結(jié)核病化學(xué)療法課件

1、結(jié)核病化學(xué)療法北京結(jié)核病控制研究所羅 萍2016.11.9肺結(jié)核的流行病學(xué)特點(diǎn)高患病率 2010年第五次流調(diào)：15歲及以上人群肺結(jié)核的患病率459/10萬(wàn)，傳染性肺結(jié)核患病率66/10萬(wàn)。2010年，新發(fā)涂陽(yáng)肺結(jié)核患者429899人，新發(fā)涂陰肺結(jié)核患者430580人。DOTS覆蓋率100% 2001-2010年，全國(guó)共發(fā)現(xiàn)和治療肺結(jié)核患者828萬(wàn)例。其中，傳染性肺結(jié)核患者450萬(wàn)例。耐藥結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國(guó)家之一 2008年耐藥結(jié)核病基線調(diào)查：總耐藥率37.8%，耐多藥率8.3%，廣泛耐多藥率0.68%。一、抗結(jié)核藥物和化療理論二、簡(jiǎn)介肺結(jié)核治療方案三、簡(jiǎn)介不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)目的：清除細(xì)菌，修復(fù)病灶手段：

2、自身免疫 化學(xué)治療 手術(shù)治療 一、抗結(jié)核藥物和化療理論化學(xué)治療1944年：鏈霉素 1952年：異煙肼 1965年：利福平 現(xiàn)代短程化療理論指導(dǎo)下初治肺結(jié)核的治愈率可達(dá)到95%具有里程碑意義的改進(jìn)抗結(jié)核病治療的機(jī)遇195020121952 第一代方案:鏈霉素對(duì)氨基水楊酸異煙肼1963發(fā)現(xiàn)利福平 (RIF)1970BMRC 試驗(yàn) 加入利福平1974 BMRC 試驗(yàn)加入利福平和吡嗪酰胺2005 將莫西沙星替換到方案中的臨床試驗(yàn)197019601954發(fā)現(xiàn)吡嗪酰胺( PZA)，肝毒性Rx 持續(xù)12-24 個(gè)月Rx 縮短至 9個(gè)月Rx 縮短至 6 個(gè)月Rx 目標(biāo): 3-4 個(gè)月標(biāo)準(zhǔn)治療2個(gè)月：利福平，異

3、煙肼，吡嗪酰胺，乙胺丁醇+4 個(gè)月：利福平，異煙肼1960年代的標(biāo)準(zhǔn)方案基于1952年的藥物1980細(xì)菌學(xué)基礎(chǔ)Mitchson的菌群學(xué)說(shuō)宿主體內(nèi)的結(jié)核分枝桿菌按生長(zhǎng)代謝速度分為A、B、C、D四群。A群為快速生長(zhǎng)菌群，代謝旺盛，多存在于巨噬細(xì)胞以外的空洞或干酪病灶中，多數(shù)抗結(jié)核藥物對(duì)其有效，其中異煙肼的作用最強(qiáng)，利福平次之B菌群為存在于巨噬細(xì)胞內(nèi)酸性環(huán)境中生長(zhǎng)緩慢的菌群，吡嗪酰胺對(duì)該菌群最敏感，發(fā)揮作用最強(qiáng)C菌群為大部分時(shí)間處于休眠狀態(tài)，僅有短暫突發(fā)性旺盛生長(zhǎng)的菌群，利福平對(duì)該菌群的作用最佳D菌群為完全休眠菌。 不同藥物作用于結(jié)核分枝桿菌代謝的不同環(huán)節(jié)阻礙細(xì)胞壁的合成：異煙肼、吡嗪酰胺、乙硫異煙

4、胺、丙硫異煙胺 阻礙結(jié)核分枝桿菌蛋白質(zhì)的合成： 氨基糖苷類和環(huán)型多肽類抗結(jié)核藥阻礙核糖核酸的合成： 利福平、乙胺丁醇干擾菌體代謝：影響結(jié)核分枝桿菌氧的運(yùn)輸和傳遞：異煙肼(INH)、鏈霉素(SM)、吡嗪酰胺(PZA)阻礙葉酸合成：對(duì)氨基水楊酸鈉(PAS) 妨礙糖和脂肪的代謝：EMB基本化療藥物作用特點(diǎn)：異煙肼異煙肼（Isoniazid，INH，H）藥理作用及作用機(jī)制 對(duì)結(jié)核分枝桿菌具有強(qiáng)大的殺菌作用，是全效殺菌藥。對(duì)其他細(xì)菌、病毒無(wú)作用。對(duì)結(jié)核分枝桿菌的最低抑菌濃度（MIC）為0.020.05ug/ml，可殺滅細(xì)胞內(nèi)或細(xì)胞外的結(jié)核分枝桿菌。異煙肼分子量小，口服后幾乎完全吸收。生物利用度達(dá)90%，

