），使藥物在結(jié)腸部位發(fā)揮療效。有時(shí)可能因?yàn)榻Y(jié)腸病變或細(xì)菌作用，其pH低于小腸，使藥物在結(jié)腸不能充分釋藥，因此此類系統(tǒng)可和時(shí)控型系統(tǒng)結(jié)合，以提高結(jié)腸定位釋藥的結(jié)果。58（2）pH敏感型OCDDS60（3）生物降解型OCDDS是利用結(jié)腸中細(xì)菌產(chǎn)生的酶對(duì)某些材料具有專一的降解性能制成，可分為材料降解型和前體藥物型。還有生物粘附型OCDDS以及前面幾種技術(shù)綜合使用制備的OCDDS等。59（3）生物降解型OCDDS612022/9/11pharmaceutics

28、第四節(jié) 靶向制劑靶向制劑（target-oriented drug delivery systems, TODDS）亦稱靶向給藥系統(tǒng) 指借助載體、配體或抗體將藥物通過局部給藥、胃腸道或全身血液循環(huán)而選擇性地濃集于靶組織、靶器官、靶細(xì)胞或細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)的制劑。成功的靶制劑應(yīng)有 定位濃集、控制釋藥、無毒可生物降解要素。一、概述602022/9/10pharmaceutics第四節(jié) 靶向2022/9/11pharmaceutics 靶向制劑概念是Ehrlich P在1906年提出, 被認(rèn)為是第四代藥物劑型，且被認(rèn)為是抗癌藥的適宜劑型。 靶向制劑不僅要求藥物達(dá)到特定靶組織、靶器官、靶細(xì)胞及細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)，而且

29、要求藥物具有一定的濃度并在靶部位滯留足夠長(zhǎng)時(shí)間，以便發(fā)揮藥效，而且載體應(yīng)無遺留的毒副作用。612022/9/10pharmaceutics 2022/9/11pharmaceutics特點(diǎn) 藥物靶向于靶部位，提高療效，降低毒副作用，可以解決如下問題：藥劑學(xué)方面的穩(wěn)定性或溶解度小生物藥劑學(xué)方面吸收小或生物不穩(wěn)定性藥物動(dòng)力學(xué)方面的半衰期短和分布面廣而缺乏特異性臨床方面的治療指數(shù)低和存在解剖屏障或者細(xì)胞屏障622022/9/10pharmaceutics特點(diǎn) 2022/9/11pharmaceutics （一）靶向制劑分類 1、靶向傳遞機(jī)理分類 被動(dòng)靶向制劑 主動(dòng)靶向制劑 物理化學(xué)靶向制劑63202

30、2/9/10pharmaceutics （一）靶2022/9/11pharmaceutics 被動(dòng)靶向制劑 （passive target-oriented preparations） 是依據(jù)機(jī)體不同生理學(xué)特性的器官對(duì)不同粒徑大小的微粒具有不同的阻留性而達(dá)到靶部位的制劑。642022/9/10pharmaceutics 被動(dòng)靶向制2022/9/11pharmaceutics 主動(dòng)靶向制劑 （active target-oriented preparations） 是用經(jīng)過修飾的藥物載體作為識(shí)別分子，將藥物定向運(yùn)送到靶區(qū)濃集而發(fā)揮藥效的制劑。652022/9/10pharmaceutics 主動(dòng)

31、靶向制2022/9/11pharmaceutics載體可以是受體的配體，對(duì)不同細(xì)胞具有專一性 糖、植物凝集素、肽類激素、小半抗原、抗體和其它蛋白質(zhì)單克隆抗體 例如：脂質(zhì)體表面組裝從某種癌細(xì)胞制得的單克隆抗體，由單克隆抗體作為導(dǎo)向，使脂質(zhì)體只和這種癌細(xì)胞特異性結(jié)合，實(shí)現(xiàn)靶向。對(duì)體內(nèi)某些化學(xué)物質(zhì)敏感的高分子物質(zhì)等。662022/9/10pharmaceutics載體可以是受體的2022/9/11pharmaceutics 物理化學(xué)靶向制劑 （physical and chemical target-oriented preparations） 是用某些物理化學(xué)方法將藥物傳送特定部位發(fā)揮療效。672

32、022/9/10pharmaceutics 物理化學(xué)靶2022/9/11pharmaceutics如應(yīng)用磁性材料將藥物制成磁導(dǎo)向給藥制劑，在在外加磁場(chǎng)作用下通過血管定位于靶區(qū)制成熱敏感給藥制劑，在熱療機(jī)的局部作用下，在靶區(qū)釋放利用對(duì)pH敏感的載體制備，使藥物在特定pH區(qū)釋放栓塞給藥阻斷靶區(qū)血供，栓塞和靶向化療作用682022/9/10pharmaceutics如應(yīng)用磁性材料將2022/9/11pharmaceutics2、按靶向傳輸?shù)竭_(dá)的部位分類第一級(jí) 到達(dá)特定的器官或組織第二級(jí) 到達(dá)器官或組織內(nèi)特定的細(xì)胞第三級(jí) 到達(dá)靶細(xì)胞內(nèi)特定的細(xì)胞器692022/9/10pharmaceutics2、按靶

33、向傳輸?shù)?022/9/11pharmaceutics按載體的不同，靶向制劑可分為脂質(zhì)體、毫微粒、毫微球、復(fù)合型乳劑等 按給藥途徑的不同可分為口腔給藥系統(tǒng)、直腸給藥系統(tǒng)、結(jié)腸給藥系統(tǒng)、鼻腔給藥系統(tǒng)、皮膚給藥系統(tǒng)及眼用給藥系統(tǒng)等按靶向部位的不同可分為肝靶向制劑、肺靶向制劑、腦靶向制劑702022/9/10pharmaceutics按載體的不同，靶2022/9/11pharmaceutics（三） 靶向性評(píng)價(jià)1、相對(duì)攝取率 rere =(AUCi)p / (AUCi)s AUCi C-t曲線求得的靶組織或器官的曲線下面積 p和s分別表示 藥物制劑及藥物溶液re 1表示藥物制劑在該組織或器官有靶向性r

