水系統(tǒng)中紅銹現(xiàn)象的產(chǎn)生和整體解決方案

1、水系統(tǒng)中紅銹現(xiàn)象的產(chǎn)生和整體解決方案牛勇明（江蘇萬(wàn)邦生化醫(yī)藥股份有限公司，江蘇徐州221004）摘 要：從紅銹的危害入手，探討了紅銹產(chǎn)生的原因，并通過(guò)提高前期設(shè)計(jì)建造的工 程質(zhì)量、中期合理的運(yùn)行管理、定期系統(tǒng)酸洗鈍化維護(hù)處理等方法，闡述了紅銹的整體解 決方案，以降低紅銹的產(chǎn)生幾率及其所帶來(lái)的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)。關(guān)鍵詞：水系統(tǒng)；紅銹；危害；產(chǎn)生原因；解決方案0 引言水系統(tǒng)是藥品制造企業(yè)管理中最重要的五大重要系統(tǒng)之一，我國(guó)新版GMP的頒布與實(shí) 施，對(duì)制藥用水系統(tǒng)的建造提出了新的更加嚴(yán)格的要求。紅銹現(xiàn)象是水系統(tǒng)中普遍存在的 問(wèn)題，即使是使用316L奧氏體不銹鋼材質(zhì)來(lái)建造水系統(tǒng)，依然難以避免紅銹現(xiàn)象的出現(xiàn)。本文

2、圍繞紅銹現(xiàn)象產(chǎn)生的機(jī)理，分析了影響紅銹產(chǎn)生的諸多因素。雖然紅銹的產(chǎn)生不 能避免，但是可以通過(guò)提高前期設(shè)計(jì)建造的工程質(zhì)量、中期合理的運(yùn)行管理、定期系統(tǒng)酸 洗鈍化維護(hù)處理等相結(jié)合的方法，盡可能地降低紅銹的產(chǎn)生幾率及其所帶來(lái)的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)， 打造更安全的制藥用水系統(tǒng)。1紅銹的危害水系統(tǒng)是藥品生產(chǎn)制造過(guò)程中直接影響藥品質(zhì)量的關(guān)鍵因素，其中注射用水（Water for Injection，簡(jiǎn)稱WFI）更被SFDA中國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局定義為藥品制造的直接原 料1制藥用水主要有純化水（Purified Water，簡(jiǎn)稱PW）和注射用水2種，為保證純化水 和注射用水的品質(zhì)安全，就要求與純水或注射用水直接或間接接

3、觸的部位，均采用無(wú)毒、 無(wú)害、耐腐蝕、抗氧化的材質(zhì)制造。因此，除了密封墊外，絕大數(shù)制藥廠的水系統(tǒng)均采用 抗氧化、耐腐蝕的316L優(yōu)質(zhì)奧氏體不銹鋼材料來(lái)制造儲(chǔ)罐、水泵、管道、閥門及其他各種 部件（如壓力計(jì)、溫度計(jì)等）。然而，在實(shí)際的制藥水系統(tǒng)生產(chǎn)中發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過(guò)一段時(shí)間的運(yùn)行后，316L材質(zhì)的不銹鋼 管道、儲(chǔ)罐、水泵、閥門等內(nèi)壁均會(huì)出現(xiàn)一層紅銹，用白毛巾擦拭即可脫落一部分，但不 能完全擦除。通常情況下，水系統(tǒng)管路內(nèi)壁緩慢出現(xiàn)的紅銹不會(huì)對(duì)水質(zhì)造成不良影響，能夠滿足法 規(guī)對(duì)于重金屬含量極限值的規(guī)定。但是，管路內(nèi)壁紅銹的出現(xiàn)確實(shí)提高了制藥用水水質(zhì)受 重金屬污染的風(fēng)險(xiǎn)（有脫落的可能）。因此，SFDA要求制藥

4、企業(yè)必須采取積極的措施，控 制和減少制藥用水系統(tǒng)中出現(xiàn)這種氧化腐蝕現(xiàn)象的產(chǎn)生。2紅銹的產(chǎn)生*2.1紅銹的本質(zhì)紅銹是水系統(tǒng)中由富鐵物質(zhì)組成的小粒子在管路內(nèi)壁或聚四氟乙烯（PTFE）部件上聚 集產(chǎn)生的，是不銹鋼腐蝕的產(chǎn)物?；瘜W(xué)成分主要包括有氧化鐵、氧化二鐵、氧化三鐵和其他成分。顏色有從微黃、紅棕 到黑色的不同顏色，一般情況下，紅棕和黑色是不能通過(guò)擦拭的方式去除的，必須進(jìn)行化 學(xué)清洗。2.2紅銹的來(lái)源雖然說(shuō)紅銹是不銹鋼腐蝕的產(chǎn)物，但其主要來(lái)源也是不同的。2.2.1局部腐蝕局部腐蝕的一種情況是不銹鋼母材本身存在局部的微小缺陷，在水系統(tǒng)運(yùn)行時(shí)即會(huì)出現(xiàn)局部腐蝕現(xiàn)象。1）。另一種情況是在水系統(tǒng)運(yùn)行中，水流長(zhǎng)