5、口服300mg的劑量，1小時(shí)2小時(shí)達(dá)高峰濃度，1小時(shí)4小時(shí)血濃度0.6 ug/ml 3.4ug/ml， 基本化療藥物作用特點(diǎn)：利福平利福平(Rifampicin，RFP，R) 藥理作用及作用機(jī)制 對(duì)結(jié)核分枝桿菌和其他分枝桿菌的最低抑菌濃度（MIC）為0.39 ug/ml 1.56ug/ml。最低殺菌濃度（MBC）0.78 ug/ml 3.125ug/ml，血濃度比MIC高75倍，對(duì)細(xì)胞內(nèi)、細(xì)胞外、任何生長(zhǎng)環(huán)境、生長(zhǎng)狀態(tài)的結(jié)核分枝桿菌均有殺菌作用，是一種完全殺菌藥。作用機(jī)制：利福平與細(xì)菌的RNA聚合酶亞基結(jié)合，干擾信息核糖核酸（mRNA）的合成，進(jìn)而阻礙其DNA的合成，抑制結(jié)核分枝桿菌的生長(zhǎng)，繁

6、殖，導(dǎo)致細(xì)菌死亡?；净熕幬镒饔锰攸c(diǎn)：吡嗪酰胺吡嗪酰胺(Pyrazinamide，PZA，Z)藥理作用及作用機(jī)制 對(duì)其他非結(jié)核分枝桿菌不敏感。其抗菌的作用受環(huán)境因素的限制，在酸性環(huán)境中有較強(qiáng)的殺菌作用，在pH5.5時(shí)殺菌作用最強(qiáng)，對(duì)酸性環(huán)境中緩慢生長(zhǎng)的吞噬細(xì)胞內(nèi)的結(jié)核分枝桿菌是目前最佳殺菌藥物。吡嗪酰胺在體內(nèi)的抑菌濃度12.5ug/ml，達(dá)50ug/ml時(shí)可殺滅結(jié)核分枝桿菌。 血藥濃度2小時(shí)達(dá)高峰濃度45ug/ml，15小時(shí)仍維持在10ug/ml。廣泛分布全身各組織并可透過(guò)血腦屏障,5小時(shí)后腦脊液的濃度與血藥濃度相近，半衰期6小時(shí)?？诜笪昭杆伲?jīng)腎排出，尿中濃度較高，僅4%為原型，約30

7、%轉(zhuǎn)化為吡嗪酸隨尿排出?；净熕幬镒饔锰攸c(diǎn)：乙胺丁醇藥理作用及作用機(jī)制 右旋體乙胺丁醇對(duì)結(jié)核分枝桿菌有較強(qiáng)的抑菌作用，對(duì)其他細(xì)菌和病毒則無(wú)抑制作用。最低抑菌濃度（MIC）5ug/ml，抑菌活性在pH6.87.2時(shí)最高， 口服乙胺丁醇750mg，2小時(shí)達(dá)高峰血濃度5ug/ml，有效濃度保持20小時(shí)，24小時(shí)后血中濃度僅存留10%左右，半衰期4小時(shí)。不易透過(guò)血腦屏障，但腦膜炎時(shí)腦脊液中的含量約為血濃度的15%40%，可達(dá)到足夠治療的濃度 二、簡(jiǎn)介肺結(jié)核治療方案初治肺結(jié)核化療復(fù)治肺結(jié)核化療耐藥肺結(jié)核化療17 在開始化療之前，結(jié)防機(jī)構(gòu)/定點(diǎn)醫(yī)院的醫(yī)務(wù)人 員必須與患者簽訂“北京市肺結(jié)核患者知情同意書”