34、e 1表示無靶向性712022/9/10pharmaceutics（三） 靶向性評(píng)2022/9/11pharmaceutics2、靶向效率 tete =(AUC)靶/（AUC)非靶te表示藥物制劑或藥物溶液對(duì)靶器官的選擇性te1表示藥物制劑對(duì)靶器官比非靶器官有選擇性藥物制劑與藥物溶液的te值之比表示靶向性增強(qiáng)的倍數(shù)722022/9/10pharmaceutics2、靶向效率 t2022/9/11pharmaceutics3、峰濃度比CeCe= (Cmax)p/(Cmax)s Cmax為峰濃度Ce表示藥物制劑改變藥物分布的效果Ce越大，改變分布效果越明顯732022/9/10pharmaceut

35、ics3、峰濃度比Ce二、被動(dòng)靶向制劑(passive targeting preparation )系利用藥物載體，使藥物被生理過程自然吞噬而實(shí)現(xiàn)靶向德制劑。狹義而言，被動(dòng)靶向制劑是指載藥微粒被單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)的巨噬細(xì)胞(尤其是肝的Kupffer細(xì)胞)攝取，通過正常生理過程運(yùn)至肝、脾等器官的制劑。乳劑、脂質(zhì)體、微球和納米粒都可以作為被動(dòng)靶向制劑的載體。74二、被動(dòng)靶向制劑(passive targeting p（一）乳劑乳劑靶向性特點(diǎn)在于它對(duì)淋巴的親合性。乳滴靜脈注射經(jīng)巨噬細(xì)胞吞噬后，在肝、脾中高度濃集，實(shí)現(xiàn)靶向；而肌肉、皮下或腹腔注射，具有淋巴靶向性。W/O型和O/W型乳劑雖然都有淋巴定

36、向性，但兩者程度不同。乳劑中藥物的釋放機(jī)制主要有透過細(xì)胞膜擴(kuò)散、通過載體使親水性藥物變?yōu)槭杷远淄高^油膜或通過復(fù)乳中形成的混合膠束轉(zhuǎn)運(yùn)等。乳劑的粒徑大小，乳化劑的種類、用量和乳劑的類型對(duì)靶向性有影響。 75（一）乳劑乳劑靶向性特點(diǎn)在于它對(duì)淋巴的親合性。乳滴靜脈注射經(jīng)（二）脂質(zhì)體脂質(zhì)體進(jìn)入體內(nèi)可被巨噬細(xì)胞作為異物而吞噬攝取，在肝、脾和骨髓等單核-巨噬細(xì)胞較豐富的器官中濃集，可治療腫瘤擴(kuò)散轉(zhuǎn)移，以及肝寄生蟲病、利什曼病等單核-巨噬細(xì)胞疾病。同時(shí)可明顯降低藥物的毒性。脂質(zhì)體屬于膠體系統(tǒng)，其組成與細(xì)胞膜相似，能顯著增強(qiáng)細(xì)胞攝取，延緩和克服耐藥性，脂質(zhì)體在體內(nèi)細(xì)胞水平上的作用機(jī)制有吸附、脂交換、內(nèi)吞

37、、融合等。76（二）脂質(zhì)體脂質(zhì)體進(jìn)入體內(nèi)可被巨噬細(xì)胞作為異物而吞噬攝取，在藥物制成微球后主要特點(diǎn)是緩釋長(zhǎng)效和靶向作用。靶向微球的材料多數(shù)是降解材料，如蛋白類、糖類、合成聚酯類。小于7m時(shí)一般被肝、脾中的巨噬細(xì)胞攝取，大于710 m的微球通常被肺的最小毛細(xì)血管床以機(jī)械方式截留，被巨噬細(xì)胞攝取進(jìn)入肺組織或肺氣泡。微球中藥物的釋放機(jī)制為擴(kuò)散、材料的溶解和材料的降解。（三）微球77藥物制成微球后主要特點(diǎn)是緩釋長(zhǎng)效和靶向作用。靶向微球的材料多納米粒靜脈注射后，一般被單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)攝取，主要分布于肝(60%90%)、脾(2%10%)、肺(3%10%)，少量進(jìn)入骨髓。有些納米粒具有在某些腫瘤中聚集的傾向

38、，有利于抗腫瘤藥物的應(yīng)用。采用的聚合物材料和給藥途徑不同，納米粒在體內(nèi)的分布與消除也不同。（四）納米粒78納米粒靜脈注射后，一般被單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)攝取，主要分布于肝三、主動(dòng)靶向制劑(active targeting preparation )是用特殊和周密的生物識(shí)別設(shè)計(jì)，將藥物定向地運(yùn)送到靶區(qū)濃集發(fā)揮藥效。包括修飾的藥物載體和前體藥物與藥物大分子復(fù)合物兩大類。修飾方法：表面修飾；連接特定的配體，連接單克隆抗體。79三、主動(dòng)靶向制劑(active targeting pr（一）修飾的藥物載體1.修飾的脂質(zhì)體（1）長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體（2）免疫脂質(zhì)體（3）糖基修飾的脂質(zhì)體2.修飾的納米乳3.修飾的微球4.修飾的納米球（1）聚乙二醇修飾的納米球（2）免疫納米球80（一）修飾的藥物載體1.修飾的脂質(zhì)體82（二）前體藥物和藥物大分子復(fù)合物1.前體藥物（prodrug）是活性藥