5、期沖刷系統(tǒng)內(nèi)壁的一點(diǎn)所造成的水蝕現(xiàn)象。特別是注射用水系統(tǒng)中固定式噴淋球?qū)?chǔ)罐內(nèi)壁的長(zhǎng)期沖擊所造成的局部侵蝕最為典型（圖1）。另一種情況是在水系統(tǒng)運(yùn)行中，水流長(zhǎng)期沖刷系統(tǒng)內(nèi)壁的一點(diǎn)所造成的水蝕現(xiàn)象。特別是注射用水系統(tǒng)中固定式噴淋球?qū)?chǔ)罐內(nèi)壁的長(zhǎng)期沖擊所造成的局部侵蝕最為典型（圖氧化，使不銹鋼品質(zhì)發(fā)生變化圖1 WFI儲(chǔ)罐的上封頭內(nèi)壁被噴淋球噴氧化，使不銹鋼品質(zhì)發(fā)生變化圖1 WFI儲(chǔ)罐的上封頭內(nèi)壁被噴淋球噴（圖 2）,2.2.2不合格的焊接衛(wèi)生型不銹鋼管材的焊接要求很高，劣質(zhì)的焊接會(huì)造成316L奧氏體不銹鋼焊縫處過(guò)度蝕。這是使其比管道其他部位更易腐 由于在氬氣保護(hù)合格的前提下，當(dāng)材料處于500900

6、 C之間時(shí)，碳和銘就會(huì)晶間析出，蝕。這是圖3為奧氏體不銹鋼中碳含量隨溫度變化的曲線圖。面的污圖2晶格發(fā)生變化圖3奧氏體不銹鋼中碳含量隨溫度變化面的污圖2晶格發(fā)生變化圖3奧氏體不銹鋼中碳含量隨溫度變化不銹鋼管路內(nèi)壁的污染物主要有：（1）碳鋼粒子的污染；（2）研磨粉；（3）砂輪/布輪 的殘留物。這些影響因素在水系統(tǒng)經(jīng)過(guò)酸洗、鈍化處理后，通常比較容易除去。2.3影響紅銹產(chǎn)生的因素ISPE國(guó)際制藥工程協(xié)會(huì)在2006年的專業(yè)技術(shù)會(huì)議中，對(duì)水系統(tǒng)中形成紅銹這一氧化 腐蝕的因素進(jìn)行了專項(xiàng)討論分析，得出的結(jié)論是：溫度、CO2、氮、氧、顆粒磨蝕、臭氧、 管道材料以及衛(wèi)生消毒的方法等都可能造成制藥用水系統(tǒng)的氧化腐

7、蝕。上述影響因素中， 溫度、CO2和管道材料的影響是最大的。2.3.1溫度影響為保證制藥用水系統(tǒng)的質(zhì)量安全，防止微生物的有害滋生和內(nèi)毒素的增加，藥品生產(chǎn) 質(zhì)量管理規(guī)范對(duì)水系統(tǒng)的運(yùn)行溫度有明確的要求。純化水系統(tǒng)需定期進(jìn)行80 C高溫巴 氏消毒處理，注射用水系統(tǒng)要求24 h運(yùn)行水溫始終不低于70 C且定期121 C高溫滅菌處 理。水是一種極弱的電解質(zhì)，高純水的離子強(qiáng)度極低：在25 C時(shí)，離子強(qiáng)度kw=1X10-i4 ； 在100 C時(shí)，離子強(qiáng)度kw=1X1012。由此看出，在高溫狀態(tài)下制藥用水是呈酸性的，特別是注射用水。在實(shí)際運(yùn)行情況中， 由于運(yùn)行溫度高，導(dǎo)致注射用水管路的紅銹現(xiàn)象要比純化水管路嚴(yán)