8、,讓患者了解治療過(guò)程中可能存在的問(wèn) 題及有關(guān)注意事項(xiàng)。知情同意初治肺結(jié)核化療 從未因結(jié)核病應(yīng)用過(guò)抗結(jié)核藥物治療的患者； 正進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化療方案規(guī)律用藥而未滿療程的患者（登記分類以治療開始時(shí)為準(zhǔn)）； 不規(guī)則化療未滿1 個(gè)月的患者。治療方案標(biāo)準(zhǔn)短程化療方案：2HRZ（E或S）/4HRHRZ 聯(lián)合能殺滅三種不同生長(zhǎng)狀態(tài)的結(jié)核菌可以有效阻止耐藥的發(fā)生防止復(fù)發(fā)增強(qiáng)對(duì)標(biāo)準(zhǔn)化療方案的信心關(guān)于耐藥：2008年我國(guó)耐藥基線調(diào)查顯示我國(guó)MDR-TB占8.32%認(rèn)真總結(jié)化療失敗或無(wú)效的原因：自身因素（糖尿病、治療依從性、休養(yǎng)、免疫狀態(tài)），病灶因素（支氣管結(jié)核、病變性質(zhì)、混合感染）舍棄一線藥物治療的遺憾：安全性、有效性化

9、學(xué)治療的挑戰(zhàn)耐藥治療時(shí)間長(zhǎng)，依從性差細(xì)菌的生物學(xué)特性： 持留狀態(tài)： once tuberculosis, always tuberculosis固定劑量復(fù)合劑（FDC）FDC Fixed Dose Combination 固定劑量復(fù)合劑成分：每片藥中含有固定劑量的兩種以上藥物 及賦形劑 INH+RFP INH+RFP+PZA, INH+RFP+PZA+EMB,為什么要用FDC?1994年WHO 和IUATLD（國(guó)際防癆和肺部疾病聯(lián)合會(huì)）推薦用于結(jié)核病防治。1 減少服藥體積，提高依從性2 簡(jiǎn)化處方，便于督導(dǎo)服藥3 規(guī)范治療，避免耐藥的產(chǎn)生復(fù)治患者及國(guó)家規(guī)劃方案 因結(jié)核病不合理或不規(guī)律用抗結(jié)核藥物

10、治療1個(gè)月的患者； 初治失敗和復(fù)發(fā)患者。2-3HRZES /5-6HRE復(fù)治患者的復(fù)雜性未完成初治方案：耐藥？初治失敗：耐藥+復(fù)發(fā)：早期復(fù)發(fā)，耐藥+多次失敗，慢性排菌：耐藥+耐藥結(jié)核病的治療方案設(shè)計(jì)原則 建立在既往用藥史上本地區(qū)耐藥株流行情況依據(jù)藥物敏感試驗(yàn)結(jié)果至少四種或以上有效藥物，注意交叉耐藥，同類藥物中選用效力較高藥物，排除不安全藥物每日用藥 根據(jù)體重計(jì)算藥量 注射劑至少使用六個(gè)月痰菌陰轉(zhuǎn)后至少18個(gè)月治療全程應(yīng)用PZA全程使用DOTs， 并監(jiān)測(cè)及積極處理不良反應(yīng) 抗結(jié)核藥物分組 一線口服抗結(jié)核藥物HRZE注射用抗結(jié)核藥物SMKMAMKCM氟喹諾酮類藥物OFX 氧氟沙星 LFX 左氧氟沙

11、星 MFX 莫西沙星 二線口服抗結(jié)核藥物療效不確切的抗結(jié)核藥物PAS 對(duì)氨水楊酸鈉 CS 環(huán)絲氨酸 Eto 乙硫異煙胺 /Pto 丙硫異煙胺未被推薦為常規(guī)用藥(氨芐青霉素/克拉維酸, 氨苯吩嗪,克拉霉素)、利奈唑胺、亞胺培南，大劑量異煙肼目前基本方案6ZEAmVPto(PAS)/18ZEAmVPto(PAS) 必要時(shí)選用第五組藥物：克拉霉素、阿莫西林/克拉維酸鉀、氯法齊明、利奈唑胺、大劑量異煙肼羥氨芐青霉素與克拉維酸復(fù)合劑結(jié)核藥物1）抗結(jié)核活性僅有抑菌作用。2）與EMB,OFLX聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，能增強(qiáng)它們的殺菌作用大環(huán)內(nèi)酯類：（克拉霉素，阿奇霉素，紅霉素） 克拉霉素（甲紅霉素），阿奇霉素最為優(yōu)秀，