8、重得多。由于制藥行業(yè)的特殊要求，水泵需符合衛(wèi)生型設(shè)計(jì)要求，采用全開(kāi)式葉輪，泵頭內(nèi)湍 流強(qiáng)烈，放熱升溫，造成了水系統(tǒng)中泵頭內(nèi)的紅銹最嚴(yán)重的情況出現(xiàn)（圖4）。圖4 Alfa lava的全開(kāi)式水泵葉輪和紅銹現(xiàn)象嚴(yán)重的泵頭2.3.2 CO2 影響在生產(chǎn)實(shí)踐中，發(fā)現(xiàn)CO2對(duì)系統(tǒng)的影響是很大的，由于CO2能溶于水，因此不論是純化 水還是注射用水中，都不能將其完全去除。溶于水的CO2又形成碳酸H2CO3, H2CO3發(fā)生可逆反應(yīng)：H2CO3= HCO3-+H+因此，CO2的存在對(duì)管路的氧化腐蝕有促進(jìn)作用，會(huì)加重紅銹的生成。2.3.3管道材料的影響優(yōu)良的管道材料是安裝制造優(yōu)良的水系統(tǒng)的必備條件，同樣，管道材料

9、也是影響水系 統(tǒng)運(yùn)行質(zhì)量的關(guān)鍵因素，劣質(zhì)管道必然比優(yōu)質(zhì)管道更容易產(chǎn)生更多更嚴(yán)重的紅銹。3紅銹的整體解決方案雖然制藥水系統(tǒng)中發(fā)生的氧化腐蝕是不能避免的，但是可以通過(guò)前期設(shè)計(jì)建造、中期 運(yùn)行管理、定期維護(hù)處理等方法，盡可能地降低紅銹的產(chǎn)生概率及其所帶來(lái)的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)。3.1管材質(zhì)量控制3.1.1管材標(biāo)準(zhǔn)目前，國(guó)內(nèi)普遍使用的不銹鋼管材是遵循ISO2037 （International Organization for Standardization國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化組織）標(biāo)準(zhǔn)制造，而國(guó)外大多數(shù)制藥廠家使用ASME BPE （The American Society of Mechanical Engineers

10、 美國(guó)機(jī)械工程協(xié)會(huì) Bioprocessing Equipment 生物加工設(shè)備）標(biāo)準(zhǔn)制造的管材，后者比前者的制造標(biāo)準(zhǔn)更加嚴(yán)格，管材質(zhì)量更好，能夠 保證更高的焊接質(zhì)量。3.1.1.1管材化學(xué)成分表旻7ISO2037與ASME BPE管材化學(xué)成分對(duì)比如表1所示。表1 ISO2037與ASME BPE管材化學(xué)成分對(duì)比從表1可以看出，ASME BPE標(biāo)準(zhǔn)管材對(duì)各項(xiàng)指標(biāo)的控制更加嚴(yán)格，特別是對(duì)S （硫） 含量的控制，既要求了上限，又要求了下限。因?yàn)榱虻拇嬖跁?huì)影響到焊接時(shí)熱區(qū)的范圍大 小，當(dāng)對(duì)焊的兩段管材硫含量差異太大時(shí)，就會(huì)對(duì)焊接質(zhì)量有一定的影響，圖5為管材內(nèi) 硫含量的多少對(duì)焊接質(zhì)量的影響示意。圖5管

11、材內(nèi)硫含量的多少對(duì)焊接質(zhì)量影響示意圖3.1.1.2管材壁厚比較表 67IS02037與ASME BPE管材壁厚對(duì)比如表2所示。表2 IS02037與ASME BPE管材壁厚對(duì)比從表2可以看出，ASME BPE標(biāo)準(zhǔn)管材比IS02037標(biāo)準(zhǔn)的壁厚更厚，可以提高焊接和使 用性能。3.1.2 電拋光制藥用水系統(tǒng)的內(nèi)壁必須有很高的光潔度要求。潔凈管道光滑內(nèi)壁的重要意義：（1） 保證良好的清潔效果；（2）阻止水系統(tǒng)中微生物膜的附著。國(guó)內(nèi)目前的水系統(tǒng)管道的Ra值（表面粗糙度）一般至少是0.8 um。不銹鋼管道內(nèi) 壁常用的拋光方式有2類：機(jī)械拋光和電解拋光。機(jī)械拋光是用砂布輪等通過(guò)摩擦的方式進(jìn)行。電解拋光是將

12、被拋光管材浸入電解液中，以被拋光物體作為陽(yáng)極，電解液作為陰極， 通電后金屬離子從陽(yáng)極流向陰極，金屬表面被細(xì)微腐蝕、拋光。電解拋光的同時(shí)增加了金 屬表面的Cr/Fe比例，會(huì)在不銹鋼表面形成一層鈍化膜，使不銹鋼的耐腐蝕性得到增強(qiáng)， 減少紅銹的產(chǎn)生。3.2焊接質(zhì)量控制 3.2.1氬氣保護(hù)氬氣的純度會(huì)直接影響焊接的質(zhì)量，不純的氬氣會(huì)造成劣質(zhì)焊縫的出現(xiàn)。同時(shí)，在制 藥用水管道的焊接安裝中，不但要求管道外部焊接起孤處要?dú)鍤獗Ｗo(hù)，還要求管道內(nèi)也要 充滿氬氣。3.2.2焊接方式目前主要的焊接方式有手工焊接和TIG自動(dòng)軌道焊接2種。手工焊接的優(yōu)點(diǎn)是成本低、操作靈活，但是其施工速度慢，焊接質(zhì)量控制不理想。TIG自

13、動(dòng)軌道焊接的焊縫雙面成型，施工速度快，焊接質(zhì)量控制非常穩(wěn)定，可以有效防 止焊接時(shí)焊縫處的過(guò)度氧化。對(duì)于焊接的品質(zhì)，ASME BPE規(guī)定了一張色卡表（圖6）。圖6中的14種情況（框內(nèi)） 都是合格的，5以后的焊縫呈現(xiàn)過(guò)度氧化的現(xiàn)象（金屬表面變藍(lán)）都是不被接受的。過(guò)度氧化會(huì)嚴(yán)重影響不銹鋼的品質(zhì)，也是水系統(tǒng)中紅銹的主要來(lái)源之一，控制焊接質(zhì)量 能夠降低紅銹的出現(xiàn)概率。焊接外觀顏色圖表6圖6焊接外觀顏色圖表6ASME BPE規(guī)定的不銹鋼3.3溫度控制制藥用水系統(tǒng)的運(yùn)行溫度是有行業(yè)法規(guī)明確要求的，新版GMP規(guī)定注射用水系統(tǒng)循環(huán) 運(yùn)行溫度不得低于70 C。制藥企業(yè)為保證水系統(tǒng)的安全性，把微生物污染的風(fēng)險(xiǎn)降至最

14、 低，一般都采取高于法規(guī)要求1020 C運(yùn)行的質(zhì)量保證方案。在與國(guó)外有關(guān)水系統(tǒng)專家交流后得出，水系統(tǒng)的高溫循環(huán)溫度最高不應(yīng)超過(guò)85 C, 否則會(huì)加快紅銹的產(chǎn)生，而且運(yùn)行成本也會(huì)增高。需要特別注意的是，制藥用水系統(tǒng)管路一般口徑在DN50左右，長(zhǎng)度一般最長(zhǎng)控制在約 200 m內(nèi)，管路散熱必須考慮，因此良好可靠的保溫是必須的。有的制藥企業(yè)管路保溫效 果不好，也是造成其超高溫運(yùn)行的因素之一。，3.4 氣體控制.二3.4.1 CO2的去除目前，CO2脫氣裝置及方法在制水階段已經(jīng)被廣泛應(yīng)用，但是在水系統(tǒng)儲(chǔ)存和分配系統(tǒng) 中并沒(méi)有設(shè)置。這主要是考慮到有可能增加微生物污染的風(fēng)險(xiǎn)因素，目前包括國(guó)外也沒(méi)有 比較合適

15、的解決辦法。因此，在水系統(tǒng)中的CO2影響還不能完全消除。3.4.2放棄PW系統(tǒng)臭氧保護(hù)有觀點(diǎn)認(rèn)為，在純化水系統(tǒng)內(nèi)通入臭氧（主要是儲(chǔ)罐內(nèi)）可以降低微生物污染的風(fēng)險(xiǎn)。 但是，臭氧的存在會(huì)加重紅銹的產(chǎn)生，而且對(duì)制水站環(huán)境有危害。因此，目前制藥企業(yè)已 經(jīng)基本不用臭氧來(lái)保護(hù)純化水系統(tǒng)。3.4.3放棄WFI系統(tǒng)氮?dú)獗Ｗo(hù)有觀點(diǎn)認(rèn)為，在注射用水系統(tǒng)內(nèi)通入氮?dú)猓ㄖ饕莾?chǔ)罐內(nèi)）可以降低微生物污染的風(fēng) 險(xiǎn)。雖然氮?dú)馐嵌栊詺怏w，但在實(shí)際生產(chǎn)實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)，氮?dú)獗Ｗo(hù)對(duì)注射用水系統(tǒng)的安全運(yùn)行并沒(méi)有太大的幫助，而且會(huì)加重紅銹的產(chǎn)生。因此，不推薦使用氮?dú)鈦?lái)保護(hù)注射用水系統(tǒng)。3.5定期的酸洗鈍化制藥用水系統(tǒng)內(nèi)的己產(chǎn)生的紅銹可以酸洗