12、與EMB,RFB,AMK,CFLX有協(xié)同作用，聯(lián)合應(yīng)用獲較好療效但不能透過(guò)血腦屏障、經(jīng)腎臟排泄。毒性低，（胃腸反應(yīng)食欲惡心嘔吐、腹瀉，長(zhǎng)期大劑量時(shí)明顯，耳鳴，頭痛，轉(zhuǎn)氨酶少見菌群失調(diào)。但與特非那定合用可引起心律紊亂）。治愈-涂陽(yáng)肺結(jié)核患者完成規(guī)定的療程，連續(xù)2次痰涂片結(jié)果陰性，其中1次是治療末。完成療程-涂陰肺結(jié)核患者完成規(guī)定的療程，療程末痰涂片檢查結(jié)果陰性或未痰檢者；涂陽(yáng)肺結(jié)核患者完成規(guī)定的療程，最近一次痰檢結(jié)果陰性，完成療程時(shí)無(wú)痰檢結(jié)果。結(jié)核死亡-活動(dòng)性肺結(jié)核患者因病變進(jìn)展或并發(fā)咯血、自發(fā)性氣胸、肺心病、全身衰竭或肺外結(jié)核等原因死亡。非結(jié)核死亡-結(jié)核病患者因結(jié)核病以外的原因死亡。失敗-涂陽(yáng)

13、肺結(jié)核患者治療至第5個(gè)月末或療程結(jié)束時(shí)痰涂片檢查陽(yáng)性。丟失-肺結(jié)核患者在治療過(guò)程中中斷治療超過(guò)兩個(gè)月，或由結(jié)防機(jī)構(gòu)轉(zhuǎn)出后，雖經(jīng)醫(yī)生努力追訪，2個(gè)月內(nèi)仍無(wú)信息或已在其他地區(qū)重新登記治療。治療效果（轉(zhuǎn)歸）判斷耐多藥肺結(jié)核治愈-符合下列條件之一者患者完成了療程，在療程的后12個(gè)月，至少5次連續(xù)痰培養(yǎng)陰性，每次間隔至少30天；患者完成了療程，在療程的后12個(gè)月，僅有一次痰培養(yǎng)陽(yáng)性，而這次陽(yáng)性培養(yǎng)結(jié)果之后最少連續(xù)3次的陰性培養(yǎng)結(jié)果，其間隔至少30天：且不伴有臨床癥狀的加重。完成治療-患者完成了療程，但由于缺乏細(xì)菌學(xué)檢查結(jié)果（即在治療的最后12個(gè)月痰培養(yǎng)的次數(shù)少于5次），不符合治愈的標(biāo)準(zhǔn)。耐多藥肺結(jié)核失敗

14、-符合下列條件之一者治療的最后12個(gè)月5次痰培養(yǎng)中有兩次或兩次以上陽(yáng)性；治療最后的3次培養(yǎng)中有任何一次是陽(yáng)性；臨床決定提前中止治療者（因?yàn)椴涣挤磻?yīng)或治療無(wú)效）。丟失-由于任何原因治療中斷連續(xù)2個(gè)月或以上。遷出-病人轉(zhuǎn)診到另一個(gè)登記報(bào)告的機(jī)構(gòu)。死亡-在治療過(guò)程中病人由于任何原因發(fā)生的死亡。三、不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)的目的和意義治療前注意事項(xiàng)療程中監(jiān)測(cè)內(nèi)容及方法常見不良反應(yīng)及處理原則如何預(yù)防藥物不良反應(yīng)40藥 名主要不良反應(yīng)罕見不良反應(yīng)異煙肼肝毒性、末梢神經(jīng)炎驚厥、糙皮病、關(guān)節(jié)痛、粒細(xì)胞缺乏癥，類狼瘡反應(yīng)、皮疹、急性精神病鏈霉素聽力障礙、眩暈、過(guò)敏反應(yīng)皮疹、腎功能障礙利福平利福噴丁肝毒