16、、鈍化的方法去除，使管路系統(tǒng)內(nèi)壁至不銹鋼的本來(lái)面目（圖7）。3.5.1鈍化原理通過(guò)3.5定期的酸洗鈍化制藥用水系統(tǒng)內(nèi)的己產(chǎn)生的紅銹可以酸洗、鈍化的方法去除，使管路系統(tǒng)內(nèi)壁至不銹鋼的本來(lái)面目（圖7）。3.5.1鈍化原理通過(guò)恢復(fù)鈍化是依靠化學(xué)溶劑（一般用酸）除去不銹鋼表面的外在游離鐵離子或鐵的成分的過(guò) 程，鈍化不會(huì)影響不銹鋼本身。同時(shí)，鈍化過(guò)程還能使不銹鋼內(nèi)壁形成一層致密的氧化膜保護(hù)層，在這一氧化層內(nèi)可以形成最大程度的格/鐵比，使不銹鋼能夠更強(qiáng)烈的氧化腐蝕。圖7經(jīng)過(guò)酸洗鈍除去紅銹后的水耐受以形成最大程度的格/鐵比，使不銹鋼能夠更強(qiáng)烈的氧化腐蝕。圖7經(jīng)過(guò)酸洗鈍除去紅銹后的水耐受需要注意的是，通過(guò)預(yù)清

17、潔徹底清除水系統(tǒng)不銹鋼管路內(nèi)壁的紅銹是形成鈍化膜的先 決條件。3.5.2鈍化操作的執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)鈍化操作的執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)可以參照ASTM A 380預(yù)清潔標(biāo)準(zhǔn)、ASTM A 967鈍化標(biāo)準(zhǔn)。ASTM (American Society for Testing and Materials)美國(guó)材料與試驗(yàn)協(xié)會(huì)是美國(guó) 歷史最悠久、規(guī)模最大的非盈利性的標(biāo)準(zhǔn)學(xué)術(shù)團(tuán)體之一，其主要任務(wù)是制定材料、產(chǎn)品、 系統(tǒng)和服務(wù)等領(lǐng)域的特性和性能標(biāo)準(zhǔn)、試驗(yàn)方法和程序標(biāo)準(zhǔn)，促進(jìn)有關(guān)知識(shí)的發(fā)展和推廣。3.5.3典型鈍化劑化學(xué)方法鈍化的典型藥劑有硝酸、檸檬酸、磷酸-檸檬酸或其他螯合劑。3.5.4鈍化的周期一般制藥廠的水系統(tǒng)正常運(yùn)行1年，最

18、長(zhǎng)不超過(guò)2年，即使水質(zhì)各項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)都合格， 也應(yīng)進(jìn)行1次酸洗鈍化8以消除紅銹可能造成的安全風(fēng)險(xiǎn)。4結(jié)語(yǔ)綜上所述，制藥用水系統(tǒng)中出現(xiàn)的紅銹現(xiàn)象是由富鐵物質(zhì)組成的小粒子在系統(tǒng)內(nèi)壁聚 集產(chǎn)生的，是不銹鋼氧化腐蝕的產(chǎn)物。不銹鋼內(nèi)表面氧化腐蝕的成因很復(fù)雜，影響紅銹產(chǎn)生的因素也很多，對(duì)于目前國(guó)內(nèi)外 所有的藥廠來(lái)說(shuō)，制藥用水系統(tǒng)中紅銹的產(chǎn)生依然是不能完全避免的。但是，可以通過(guò)提 高前期設(shè)計(jì)建造的工程質(zhì)量、中期合理的運(yùn)行管理、定期系統(tǒng)酸洗鈍化維護(hù)處理等相結(jié)合 的方法，盡可能地降低紅銹的產(chǎn)生概率及其所帶來(lái)的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)。不斷降低安全風(fēng)險(xiǎn)、提升 產(chǎn)品質(zhì)量，這也是SFDA對(duì)制藥企業(yè)的一貫要求。參考文獻(xiàn)中國(guó)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(2010年版)S制藥用水及制藥用蒸汽指南SPharma Water Systems-Other Information. E-PHARMA(SHANGHAI) PHARMACEUTICAL EQUIPMENT CO.,LTD， Johnson Zhang超純潔凈管道.德國(guó)DOCKWEILER不銹鋼制品有限公司，吳玉