15、性、胃腸反應(yīng)、過(guò)敏反應(yīng)急性腎功能衰竭、休克、血小板減少癥、皮疹、“流感綜合癥”、偽膜性結(jié)腸炎、偽腎上腺危象、骨質(zhì)軟化癥、溶血性貧血乙胺丁醇視力障礙、視野縮小皮疹、關(guān)節(jié)痛、周圍神經(jīng)病變吡嗪酰胺肝毒性、胃腸反應(yīng)、痛風(fēng)樣關(guān)節(jié)炎皮疹、鐵粒幼紅細(xì)胞貧血抗結(jié)核藥物不良反應(yīng) 藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)目的有利于抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)的盡早發(fā)現(xiàn)、確認(rèn)和處理。分析和掌握抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)的因果關(guān)系和誘發(fā)因素，便于采取預(yù)防措施，減少嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生。減少藥物不良反應(yīng)對(duì)抗結(jié)核化療和控制工作的影響。常規(guī)檢測(cè)項(xiàng)目特殊檢測(cè)項(xiàng)目血液檢查：血常規(guī)、肝腎功能（含膽紅素）病原學(xué)檢查：痰抗酸桿菌涂片鏡檢影像學(xué)：胸片使用注射劑者-尿常規(guī)、聽力使

16、用乙胺丁醇者-視力、視野使用氟喹諾酮類者-心電圖使用卷曲霉素者-血電解質(zhì)育齡期婦女-尿妊娠試驗(yàn)治療前檢查了解患者病史，如有無(wú)糖尿病、腎病、肝炎、酗酒、痛風(fēng)、營(yíng)養(yǎng)不良、過(guò)敏等。治療中監(jiān)測(cè)監(jiān)測(cè)項(xiàng)目對(duì)象監(jiān)測(cè)時(shí)間備注療效痰抗酸桿菌涂片鏡檢（培養(yǎng)）所有患者治療第2月、5月、6月（復(fù)治患者第8月）各檢查1次；MDR-TB患者注射期每月檢查1次，以后每2個(gè)月檢查1次。胸片所有患者治療第4周檢查1次，以后每3-6個(gè)月檢查1次，治療結(jié)束時(shí)檢查1次。不良反應(yīng)血常規(guī)、肝腎功能（含膽紅素）所有患者治療第2-4周檢查1次，以后每1-2個(gè)月檢查1次；結(jié)果異常者檢查頻率可適當(dāng)增加。尿常規(guī)應(yīng)用注射劑者每1-2個(gè)月檢查1次；電

17、解質(zhì)應(yīng)用卷曲霉素者每月檢查1次聽力應(yīng)用注射劑者治療開始后第2-4周檢查1次，以后每1-2個(gè)月檢查1次。視力、視野應(yīng)用乙胺丁醇心電圖應(yīng)用氟喹諾酮者每1-2個(gè)月檢查1次?？菇Y(jié)核藥物不良反應(yīng)判斷抗結(jié)核治療過(guò)程中病人出現(xiàn)的臨床或功能異常，可能與抗結(jié)核藥物有關(guān)，也可能無(wú)關(guān)。判斷方法：關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)。判斷藥品與ADR的關(guān)聯(lián)性1、用藥時(shí)間與不良反應(yīng)出現(xiàn)時(shí)間有無(wú)合理的先后關(guān)系2、所懷疑的不良反應(yīng)是否符合該藥品已知不良反應(yīng)類型3、停藥或減量后，反應(yīng)是否減輕或消失4、再次接觸可疑藥品是否再次出現(xiàn)同樣的反應(yīng)5、所懷疑的不良反應(yīng)是否可用并用藥的作用、病人的臨床狀態(tài)、或其他療法的影響來(lái)解釋肯定很可能？可能？可能無(wú)關(guān)？待評(píng)價(jià)

18、：需要補(bǔ)充材料才能評(píng)價(jià)無(wú)法評(píng)價(jià)：評(píng)價(jià)的必需材料無(wú)法獲得說(shuō)明：表示肯定，表示否定， 表示難以肯定或否定，？表示情況不明抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)發(fā)生機(jī)理超敏反應(yīng)及中毒反應(yīng)。超敏反應(yīng)：抗結(jié)核藥物大多數(shù)可作為半抗原與體內(nèi)蛋白質(zhì)結(jié)合成全抗原，全抗原能使機(jī)體產(chǎn)生特異性抗體或致敏淋巴細(xì)胞，當(dāng)再次接觸同類藥物時(shí)即可產(chǎn)生超敏反應(yīng)。型超敏反應(yīng)（速發(fā)型），表現(xiàn)為過(guò)敏性休克、哮喘，血管性水腫、皮疹、腹瀉等。主要藥物為RFP、SM、FQ。型反應(yīng)（細(xì)胞毒型），表現(xiàn)在血液方面改變，血小板減少，白細(xì)胞減少，貧血等。主要藥物為RFP、PAS。型反應(yīng)（免疫復(fù)合物型），表現(xiàn)為血清病樣反應(yīng)，發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛、蕁麻疹、淋巴結(jié)腫大、嗜酸細(xì)胞增多等

19、。主要藥物為RFP、PAS。型反應(yīng)（遲發(fā)型），表現(xiàn)為皮膚癢、丘疹等。各種抗結(jié)核藥均可發(fā)生。毒性反應(yīng)：是藥物對(duì)組織和器官的直接損害和化學(xué)刺激，可因蛋白質(zhì)或酶系受抑制，也可能與宿主原有的遺傳缺陷或病理狀態(tài)有關(guān)而引起。毒性反應(yīng)與用藥劑量和時(shí)間有關(guān)。臨床上有時(shí)很難區(qū)別這兩種反應(yīng)，中毒反應(yīng)一般與劑量與用藥時(shí)間以及藥物的蓄積有關(guān)，而超敏反應(yīng)與劑量、療程無(wú)關(guān)，一般多發(fā)生在用藥2周內(nèi)。超敏反應(yīng)在今后的治療中就不應(yīng)該在選用該藥。如果是毒性反應(yīng)，有時(shí)可通過(guò)減少劑量或改變劑型繼續(xù)保留該藥，臨床上一般認(rèn)為發(fā)生在2周內(nèi)的副反應(yīng)屬于超敏反應(yīng)的可能性比較大（如皮疹、藥物熱屬于超敏反應(yīng)）。涉及藥物：RFP PZA PAS E

20、B 1321及氟喹諾酮類臨床表現(xiàn)：食欲不振、惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉、腹痛，個(gè)別患者可引起胃炎、胃潰瘍和出血。處理：首先及時(shí)檢查肝功能，排除肝損害。一般情況下無(wú)需停藥，輕者可觀察，重者可調(diào)整飲食，改變用藥方法或適當(dāng)減少可疑藥物劑量，同時(shí)予以健胃消食片助消化，胃復(fù)安、抗酸藥物等對(duì)癥處理，癥狀多能緩解。發(fā)生胃炎、胃潰瘍或出血時(shí)應(yīng)停用可疑藥物。嚴(yán)重嘔吐、腹瀉要注意監(jiān)測(cè)電解質(zhì)，必要時(shí)住院治療?？菇Y(jié)核藥品常見不良反應(yīng)之1胃腸道反應(yīng)涉及藥物：INH RFP PZA 1321 PAS， 其次是EB和氟喹諾酮類藥物定義： 1）間隔2周以上，連續(xù)2次監(jiān)測(cè)ALT40U/L或總膽紅素（TB）19umol/L。 2）單

21、次檢測(cè)ALT80U/L或TB38umol/L，凡符合其中之一可定義為肝損害。抗結(jié)核藥品常見不良反應(yīng)之2肝功能損害肝損害嚴(yán)重程度分級(jí)1、肝功能異常：40U/LALT80U/L，患者無(wú)相關(guān)癥狀和體征。2、輕度肝損害： 80U/LALT120U/L，或 38umol/LTB57umol/L，病人無(wú)癥狀或僅有輕微癥狀。3、中度肝損害： 120U/LALT200U/L，或 57umol/LTB95umol/L；或 80U/LALT120U/L和TB 38umol/L（或伴有明顯肝損害癥狀和體征）。4、重度肝損害：肝酶明顯升高，或（和） TB95umol/L（正常上限5倍，病人出項(xiàng)明顯肝損害癥狀和體征。5

22、、肝衰竭：以下客觀檢查或和臨床 表現(xiàn)中具備2條：ALT200U/L（正常值上限5倍）；膽紅素平均每天上升17umol/L；凝血酶原活動(dòng)度40%；病人極度乏力、厭食、嘔吐；肝臟進(jìn)行性縮小，黃疸進(jìn)行性加深；出現(xiàn)腹水、浮腫、出血傾向；發(fā)病10天內(nèi)出現(xiàn)精神癥狀；肝性腦病、肝腎功能衰竭；肝損害嚴(yán)重程度分級(jí)肝功能損害的臨床表現(xiàn)藥物性肝炎：70%-80%發(fā)生在用藥2月內(nèi)，可有乏力、納差、惡心、嘔吐、上腹不適、肝腫大、壓痛、尿色加深，伴黃疸者可有皮膚、鞏膜黃染。肝功能檢查異常。急性、亞急性肝衰竭：病情進(jìn)展迅速，極度乏力、厭食、嘔吐，肝臟進(jìn)行性縮小，黃疸加深，可出現(xiàn)腹水、出血傾向，可發(fā)生肝腎腦病，肝腎功能衰竭，

23、搶救不及時(shí)可引起死亡。肝內(nèi)膽汁淤積：全身情況尚好，主要表現(xiàn)黃疸加深持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，尿色深，皮癢，膽汁酸明顯增高。單純肝功能異常：轉(zhuǎn)氨酶超過(guò)正常值，但在上限2倍之內(nèi)，無(wú)明顯癥狀。主要藥物：氟喹諾酮類、PZA，其次EB臨床表現(xiàn)：氟喹諾酮類主要影響兒童軟骨發(fā)育，PZA主要是體內(nèi)代謝產(chǎn)物吡嗪酸能抑制腎小管排泄尿酸，使尿酸增高，引起痛風(fēng)樣關(guān)節(jié)炎，主要表現(xiàn)為關(guān)節(jié)痛、腫脹、活動(dòng)受限，大小關(guān)節(jié)均可受累，多見于膝和指趾關(guān)節(jié)，伴血尿酸增高，多發(fā)生于用藥頭1-2個(gè)月內(nèi)。抗結(jié)核藥品常見不良反應(yīng)之3骨關(guān)節(jié)損害臨床處理：1、合理飲食：減少和避免食用高嘌呤和高蛋白食物（肉類、海產(chǎn)品、動(dòng)物內(nèi)臟等），減少外源性尿酸的來(lái)源。2、多飲

24、水，24小時(shí)內(nèi)尿量在2000ml以上，以利于尿酸排出。3、堿化尿液：使尿液PH值保持在6.5-6.8之間，利于尿酸排出，如小蘇打0.5-1g，3-4次/日。4、藥物治療：排尿酸藥物如丙磺舒，抑制尿酸藥物如別嘌醇。根據(jù)病情選擇藥物治療，大多不需要停藥。注意：痛風(fēng)患者禁用PZA，慎用EB。骨關(guān)節(jié)損害（一）聽神經(jīng)損害主要藥物：鏈霉素、阿米卡星、卷曲霉素。臨床表現(xiàn)：聽力損害,早期可表現(xiàn)為耳塞、耳鳴、雙耳或單耳高頻聽力損失，晚期可影響低頻聽力，并可在停藥后繼續(xù)發(fā)展。前庭損害主要表現(xiàn)為眩暈、惡心、嘔吐、平衡失調(diào)、步態(tài)不穩(wěn)等。臨床處理：早期發(fā)現(xiàn)，及時(shí)停藥，并給予對(duì)癥支持包括多種維生素、氨基酸、ATP、輔酶A

25、、細(xì)胞色素C及神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)藥物治療，以改善癥狀，防止進(jìn)一步發(fā)展。注意耳毒性是不可逆的，若發(fā)現(xiàn)患者耳堵塞感或耳鳴時(shí)應(yīng)立即停藥?？菇Y(jié)核藥品常見不良反應(yīng)之4神經(jīng)系統(tǒng)損害（二） 視神經(jīng)損害主要藥物：乙胺丁醇臨床表現(xiàn)：早期可表現(xiàn)為眼不適、異物感、疲勞、畏光、流淚等，嚴(yán)重時(shí)可出現(xiàn)軸型視神經(jīng)炎、軸旁型視神經(jīng)炎和視網(wǎng)膜炎，可表現(xiàn)為視力下降、中心暗點(diǎn)、綠色視覺(jué)喪失、視野缺損、黃斑病變和視網(wǎng)膜下出血。臨床處理：早期發(fā)現(xiàn)，及時(shí)停藥，EB引起的視力損害與劑量有關(guān)，此時(shí)應(yīng)立即停藥，并給予大劑量B族維生素、煙酸、硫酸鋅、丹參等輔助治療。（三）中樞神經(jīng)損害主要藥物：異煙肼、環(huán)絲氨酸、氟喹諾酮類，其次為1321。臨床表現(xiàn)：記憶力

26、下降、失眠、頭痛、興奮或抑郁，可以誘發(fā)癲癇發(fā)作、嚴(yán)重者出現(xiàn)反射亢進(jìn)、精神失常、幻覺(jué)等。臨床處理：輕者可用維生素B6、安定等對(duì)癥治療，有精神癥狀時(shí)要及時(shí)停藥，癥狀多可逆轉(zhuǎn)。（四）外周神經(jīng)炎主要藥物：異煙肼、乙胺丁醇。臨床表現(xiàn)：肢體末端感覺(jué)異常、麻木、繼而出現(xiàn)刺痛、燒灼感，常為雙側(cè)對(duì)稱。臨床處理：給予VB6（100-200mg/日）及多種維生素及對(duì)癥治療（如非甾體類抗炎藥物或?qū)σ阴０被樱?。主要藥物：全部抗結(jié)核藥物均可引起過(guò)敏反應(yīng)。皮疹特點(diǎn)：剝脫性皮炎和大皰型紅斑均為全身性；斑丘疹局限于軀干者多見；斑疹為全身散在分布，以四肢為甚。伴其他系統(tǒng)表現(xiàn)（一種或幾種）多見（70%),其中伴肝功能損害40%。

27、抗結(jié)核藥品常見不良反應(yīng)之5過(guò)敏反應(yīng)過(guò)敏反應(yīng)的處理輕者多數(shù)不需要停藥，可給予抗組胺藥物如撲爾敏、氯雷他定等對(duì)癥治療，外用皮炎平等軟膏，多數(shù)能逐漸消退。重者及時(shí)停掉致敏藥物或可疑致敏藥物。聯(lián)合用藥時(shí)怎么辦？1、停掉你認(rèn)為引起致敏可能性最大的藥物，其余藥物繼續(xù)應(yīng)用，但有一定風(fēng)險(xiǎn)，若判斷不正確，可能引起嚴(yán)重后果。2、停用所有抗結(jié)核藥物，待過(guò)敏消退后，再逐一試用，直至剔除致敏藥物。3、整體出發(fā)，全面考慮，不要只注意局部反應(yīng)，而忽視了整體。要仔細(xì)進(jìn)行全身檢查包括血尿常規(guī)、肝腎功能，以免遺漏其他器官的損害。過(guò)敏反應(yīng)的處理過(guò)敏的停藥指征剝脫性皮炎，大皰性紅斑皮疹伴消化道癥狀皮疹伴發(fā)熱、喉頭水腫、呼吸困難、胸悶

28、、劇烈咳嗽者皮疹伴心律失常（除外本身心臟疾?。┢ふ畎辄S疸或轉(zhuǎn)氨酶大于2倍過(guò)敏性休克皮疹伴紫癜、關(guān)節(jié)腫痛者主要藥物：鏈霉素、阿米卡星、卷曲霉素、RFP臨床表現(xiàn)：主要損傷腎小管引起蛋白尿、管型和血尿，嚴(yán)重時(shí)出現(xiàn)氮質(zhì)血癥甚至急性腎功能衰竭。高危人群：老年人、糖尿病和腎臟疾病臨床處理：當(dāng)尿檢異常時(shí)應(yīng)先停藥觀察腎功能、尿常規(guī)，腎功能不全時(shí)注意出入量平衡，適當(dāng)應(yīng)用利尿劑，必要時(shí)透析?？菇Y(jié)核藥品常見不良反應(yīng)之6泌尿系統(tǒng)損害主要藥物：利福平、異煙肼、1321、PAS臨床表現(xiàn)：白細(xì)胞減少、貧血、血小板減少、出、凝血時(shí)間或凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)。高危因素：有過(guò)敏反應(yīng)史、間斷應(yīng)用RFP、血液系統(tǒng)疾病。臨床處理：停藥觀察，根據(jù)具體情況給予鯊肝醇、利血生、鐵劑、維生素B12、葉酸、VC等輔助治療，必要時(shí)給予短期糖皮質(zhì)激素?？菇Y(jié)核藥品常見不良反應(yīng)之7血液系統(tǒng)損害其 他卷曲霉素可致電解質(zhì)紊亂，血鉀、鈣、鎂的降低，特別是血鉀的降低，使用重要注意監(jiān)測(cè)電解質(zhì)。INH可引起男性乳房發(fā)育。1321、PAS可